CN101265311A - Pvp-peg-pla壳层交联的纳米胶束的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚N－乙烯基吡咯烷酮－聚乙二醇－聚乳酸共聚物壳层交联胶束的制备方法。该方法过程包括：首先合成了聚乙二醇单甲基丙烯酸酯，然后与丙交酯聚合制得了PEG链段末端带有双键的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯－聚乳酸嵌段共聚物。通过自乳化溶剂挥发法制得了聚乙二醇单甲基丙烯酸酯－聚乳酸嵌段共聚物胶束水分散液，再在由过硫酸铵和四甲基乙二胺存在下，加入N－乙烯基吡咯烷酮，得到了聚N－乙烯基吡咯烷酮－聚乙二醇－聚乳酸共聚物壳层交联胶束。本发明的优点在于，制备过程简单，所制得的聚N－乙烯基吡咯烷酮－聚乙二醇－聚乳酸共聚物壳层交联胶束具有良好的稳定性，可作为载药量大及释放速率可调的药物释放载体。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)壳层交联胶束的制备方法，属于纳米药物释放载体制备技术。
背景技术
近年来，生物可降解的纳米粒作为一种有效的药物载体受到广泛关注。其中，由于具有核-壳结构的大分子胶束具有高效、长效、安全等特点，已经成为药剂学领域的一个研究热点。最初，这种大分子胶束主要由两亲性(亲水性和疏水性)嵌段共聚物构成，聚合物的疏水嵌段在水中通过疏水相互作用构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳。除了这种疏水相互作用外，人们也把蛋白质、核酸类等药物与一些聚离子聚合物通过静电相互作用形成的水不溶性复合物也归类在聚合物胶束的范畴内。
与其他药物载体相比，大分子胶束具有如下特点：(1)结构稳定。大分子胶束属热力学稳定体系，临界聚集浓度(CAC)极小，可达10-6～10-7mol·L-1，具有很强的耐稀释性，在体内能长时间保持胶束的状态。(2)粒径小。一般仅为几十纳米，且粒径分布范围窄。(3)体内循环时间长。胶束表面水合的聚乙二醇(PEG)的运动可有效阻止蛋白质在胶束表面的吸附，使含有PEG的大分子胶束避免网状内皮系统的吞噬，延长体内循环时间。(4)安全性好。一方面，构成大分子胶束的聚合物可生物降解，毒性低；另一方面，胶束的外壳隔离了疏水内核与外部介质，在增加了药物稳定性的同时，降低了药物(特别是抗肿瘤药物)对正常器官和组织的毒副作用。(5)具有靶向性。由于肿瘤细胞具有高通透性和高截留性，使大分子胶束本身具有被动靶向性，同时通过对胶束表面进行修饰，可使胶束具有主动靶向性。(6)制备简单，易于保存。在水性介质中即可形成胶束，可冻干保存。将冻干粉重新分散于水中后，胶束的粒径大小及分布、载药特性等几乎不变。
胶束作为药物载体应用于人体时，具有一定的热力学稳定性；尽管如此，胶束仍然会因为在被注入体液中时遭到稀释而产生变形或分解。因此，人们尝试做过许多的研究来找到提高胶束稳定性的方法，主要有以下几种：交联反应、化学反应、氢键的缔合以及改变热力学参数等。
通过自由基反应的交联方式要求嵌段共聚物中的双键能够在引发剂的作用下被引发反应。根据交联部位的不同，交联反应可以分为三种：末端聚合、壳层交联和核交联。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)壳层交联胶束的制备方法，以该方法所制得的PVP-PEG-PLA壳层交联胶束具有较高的稳定性及延长使用循环周期的特点。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)壳层交联胶束的制备方法，其特征在于包括以下过程：
(1)聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEG-MMA)的制备
以相对分子质量为400～1000的聚乙二醇与对苯二酚按质量比为1∶(0.003～0.02)加入反应器中，冰浴条件下通氮气，滴加甲基丙烯酰氯，其中聚乙二醇与甲基丙烯酰氯的质量比为(4～6)∶1，搅拌反应24h，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEG-MMA)的粗产物，将粗产物溶于去离子水中，用二苯醚进行萃取；萃取后的水相用体积比3∶1的二氯甲烷/正己烷有机混合液萃取；得到的二氯甲烷/正己烷相进行常压蒸馏，蒸出有机溶剂，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEG-MMA)。
(2)聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)的合成
将步骤(1)中得到的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯(PEG-MMA)与丙交酯按质量比为(98～60)∶(2～40)加入反应器中，及向反应器中按丙交酯摩尔量的0.1％加入辛酸亚锡，在140℃下无氧真空反应24小时后，得到的聚合物经氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)。
(3)聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)胶束的制备
将步骤(2)中得到的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)溶于丙酮中，按聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)丙酮溶液与去离子水的体积量比为1∶100混合，在搅拌下挥发除掉丙酮，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)共聚物胶束的分散液，其中聚合物的质量含量为0.4％。
(4)聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)壳层交联胶束的制备
向步骤(3)中制备的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)胶束的分散液按体积量比为10∶1∶1加入摩尔浓度为0.5M的过硫酸铵(APS)水溶液和四甲基乙二胺(TEMED)，及按与聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)摩尔比为1∶(1～10)加入N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)，室温下反应4小时，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)壳层交联胶束。
本发明的优点在于，制备过程简单，所制得的聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)壳层交联胶束具有良好的稳定性，可用于药物控制释放的载体，具有载药量大及释放速率可调的特点。
附图说明
图1为本发明实施例1所制得的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物(MMA-PEG-PLA)胶束的透镜照片。
图2为本发明实施例1所制得的聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PVP-PEG-PLA)壳层交联单个胶束的透镜照片。
具体实施方式
下面以实施例对本发明加以进一步的说明。
实施例1：
取相对分子质量为400的聚乙二醇10g，对苯二酚30mg加入反应器中，冰浴条件下通氮气，滴加甲基丙烯酰氯2.5g，150转搅拌反应24h，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯的粗产物，将粗产物溶于40ml去离子水中，用10ml二苯醚进行萃取，得到的水相再用35.5ml二氯甲烷和12.5ml正己烷的混合液50ml进行再萃取，蒸出有机溶剂，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯，产率为65％。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯4g，丙交酯1g和辛酸亚锡1mg加入反应器中，在140℃下无氧真空反应24小时，得到的聚合物经氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物，产物数均相对分子质量为3292，分子量分布系数为1.55，产率为83％。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物40mg溶于10ml丙酮中，取其中40μl加入到4ml去离子水中，在搅拌下挥发除掉丙酮，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物胶束的分散液，胶束的平均粒径为96nm。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物胶束的分散液(聚合物的质量含量为0.4％)40ml，加入摩尔浓度为0.5M的过硫酸铵水溶液4ml，四甲基乙二胺4ml和N-乙烯基吡咯烷酮0.54mg，室温下反应4小时，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物壳层交联胶束，胶束的平均粒径为228.9nm。
实施例2：
取相对分子质量为600的聚乙二醇15g，对苯二酚35mg加入反应器中，冰浴条件下通氮气，滴加甲基丙烯酰氯2.5g，150转搅拌反应24h，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯的粗产物，将粗产物溶于60ml去离子水中，用15ml二苯醚进行萃取，得到的水相再用60ml二氯甲烷和20ml正己烷的混合液80ml进行再萃取，蒸出有机溶剂，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯，产率为68.4％。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯4g，丙交酯2g和辛酸亚锡2mg加入反应器中，在140℃下无氧真空反应24小时，得到的聚合物经氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物，产物数均相对分子质量为5236，分子量分布系数为1.67，产率为89.7％。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物40mg溶于10ml丙酮中，取其中40μl加入到4ml去离子水中，在搅拌下挥发除掉丙酮，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物胶束的分散液，胶束的平均粒径为108nm。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物胶束的分散液(聚合物的质量含量为0.4％)40ml，加入摩尔浓度为0.5M的过硫酸铵水溶液4ml，四甲基乙二胺4ml和N-乙烯基吡咯烷酮2.7mg，室温下反应4小时，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物壳层交联胶束，胶束的平均粒径为256nm。
实施例3：
取相对分子质量为400的聚乙二醇10g，对苯二酚30mg加入反应器中，冰浴条件下通氮气，滴加甲基丙烯酰氯2.5g，150转搅拌反应24h，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯的粗产物，将粗产物溶于40ml去离子水中，用10ml二苯醚进行萃取，得到的水相再用35.5ml二氯甲烷和12.5ml正己烷的混合液50ml进行再萃取，蒸出有机溶剂，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯，产率为65％。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯4g，丙交酯0.8g和辛酸亚锡0.8mg加入反应器中，在140℃下无氧真空反应24小时，得到的聚合物经氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物，产物数均相对分子质量为2674，分子量分布系数为1.48，产率为88.5％。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物40mg溶于10ml丙酮中，取其中40μl加入到4ml去离子水中，在搅拌下挥发除掉丙酮，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物胶束的分散液，胶束的平均粒径为85nm。
取聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物胶束的分散液(聚合物的质量含量为0.4％)40ml，加入摩尔浓度为0.5M的过硫酸铵水溶液4ml，四甲基乙二胺4ml和N-乙烯基吡咯烷酮5.4mg，室温下反应4小时，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物壳层交联胶束，胶束的平均粒径为205nm。
Claims (1)
1.一种聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物壳层交联胶束的制备方法，其特征在于包括以下过程：
(1)聚乙二醇单甲基丙烯酸酯的制备
以相对分子质量为400～1000的聚乙二醇与对苯二酚按质量比为1∶(0.003～0.02)加入反应器中，冰浴条件下通氮气，滴加甲基丙烯酰氯，其中聚乙二醇与甲基丙烯酰氯的质量比为(4～6)∶1，搅拌反应24h，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯的粗产物，将粗产物溶于去离子水中，用二苯醚进行萃取；萃取后的水相用体积比3∶1的二氯甲烷/正己烷有机混合液萃取；得到的二氯甲烷/正己烷相进行常压蒸馏，蒸出有机溶剂，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯；
(2)聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物的合成
将步骤(1)中得到的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯与丙交酯按质量比为(98～60)∶(2～40)加入反应器中，及向反应器中按丙交酯摩尔量的0.1％加入辛酸亚锡，在140℃下无氧真空反应24小时后，得到的聚合物经氯仿溶解及石油醚沉淀，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物；
(3)聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物胶束的制备
将步骤(2)中得到的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物溶于丙酮中，按聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物丙酮溶液与去离子水的体积量比为1∶100混合，在搅拌下挥发除掉丙酮，得到聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物共聚物胶束的分散液，其中聚合物的质量含量为0.4％；
(4)聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物壳层交联胶束的制备
向步骤(3)中制备的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物胶束的分散液按体积量比为10∶1∶1加入摩尔浓度为0.5M的过硫酸铵水溶液和四甲基乙二胺，及按与聚乙二醇单甲基丙烯酸酯-聚乳酸两嵌段共聚物摩尔比为1∶(1～10)加入N-乙烯基吡咯烷酮，室温下反应4小时，得到聚N-乙烯基吡咯烷酮-聚乙二醇-聚乳酸共聚物壳层交联胶束。
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