CN105030672A - 一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法 - Google Patents

一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域,具体涉及一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法。具体方法是:将左旋与右旋聚乳酸分别溴化,通过原子转移自由基聚合获得温度响应性的聚乳酸嵌段共聚物,再进行立构复合,并包载药物,形成疏水性的立构复合聚乳酸为核,亲水链的温度响应性聚合物为壳层的纳米载药胶束。这种纳米载药胶束具有核心结构致密、药物释放缓慢和对温度具有响应性等优点,有利于提高药物载体的稳定性,并能有效控制药物的释放。

Description

一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域,具体涉及一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法。
背景技术
高分子药物载体是利用高分子作为药物载体,与药物分子结合后,置于将释放的环境中,通过扩散等方式使药物能缓慢地释放出来,从而达到安全有效的治疗疾病的目的。而生物降解型高分子因其能在生物体内降解,最终能被排出体外或参加体内正常代谢而消耗掉,故而更具有优势。其中聚乳酸(PLA)具有良好的生物相容性和生物降解性,其降解产物能参与人体正常的新陈代谢,其性能也可以通过与其他单体共聚得到调节,目前已成为生物医学领域最受重视的材料之一。
在肿瘤治疗过程中,常规的化疗对人体的正常组织器官存在严重的副作用,因此研究新型药物载体以减轻化疗的副作用,使药物可控释放一直是研究的热点。其中根据外界环境(如pH、温度、磁等)而使药物智能可控释放的环境刺激响应型纳米药物载体备受关注。对于温度响应型纳米药物载体来说,随温度改变,聚合物发生亲疏水相转变,可以保持或者释放包载在内核的药物,还可与热疗联合作用,增强化疗的效果。聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(PMEO2MA)是一种温度敏感性聚合物,其LCST约为26℃;聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA),也是一种温度敏感性聚合物,其LCST约为90℃。由2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯共聚形成的共聚物P(MEO2MA-co-OEGMA)具有温度响应性,其LCST可以通过改变两个单体的投料比来调控。P(MEO2MA-co-OEGMA)还具有良好的生物相容性,所以其在生物医学领域具有良好的应用前景。
乳酸存在左旋(L)和右旋(D)两种对映异构体,聚左旋乳酸(PLLA)和聚右旋乳酸(PDLA)形成的聚乳酸立构复合物与聚左旋乳酸或聚右旋乳酸性能上有着极大的差别。PLLA和PDLA的分子链间隔排列形成互补的结构,使得链堆积更加紧密,这种紧密的堆积使得分子间的范德华力更加强烈,使结构更加稳定。
基于上述原因,温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备会是一种很好的目标产物。从结构上来看,这是一种具有温度响应性和立构复合效果的两亲性嵌段共聚物。立构复合聚乳酸有更稳定的晶体结构,能够使胶束更加稳定,药物不易逸出,脱落,保证药物的包载量,温度响应性可以使得载药胶束在温度影响下控制释放药物,增强药物治疗效果。
目前研究较多的具有温度响应性的的聚合物有聚-N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚-甲基乙烯醚(PMVE)等,常作为温敏性链段来构建温度响应型聚合物胶束。Liu等制备了聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-二甲基丙烯酰胺)-b-聚(丙交酯-乙交酯)(P(NIPAAM-co-DMAAm)-b-PLGA),并将其应用于药物的控制释放体系(Biomaterials,2005,26:5064)。Liu等通过开环聚合和ATRP合成蝌蚪状的两亲性温敏嵌段共聚物(c-PNIPAM)-b-PCL(Biomacromolecules,2011,12:1146)。目前尚未见到有以温度响应性聚合物为亲水端,以立构复合的聚乳酸为疏水端,制备纳米载药胶束的报道。本发明制备的一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物具有双螺旋立体结构,两条链之间以分子间作用力结合在一起,药物可以在双螺旋结构中很好的包载,再将其制备成胶束结构可以保证载药率的提升,进入人体后由于胶束与双螺旋结构,以及温度响应性链段的存在,可以保证药物缓释的效果得到很好的提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法。
本发明的目的是在聚乳酸立构复合物的基础上制备能够包载药物的具有温度响应性的胶束,突破原有的胶束不稳定和载药率不高的缺陷,本发明采用了2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)的共聚物为亲水链,立构复合聚乳酸为疏水链,制备了一系列具有温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束。
本发明提出的一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法,具体步骤如下:
(1)将异丙醇和L-丙交酯按摩尔比为1:(15~40)的比例置于反应器中,加入催化剂辛酸亚锡,氩气保护,105℃~130℃下反应12~48小时,用溶剂A溶解产物,在沉淀剂B中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到聚合物PLLA;
(2)将异丙醇和D-丙交酯按摩尔比为1:(15~40)的比例置于反应器中,加入催化剂辛酸亚锡,氩气保护,105℃~130℃下反应12~48小时,用溶剂A溶解产物,在沉淀剂B中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到聚合物PDLA;
(3)将步骤(1)得到的PLLA或步骤(2)得到的PDLA、三乙胺和2-溴异丁酰溴按摩尔比为1:(1~5):(3~20)的比例溶于溶剂A中,氩气保护,室温下反应24小时,产物过滤,滤液浓缩,在沉淀剂B中沉淀2~3次,得到大分子引发剂PLLA-Br或PDLA-Br;
(4)将步骤(3)得到的大分子引发剂PLLA-Br或PDLA-Br、2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、CuBr、N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)按摩尔比为1:204:36:1.3:1.3的比例溶于四氢呋喃中,氩气保护,50℃反应6小时,产物用四氢呋喃稀释,通过中性氧化铝柱除去铜盐,所得溶液在乙醚或正己烷中沉淀2~3次,得到温度响应性的嵌段共聚物PLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)或PDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA);
(5)将步骤(4)得到的PLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)和PDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)分别溶于二氯甲烷中,配成5-15mg/mL的共聚物溶液,再将上述两溶液混合,剧烈搅拌3~6小时,得到立构复合聚乳酸共聚物溶液;
(6)将疏水性药物加入到步骤(5)得到的立构复合物聚乳酸共聚物溶液中,振荡,待药物分散均匀后,在超声振荡的情况下,,将此混合溶液滴加到5~10倍当量的去离子水中。然后将其置于透析袋(截留分子量为3500)中,在去离子水(pH=7.4)中透析12~24小时。每4小时换一次水,然后将透析袋中的胶束溶液冷冻干燥,得到立构复合聚乳酸共聚物载药胶束。
本发明中,步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂A均为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中任一种。
本发明中,步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂B均为甲醇、乙醇、正己烷、乙醚、石油醚中任一种。
本发明的有益效果在于:聚乳酸立构复合物两条链之间以分子间作用力结合在一起,形成双螺旋立体结构,疏水性药物可以在双螺旋立体结构中得到很好的包载,再将其制备成胶束结构可以提升其载药率,在人体内由于胶束与双螺旋结构的存在,可以有效提高药物的缓释效果。而且温度响应性链段的存在,使聚合物随温度改变发生亲疏水相转变,有效释放包载在内核的药物。
附图说明
图1:为实施例1制备的温度响应性的左旋聚乳酸共聚物的结构示意图。
图2:为实施例1制备的温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的TEM照片。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解,这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整,未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
取异丙醇0.12g、L-丙交酯5.76g,置于烧瓶中,加入0.016g的辛酸亚锡,氩气保护,130℃下反应24小时,用二氯甲烷溶解产物,在乙醚中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到PLLA;取异丙醇0.12g、D-丙交酯5.76g,置于烧瓶中,加入0.016g的辛酸亚锡,氩气保护,130℃下反应24小时,用二氯甲烷溶解产物,在乙醚中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到PDLA;取4.8gPLLA或PDLA溶于30mL干燥的氯仿中,在氩气保护下,向上述溶液中加入0.0971g三乙胺。体系在不停搅拌下用冰浴降温至0℃,将溶于20mL干燥氯仿的2-溴异丁酰溴0.166g在30min内逐滴滴加入到上述体系中。整个反应体系在氩气保护的室温下搅拌反应24h,然后过滤以除去不溶性盐。滤液用氯仿/去离子水(1/1,v/v)的混合液淬取3次,浓缩,浓缩液在冰甲醇中沉淀2次,过滤,滤饼真空干燥,得到PLLA-Br或PDLA;取0.66g大分子引发剂PLLA-Br或PDLA-Br、37.4mg溴化亚铜,1.92gMEO2MA,0.855gOEGMA和15mLTHF。体系经三次冷冻-抽气-解冻循环除去反应瓶中空气,并以氩气进行保护。54mgPMDETA在氩气保护下通过微量进样器注射到反应体系中。聚合反应在磁力搅拌下50℃反应4h后,立即将反应器放入冰箱中降温到0℃让反应停止。将得到的粗产物用THF稀释,并通过中性氧化铝柱除去铜盐催化剂。所得溶液在大量冰正己烷中沉淀,过滤,滤饼真空干燥,得到温度响应性的嵌段共聚物PLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)或PDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA);取1gPLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)和1gPDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)分别溶于100mL二氯甲烷中,配成10mg/mL的共聚物溶液,再将上述两溶液混合,剧烈搅拌6小时,得到立构复合聚乳酸共聚物溶液。取疏水性药物加入到步骤(5)得到的立构复合物聚乳酸共聚物溶液中,振荡,待药物分散均匀后,在超声振荡的情况下,,将此混合溶液滴加到5~10倍当量的去离子水中。然后将其置于透析袋(截留分子量为3500)中,在去离子水(pH=7.4)中透析24小时。每4小时换一次水,然后将透析袋中的胶束溶液冷冻干燥,得到立构复合聚乳酸共聚物载药胶束,利用TEM测定胶束平均直径为90纳米。
实施例2
取异丙醇0.12g、L-丙交酯11.52g,置于烧瓶中,加入0.032g的辛酸亚锡,氩气保护,130℃下反应24小时,用二氯甲烷溶解产物,在乙醚中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到PLLA;取异丙醇0.12g、D-丙交酯11.52g,置于烧瓶中,加入0.032g的辛酸亚锡,氩气保护,130℃下反应24小时,用二氯甲烷溶解产物,在乙醚中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到PDLA;取4.8gPLLA或PDLA溶于30mL干燥的氯仿中,在氩气保护下,向上述溶液中加入0.0971g三乙胺。体系在不停搅拌下用冰浴降温至0℃,将溶于20mL干燥氯仿的2-溴异丁酰溴0.083g在30min内逐滴滴加入到上述体系中。整个反应体系在氩气保护的室温下搅拌反应24h,然后过滤以除去不溶性盐。滤液用氯仿/去离子水(1/1,v/v)的混合液淬取3次,浓缩,浓缩液在冰甲醇中沉淀2次,过滤,滤饼真空干燥,得到PLLA-Br或PDLA;取0.66g大分子引发剂PLLA-Br或PDLA-Br、18.7mg溴化亚铜,0.96gMEO2MA,0.43gOEGMA和15mLTHF。体系经三次冷冻-抽气-解冻循环除去反应瓶中空气,并以氩气进行保护。27mgPMDETA在氩气保护下通过微量进样器注射到反应体系中。聚合反应在磁力搅拌下50℃反应4h后,立即将反应器放入冰箱中降温到0℃让反应停止。将得到的粗产物用THF稀释,并通过中性氧化铝柱除去铜盐催化剂。所得溶液在大量冰正己烷中沉淀,过滤,滤饼真空干燥,得到温度响应性的嵌段共聚物PLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)或PDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA);取1gPLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)和1gPDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)分别溶于100mL二氯甲烷中,配成10mg/mL的共聚物溶液,再将上述两溶液混合,剧烈搅拌6小时,得到立构复合聚乳酸共聚物溶液。取疏水性药物加入到步骤(5)得到的立构复合物聚乳酸共聚物溶液中,振荡,待药物分散均匀后,在超声振荡的情况下,,将此混合溶液滴加到5~10倍当量的去离子水中。然后将其置于透析袋(截留分子量为3500)中,在去离子水(pH=7.4)中透析24小时。每4小时换一次水,然后将透析袋中的胶束溶液冷冻干燥,得到立构复合聚乳酸共聚物载药胶束,利用TEM测定胶束平均直径为102纳米。
实施例3
取异丙醇0.17g、L-丙交酯8.06g,置于烧瓶中,加入0.022g的辛酸亚锡,氩气保护,130℃下反应24小时,用二氯甲烷溶解产物,在乙醚中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到PLLA;取异丙醇0.17g、D-丙交酯8.06g,置于烧瓶中,加入0.022g的辛酸亚锡,氩气保护,130℃下反应24小时,用二氯甲烷溶解产物,在乙醚中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到PDLA;取6.72gPLLA或PDLA溶于30mL干燥的氯仿中,在氩气保护下,向上述溶液中加入0.1360g三乙胺。体系在不停搅拌下用冰浴降温至0℃,将溶于25mL干燥氯仿的2-溴异丁酰溴0.232g在30min内逐滴滴加入到上述体系中。整个反应体系在氩气保护的室温下搅拌反应24h,然后过滤以除去不溶性盐。滤液用氯仿/去离子水(1/1,v/v)的混合液淬取3次,浓缩,浓缩液在冰甲醇中沉淀2次,过滤,滤饼真空干燥,得到PLLA-Br或PDLA;取0.92g大分子引发剂PLLA-Br或PDLA-Br、52.4mg溴化亚铜,2.6561gMEO2MA,1.2768gOEGMA和20mLTHF。体系经三次冷冻-抽气-解冻循环除去反应瓶中空气,并以氩气进行保护。75mgPMDETA在氩气保护下通过微量进样器注射到反应体系中。聚合反应在磁力搅拌下50℃反应4h后,立即将反应器放入冰箱中降温到0℃让反应停止。将得到的粗产物用THF稀释,并通过中性氧化铝柱除去铜盐催化剂。所得溶液在大量冰正己烷中沉淀,过滤,滤饼真空干燥,得到温度响应性的嵌段共聚物PLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)或PDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA);取1gPLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)和1gPDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)分别溶于100mL二氯甲烷中,配成10mg/mL的共聚物溶液,再将上述两溶液混合,剧烈搅拌6小时,得到立构复合聚乳酸共聚物溶液。取疏水性药物加入到步骤(5)得到的立构复合物聚乳酸共聚物溶液中,振荡,待药物分散均匀后,在超声振荡的情况下,将此混合溶液滴加到5~10倍当量的去离子水中。然后将其置于透析袋(截留分子量为3500)中,在去离子水(pH=7.4)中透析24小时。每4小时换一次水,然后将透析袋中的胶束溶液冷冻干燥,得到立构复合聚乳酸共聚物载药胶束,利用TEM测定胶束平均直径为97纳米。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种温度响应性的立构复合聚乳酸共聚物载药胶束的制备方法,其特征在于具体步骤如下:
(1)将异丙醇和L-丙交酯按摩尔比为1:(15~40)的比例置于反应器中,加入催化剂辛酸亚锡,氩气保护,105℃~130℃下反应12~48小时,用溶剂A溶解产物,在沉淀剂B中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到聚合物PLLA;
(2)将异丙醇和D-丙交酯按摩尔比为1:(15~40)的比例置于反应器中,加入催化剂辛酸亚锡,氩气保护,105℃~130℃下反应12~48小时,用溶剂A溶解产物,在沉淀剂B中沉淀2~3次,过滤,滤饼真空干燥,得到聚合物PDLA;
(3)将步骤(1)得到的PLLA或步骤(2)得到的PDLA、三乙胺和2-溴异丁酰溴按摩尔比为1:(1~5):(3~20)的比例溶于溶剂A中,氩气保护,室温下反应24小时,产物过滤,滤液浓缩,在沉淀剂B中沉淀2~3次,得到大分子引发剂PLLA-Br或PDLA-Br;
(4)将步骤(3)得到的大分子引发剂PLLA-Br或PDLA-Br、单体2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、CuBr、N,N,N',N,'N''-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)按摩尔比为1:204:36:1.3:1.3的比例溶于四氢呋喃中,氩气保护,50℃反应6小时,产物用四氢呋喃稀释,通过中性氧化铝柱除去铜盐,所得溶液在乙醚或正己烷中沉淀2~3次,得到温度响应性的嵌段共聚物PLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)或PDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA);
(5)将步骤(4)得到的PLLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)和PDLA-b-P(MEO2MA-co-OEGMA)分别溶于二氯甲烷中,配成5~15mg/mL的共聚物溶液,再将上述两溶液混合,剧烈搅拌3~6小时,得到立构复合聚乳酸共聚物溶液;
(6)将疏水性药物加入到步骤(5)得到的立构复合物聚乳酸共聚物溶液中,振荡,待药物分散均匀后,在超声振荡的情况下,将此混合溶液滴加到5~10倍当量的去离子水中;然后将其置于截留分子量为3500的透析袋中,在pH=7.4的去离子水中透析12~24小时;每4小时换一次水,然后将透析袋中的胶束溶液冷冻干燥,得到立构复合聚乳酸共聚物载药胶束。
2.根据权利要求1所述的一种温敏性立构复合嵌段共聚物的制备方法,其特征在于步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂A均为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中任一种。
3.根据权利要求1所述的一种温敏性立构复合嵌段共聚物的制备方法,其特征在于步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂B均为甲醇、乙醇、正己烷、乙醚或石油醚中任一种。
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