CN102309779A - 治疗骨疾病的温度敏感性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗骨疾病的温度敏感性组合物，包含：生物活性因子；以及生物可降解共聚物，其中该共聚物具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(I)或(II)所示结构：A-B-BOX-B-A B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B式(I) 式(II)其中，A嵌段高分子为亲水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子为疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；以及BOX为2，2′-双(2-
Figure DDA0000072795130000011
唑啉)[2，2′-Bis(2-oxazoline)]之双官能基单体，用以交联双团联A-B或三团联B-A-B；以及n为整数，且n≥0。

Description

治疗骨疾病的温度敏感性组合物
技术领域
本发明涉及一种温度敏感性组合物，特别所示涉及一种治疗骨疾病的温度敏感性组合物。
背景技术
身体组织常因病变而损坏，若需要回复原先的功能，除非是原组织具有很强的愈合再生的能力，否则在大多数情况下都需要利用替代品。使用组织器官移殖(transplant)方法产生的替代，由于来源与排斥性的问题，限制较多。但如果能利用生医材料，即以一合成或天然的基材(matrix)作为载体，配合组织细胞或干细胞的植覆(cell seeding)，移入损伤的部位，则此生医材料便能成为组织修复再生的桥梁。
根据医学统计，于组织修复中，骨组织的修复占约百分之三十。而骨组织内的硬组织与软组织的修复为近年来生医材料的发展重点之一。其中硬组织修复手术中，关节面骨折或粉碎性骨折的骨碎片固定，是骨科手术最大的挑战，目前可使用的方式有K-pin、小骨钉或钢索固定，其缺点为在使用这些骨材时，常需要剥离附着在骨碎片上的软组织，造成血液循环不良，增加骨愈合不全的机率，且可能在手术过程中使得碎片或断端被破坏得更粉碎。现今产品虽有骨水泥(bone cement，成分为polymethylmethacrate)，可作为骨折碎片的黏聚物或骨空洞的填充物。骨水泥的特点为具有生物惰性，因此极少造成过敏反应，但缺点为无法吸收，尤其对于骨质疏松病人而言。故经由骨水泥所黏合的骨折碎片，不能形成永久的骨愈合，因此骨水泥不适合应用在外伤性造成的骨折。甚至，填入骨水泥等具有机械强度之填充物，反而会伤害其它部位的骨骼，造成其它部位骨骼断裂。
此外，有2-5％的病患并无法在正常的时间周期中完成骨头的愈合，这一些就会被归类到骨头愈合不全的病患。如果病患已经具有骨头愈合不全的情况，就必须要使用外科手术进行骨移植或者其它外力的介入以进行相关的治疗，使得骨头能够愈合。特别是骨头愈合不全的病患中，有一类萎缩性骨折愈合不全的病患在伤口部位缺乏输送养分的血管，这类病患需要进行骨移植的手术，骨头填入物效果最好的乃是使用自体骨移植，病患必须承受二次手术，从身体他处取出自体骨并进行伤口部位的移植及固定等。因此，使用有效诱导骨再生缩短骨头愈合时间的医药组合物来取代自体骨的移植，将是协助骨头愈合不全的病患的最好方法。
此外，关于股骨头缺血性坏死的修复，例如在髋关节组织重建部分，其中AVN(avascular necrosis，缺血性坏死)多发于青壮年，现虽可施人工髋关节置换，但早期治疗，约有75％AVN患者可以治愈，现治疗方式髓芯减压术(core decompression)为从股骨头测边钻洞到股骨头前端，或植入充满血管的自体骨材，使血液流通到血管无法留通区域，以加速骨头再生，但会遇到需取得充满血管自体骨，因此病患多挨刀外，也会往后延长复原时间。在此利用生物黏胶与药物结合，植入置放于股骨位置，利用生物黏胶降解与同时药物释放，以刺激股骨头与血管再生。
此外，生物活性因子(如药物、细胞、生长因子等)的传输在疾病药物治疗、细胞治疗、及组织工程等生物医学应用相当重要，因此包含传输载体的组合物其需要具备生物兼容性及生物可降解性，以便作为植入体内应用。且该医药组合在体外最好能够轻易的流动，以透过导管或内视镜将该医药组合注射进体内，进入体内后能够迅速改变形态，成为类似胶体的物质，以便将生物活性因子固定在需要的组织区块，然后慢慢释放出来，达到治疗的效果。
基于上述，发展出新颖的可降解的温度敏感性医药组合物，来对各种骨疾病进行治疗(作为骨折碎片或骨折断端的的黏聚物，进而促进骨修复及愈合)，是当前骨科医师期盼的产品。
发明内容
本发明提供一种治疗骨疾病的温度敏感性组合物。该治疗骨疾病的温度敏感性组合物，主要包含生物活性因子及生物可降解共聚物。该生物可降解共聚物可为水胶材料。该共聚物可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(I)所示结构：
A-B-BOX-B-A
式(I)
其中，A嵌段高分子为亲水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethyleneglycol polymer)；B嵌段高分子为疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyesterpolymer)；以及BOX为2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000031
唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline))的双官能基单体，用以交联双团联A-B。
根据本发明另一实施例，该生物可降解共聚物水胶材料可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(II)所示结构：
B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B
式(II)
其中，A嵌段高分子为亲水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethyleneglycol polymer)；B嵌段高分子为疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyesterpolymer)；BOX为2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000032
唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline))的双官能基单体，用以交联该三团联B-A-B；以及n为整数，且n≥0。
附图说明
图1，分别为正常大鼠(Sham)、在股骨头注射生理盐(NS)水的大鼠、在股骨头注射共聚物水胶(HG)的大鼠、及在股骨头注射本发明所述治疗骨疾病的组合物(HG+BMP2)的大鼠的软骨层面积比较表。
图2，分别为正常大鼠(Sham)、在股骨头注射生理盐(NS)水的大鼠、在股骨头注射共聚物水胶(HG)的大鼠、及在股骨头注射本发明所述治疗骨疾病的组合物(HG+BMP2)的大鼠的骨小梁区域面积比较表。
图3，分别为正常大鼠(Sham)、在股骨头注射生理盐(NS)水的大鼠、在股骨头注射共聚物水胶(HG)的大鼠、及在股骨头注射本发明所述治疗骨疾病之组合物(HG+BMP2)的大鼠的骨小梁数目比较表。
图4，为实施例9所述之分别在股骨头施以(a组)假手术组-注入PBS缓冲液；(b组)施以胶原蛋白海绵(collagen sponge)与PBS缓冲液；(c组)施以胶原蛋白海绵(collagen sponge)与实施例1所述之水胶材料(A)；(d组)施以胶原蛋白海绵(collagen sponge)与8μgBMP-2；(e组)施以胶原蛋白海绵(collagensponge)、8μgBMP-2、与实施例1所述之水胶材料(A)的大鼠的骨小梁数目比较表。
图5-8，为一系列大鼠的股骨头切片图。
图9-11，分别为大鼠骨缺损部位X光片图、以及牺牲后取出之组织图和CT(computed tomography)图。
图12，为实施例9所述a组至e组之缺损部位X光片图。
图13，为实施例9所述a组至c组的CT(computed tomography)图。
图14，为实施例9所述d组的CT(computed tomography)图。
图15，为实施例9所述e组的CT(computed tomography)图。
发明详述
本发明开发一种治疗骨疾病的温度敏感性组合物，除了包含生物活性因子外，使用生物可降解共聚物水胶材料作为载体。该治疗骨疾病的温度敏感性组合物，具有温度敏感性，因此该组合物在体外(接触室温)作为药剂形式时为可流动的液体，可直接施与患部(例如以注射方式)，接触身体后(因体温致使其黏度剧增)，该组合物可转变成含水胶体，此胶体的形态可维持一段时间，藉由此特性，可将所包含的骨活性因子固定在需要的组织区块，然后慢慢释放出来，达到治疗的效果。该治疗骨疾病的温度敏感性组合物同样具有生物可降解性，所使用的生物可降解共聚物水胶材料成份可以被水解，水解后剩余的部分可溶解于水中，然后排出体外，且降解后的产物不具有细胞毒性。本发明所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物可有效诱导骨再生缩短，骨头愈合时间，使用型态可为注射型针剂、锭、粉剂、胶体、或口服液，可应用于骨骼相关疾病，例如：股骨头缺血性坏死的修复(髋关节组织重建部分)、以注射方式对骨折之处施加局部治疗或作为骨填充基材、或是用于修复骨质疏松所导致的骨折。
本发明所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，主要包含骨生长因子及生物可降解共聚物。其中，该生物活性因子包含骨生长因子、磷酸三钙粉末(TCP)、羟基磷灰石粉末(HAP)、矿物化骨间质(DBM)、或其组合。该骨生长因子可为骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein)、TGF-β(transforminggrowth factor-β)蛋白质、FGF(fibroblast growth factor)、IGF(insulin-likegrowth factor)、VEGF(vascular endothelial growth facctor)、或其组合，若是使用骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein)，则可为BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、BMP-19、BMP-20、或BMP-21等骨形态发生蛋白。
该生物可降解共聚物为水胶材料，主要是以2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000041
唑啉)与双团联或三团联高分子进行交联，形成两相(two-phase)团链共聚物(block copolymer)系统，其结构为A-B-Box-B-A与B-A-B-Box-B-A-B两种型式，其中A为亲水性链段，例如聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、B为疏水性链段，例如生物可降解的聚酯poly(lactone)、BOX为2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000051
唑啉)的双官能基单体，以及A-B(双团联)与B-A-B(三团联)两种型式共聚合系统为聚乙二醇与聚酯类所形成的共聚物。
该共聚物可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(I)所示结构：
A-B-BOX-B-A
式(I)
其中，A嵌段高分子为亲水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethyleneglycol polymer)；B嵌段高分子为疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyesterpolymer)；以及BOX为2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000052
唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline))的双官能基单体，用以交联双团联A-B。
根据本发明另一实施例，该生物可降解共聚物水胶材料可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(II)所示结构：
B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B
式(II)
其中，A嵌段高分子为亲水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethyleneglycol polymer)；B嵌段高分子为疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyesterpolymer)；BOX为2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000053
唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline))的双官能基单体，用以交联该三团联B-A-B；以及n为整数，且n≥0。
本发明所述的亲水性聚乙二醇聚合物除了可为聚乙二醇(poly(ethyleneglycol)、PEG)外，亦可包含甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)，该亲水性聚乙二醇聚合物的分子量可介于300～1000之间。另外，该疏水性聚酯聚合物可为D，L-丙交酯(D，L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D，L-乳酸(D，L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙内酯(β-propiolactone)、δ-戊内酯(δ-valerolactone)、ε-己内酯(ε-caprolactone)等单体的聚合或共聚产物，亦可为上述单体任意混合所得之聚合产物，例如为聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)，其中该疏水性聚酯聚合物的分子量介于500～5000。举例来说，该疏水性聚酯聚合物可为聚乳酸(poly(lactic acid)、PLA)及聚乙醇酸(poly(glycolide acid)、PGA)共聚而成的聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)，其中该聚乳酸所占的摩尔百分比为50mol％～90mol％，而该聚甘醇酸所占的摩尔百分比为10mol％～50mol％，以该聚乳酸及聚甘醇酸的总摩尔数为基准。
根据本发明一实施例，该疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyesterpolymer)未与A嵌段高分子链接的一端具有末端改质官能基(endcapping/coupling functional group)，其中该疏水性聚酯聚合物利用该末端改质官能基与BOX链接。该末端改质官能基为由末端改质剂(endcapping/coupling agent)所衍生而得的基团，其中该末端改质剂包含酸酐(anhydride)，例如琥珀酸酐(succinic anhydride)、马来酸酐(maleic anhydride)、邻苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、癸二酸酐(seB-Acic anhydride)或其它酸酐。
该治疗骨疾病的温度敏感性组合物可溶解于水中，在低浓度时在水溶液中会形成高分子微胞现象，而在高浓度时(大于10wt％)，水溶液具有可逆的温度敏感性，相转移温度(LCST)约10℃-90℃，优选为20-45℃，低于此温度为可流动的低黏度液体，升高温度，黏度急速上升，即进行相转变成为胶体或半固体状态，此相变化行为为可逆的，此外，该组合物，水解后剩余部分对人体是无害的，在长时间降解后，仍具有大于5.0的pH值，不具有生物毒性。
该治疗骨疾病的温度敏感性组合物在实际制备上，可先在低温如5-10℃下均匀混合水、生物可降解共聚物、与骨生长因子，形成溶液态的组合物。当使用时，可直接将组合物施入骨骼患部，在患者体温下即可胶化上述组合物以固定于患部。胶化的治疗骨疾病的温度敏感性组合物将会随时间降解，同时释放骨生长因子以加速骨修复或愈合。
此外，本发明所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，可进一步包含陶瓷、高分子、或金属，填入骨缺损部位，扮演植入载体填充物的角色，除了可代替自体骨且达到药物释放的目的。此外，该治疗骨疾病的温度敏感性组合物，可为任何形式(注射型针剂、锭、粉剂、胶体、或口服液)的药物组合物。
以下藉由数个实施例并配合所附图式，以更进一步说明本发明的方法、特征及优点，但并非用来限制本发明的范围，本发明的范围应以所附的权利要求为准。
实施例
生物可降解共聚物水胶材料的制备
实施例1
将反应器连结冷凝管(condenser)、加热器及温控器，以加热带包裹冷凝管，并把反应过程中经冷凝管析出的单体回熔。反应器为250ml的柱状玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用机械搅伴进行聚合反应，聚合前先升温至110℃，并通氮气30分钟，以除去杂质、水气。
首先，依次将10.04g mPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量550g/mole)、20g丙交酯(Lactide)及5.64g乙交酯(Glycolide)依次加入反应器中，缓慢升高温度，直至完全溶解。温度继续升高至160℃，此时加入触媒2-乙基己酸亚锡(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)14.0μl，反应8小时(丙交酯及乙交酯聚合成聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA))。反应完成后，加1.84g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07g/mole)。接着，反应四小时后，再加入1.28g 2，2′-双(2-唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量140.14g/mole)，待其完全熔融后，加入催化剂辛酸亚锡(stannous octoate)，继续反应四小时。所得产物以乙醚/己烷(Diethylether/n-hexane)(体积比为1∶9)沉淀，为半透光胶质，重复清洗残留单体3次，在40℃的温度下，真空干燥24小时，得到以BOX交联的双团联(mPEG-PLGA)生物可降解共聚物水胶材料(A)，上述反应的流程如反应式(I)所示：
Figure BDA0000072795110000081
反应式(I)
n＞1、X＞1、Y＞1
以GPC(凝胶渗透层析仪)测定生物可降解共聚物水胶材料(A)的分子量，结果请参照表1。
生物可降解共聚物水胶材料(A)(以BOX交联的mPEG-PLGA共聚物)具温度敏感的特性，以UV透光度方式测试，在低温时水胶溶液为可流动性透明溶液，温度上升至25℃时溶液黏度增加呈现半透明状态，当温度升高至40℃时溶液成不透明不流动性胶体。
实施例2
将反应器连结冷凝管(condenser)、加热器及温控器，以加热带包裹冷凝管，并把反应过程中经冷凝管析出的单体回熔。反应器为250ml的柱状玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用机械搅伴进行聚合反应，聚合前先升温至110℃，并通氮气30分钟，以除去杂质、水气。
首先，依次将11.18g mPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量550g/mole)、20g丙交酯(Lactide)及8.57g戊内酯(Valerolactone)依次加入反应器中，缓慢升高温度，直至完全溶解。温度继续升高至160℃，此时加入触媒2-乙基己酸亚锡(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)16.0μl，反应8小时(丙交酯及戊内酯聚合成聚(戊内酯-共聚-丙交酯)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)。反应完成后，加2.45g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07g/mole)。接着，反应四小时后，再加入1.71g 2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000091
唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量140.14g/mole)，待其完全熔融后，加入催化剂辛酸亚锡(stannous octoate)，继续反应四小时。所得产物以乙醚/己烷(Diethylether/n-hexane)(体积比为1∶9)沉淀，为半透光胶质，重复清洗残留单体3次，在40℃的温度下，真空干燥24小时，得到以BOX交联的双团联(mPEG-PVLA)生物可降解共聚物水胶材料(B)，上述反应的流程如反应式(II)所示：
Figure BDA0000072795110000092
n＞1、X＞1、Y＞1
反应式(II)
最后，以GPC(凝胶渗透层析仪)测定生物可降解共聚物水胶材料(B)的分子量，结果请参照表1。
实施例3
将反应器连结冷凝管(condenser)、加热器及温控器，以加热带包裹冷凝管，并把反应过程中经冷凝管析出的单体回熔。反应器为250ml的柱状玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用机械搅伴进行聚合反应，聚合前先升温至110℃，并通氮气30分钟，以除去杂质、水气。
首先，依次将12.01g PEG(poly(ethylene glycol))(分子量1000g/mole)、25.0g丙交酯(Lactide)及5.68g乙交酯(Glycolide)依次加入反应器中，缓慢升高温度，直至完全溶解。温度继续升高至160℃，此时加入触媒2-乙基己酸亚锡(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)17.07μl，反应8小时。反应完成后，加4.81g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07g/mole)。接着，反应四小时后，再加入3.06g 2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000101
唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline)，BOX)(分子量140.14g/mole)，待其完全熔融后，加入催化剂辛酸亚锡(stannous octoate)，继续反应四小时。所得产物以乙醚/己烷(Diethyl ether/n-hexane)(体积比为1∶9)沉淀，为半透光胶质，重复清洗残留单体3次，在40℃的温度下，真空干燥24小时，得到以BOX交联的三团联(PLGA-PEG-PLGA)生物可降解共聚物水胶材料(C)，上述反应的流程如反应式(III)所示：
Figure BDA0000072795110000102
反应式(III)
n＞1、X＞1、Y＞1
以GPC(凝胶渗透层析仪)测定生物可降解共聚物水胶材料(C)的分子量，结果请参照表1。
生物可降解共聚物水胶材料(C)(以BOX交联的PLGA-PEG-PLGA共聚物)具温度敏感的特性，以UV透光度方式测试，在低温时水胶溶液为可流动性透明溶液，温度上升至25℃时溶液黏度增加呈现半透明状态，当温度升高至40℃时溶液成不透明不流动性胶体。
实施例4
将反应器连结冷凝管(condenser)、加热器及温控器，以加热带包裹冷凝管，并把反应过程中经冷凝管析出的单体回熔。反应器为250ml的柱状玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用机械搅伴进行聚合反应，聚合前先升温至110℃，并通氮气30分钟，以除去杂质、水气。
首先，依次将25g PEG(poly(ethylene glycol))(分子量1000g/mole)、25g丙交酯(Lactide)及10.71g戊内酯(Valerolactone)依次加入反应器中，缓慢升高温度，直至完全溶解。温度继续升高至160℃，此时加入触媒2-乙基己酸亚锡(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)17.53μl，反应8小时。反应完成后，加1.78g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07g/mole)。接着，反应四小时后，再加入1.14g 2，2′-双(2-
Figure BDA0000072795110000111
唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量140.14g/mole)，待其完全熔融后，加入催化剂辛酸亚锡(stannous octoate)，继续反应四小时。所得产物以乙醚/己烷(Diethyl ether/n-hexane)(体积比为1∶9)沉淀，为半透光胶质，重复清洗残留单体3次，在40℃的温度下，真空干燥24小时，得到以BOX交联的三团联(PVLA-PEG-PVLA)生物可降解共聚物水胶材料(D)，上述反应的流程如反应式(IV)所示：
反应式(IV)
n＞1、X＞1、Y＞1
以GPC(凝胶渗透层析仪)测定生物可降解共聚物水胶材料(D)的分子量，结果请参照表1。
  实施例   样品   Mw(g/mol)   Mw/Mn
  1  生物可降解共聚物水胶材料(A)   3917   1.46
  2  生物可降解共聚物水胶材料(B)   4143   1.36
  3  生物可降解共聚物水胶材料(C)   9401   1.23
  4  生物可降解共聚物水胶材料(D)   8925   1.37
表1：生物可降解共聚物水胶材料GPC分析
比较实施例1
将反应器连结冷凝管(condenser)、加热器及温控器，以加热带包裹冷凝管，并把反应过程中经冷凝管析出的单体回熔。反应器为250ml的柱状玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用机械搅伴进行聚合反应，聚合前先升温至110℃，并通氮气30分钟，以除去杂质、水气。
首先，依次将14.24gmPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量550g/mole)、25g丙交酯(Lactide)及11.40g乙交酯(Glycolide)依次加入反应器中，缓慢升高温度，直至完全溶解。温度继续升高至160℃，此时加入触媒2-乙基己酸亚锡(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)20.24μl，反应8小时，得到mPEG-PLGA双团联共聚物，上述之反应其流程如反应式(V)所示：
反应式(V)
n＞1、X＞1、Y＞1
比较实施例2
将反应器连结冷凝管(condenser)、加热器及温控器，以加热带包裹冷凝管，并把反应过程中经冷凝管析出的单体回熔。反应器为250ml的柱状玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用机械搅伴进行聚合反应，聚合前先升温至110℃，并通氮气30分钟，以除去杂质、水气。
首先，依次将7.12g PEG(poly(ethylene glycol))(分子量1000g/mole)、25.0g丙交酯(Lactide)及11.36g乙交酯(Glycolide)依次加入反应器中，缓慢升高温度，直至完全溶解。温度继续升高至160℃，此时加入触媒2-乙基己酸亚锡(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)17.4μl，反应8小时，得到PLGA-PEG-PLGA三团联共聚物，上述反应的流程如反应式(VI)所示：
Figure BDA0000072795110000141
反应式(VI)
n＞1、X＞1、Y＞1
胶体的凝胶温度测试(LCST)
分别对实施例1-4所得的生物可降解共聚物水胶材料(A)-(D)及比较实施例1-2所得的mPEG-PLGA双团联共聚物及PLGA-PEG-PLGA三团联共聚物进行凝胶温度(低临限溶液温度，LCST)测式，其结果如表2所示：
  实施例   样品   LCST(℃)
  实施例1   生物可降解共聚物水胶材料(A)   42.56
  实施例2   生物可降解共聚物水胶材料(B)   41.25
  实施例3   生物可降解共聚物水胶材料(C)   73.32
  实施例4   生物可降解共聚物水胶材料(D)   43.79
  比较实施例1   mPEG-PLGA双团联共聚物   25.09
  比较实施例2   PLGA-PEG-PLGA三团联共聚合   35.41
表2：LCST量测结果
由表2可知，以BOX交联的mPEG-PLGA共聚物(实施例1所得的生物可降解共聚物水胶材料(A))的凝胶温度(LCST)较单纯的mPEG-PLGA共聚物(比较实施例1所得的mPEG-PLGA双团联共聚物)提升约15℃，而以BOX交联的PLGA-PEG-PLGA共聚物(实施例3所得的生物可降解共聚物水胶材料(C))的凝胶温度(LCST)较单纯的PLGA-PEG-PLGA共聚物(比较实施例2所得的PLGA-PEG-PLGA三团联共聚物)更大幅提升约37℃。
治疗骨疾病的组合物制备
实施例5
先将生物可降解共聚物水胶材料(A)与生理盐水配制成15wt％的溶液。接着，将骨生长因子BMP2(bone morphogenetic protein-2)加入上述溶液中，得到治疗骨疾病的组合物(A)，其中该BMP2的浓度为1ug/ml BMP2。
实施例6
实施例1所制备而得的生物可降解共聚物水胶材料(A)、以及陶瓷粉未(磷酸三钙粉末(TCP)与羟基磷灰石粉末(HAP)的组合，比例为7∶3、5∶5、或3∶7)，依重量比例2∶1进行混合，每克混合物再添加骨生长因子(BMP2)10μg，制备得到治疗骨疾病的组合物(B)。
实施例7
以本发明所述的治疗骨疾病的组合物进行股骨头修复实验，实验对象为为威斯达大鼠(10周龄)，方法如下。首先，以手术方式阻断大鼠股骨头的血液供应，接着，连续三天以肌肉注射方式给予甲泼尼龙(methylprednisolone，20mg/kg)，成功地在大鼠造成股骨头缺损。
在大鼠的缺血性坏死(avascular necrosis，AVN)治疗模式中，我们于老鼠接受AVN手术及MP(methylprednisolone)处理后两个星期，分别依以下三种不同方式处理：(1)仅将生理盐水注射于股骨中；(2)仅将实施例1所述的生物可降解共聚物水胶(A)注射于股骨中；(3)将实施例1所述的生物可降解共聚物水胶(A)及骨生长因子BMP2(实施例5所述的组合物)注射于股骨中。经8周后，牺牲动物，并对股骨组织进行切片，观察再生情形。请参照图5，为正常大鼠的股骨头切片结果；请参照图6，为施以生理盐水注射于股骨的大鼠股骨头切片结果；请参照图7，为施以生物可降解共聚物水胶混掺BMP2(实施例5所述之组合物)注射于股骨的大鼠股骨头切片结果；以及，请参照图8，为仅施以生物可降解共聚物水胶注射于股骨的大鼠股骨头切片结果。
由图6结果可明显看出AVN大鼠的股骨头之软骨层及股小梁有明显的损伤造成软骨层与股小梁之厚度与数目明显减少(与图5相比)。而AVN大鼠在注射温感性水胶混掺BMP2(实施例5所述的组合物)的软骨层与股小梁有明显恢复的情况(请见图7)。此外，AVN大鼠单独注射温感性水胶后仍有部分软骨层及股小梁厚度及数目减少(请见图8)。
此外，请参照图1-3，分别为正常大鼠(Sham)、在股骨头注射生理盐(NS)水的大鼠、在股骨头注射共聚物水胶(HG)的大鼠、及在股骨头注射本发明所述治疗骨疾病的组合物(HG+BMP2)的大鼠的软骨层面积、骨小梁区域面积、及骨小梁数目的比较图表(以股骨头生长板以上0.5mm的区域面积比较)。
由图1结果评估，AVN大鼠在经过生理盐水、本发明所述治疗骨疾病的之组合物、或温感性水胶注射于股骨中，在注射生理盐水及温感性水胶的实验组，其软骨面积相较于控制组有明显减少。而在注射本发明所述治疗骨疾病的组合物(HG+BMP2)的实验组，软骨层面积有明显恢复的现象。
由图2结果评估，AVN大鼠在经过生理盐水、本发明所述治疗骨疾病的组合物、或温感性水胶注射于股骨中，在注射生理盐水及温感性水胶的实验组，其骨小梁面积相较于控制组有明显减少。而在注射本发明所述治疗骨疾病的组合物(HG+BMP2)的实验组，骨小梁面积则与正常大鼠无明显差异。
由图3结果评估，AVN大鼠在经过生理盐水、本发明所述治疗骨疾病的组合物、或温感性水胶注射于股骨中，在注射生理盐水及温感性水胶的实验组，其骨小梁数目相较于控制组有明显减少。而在注射本发明所述治疗骨疾病之组合物(HG+BMP2)的实验组，骨小梁数目则与正常大鼠无明显差异。
骨缺损填入实验
实施例8
将实施例6所述的治疗骨疾病的组合物(2)填入大鼠骨缺损部位，并以钢钉钢板固定，每4周照射X光检验，三个月后牺牲。请参照图9-11，分别为大鼠骨缺损部位X光片图、以及牺牲后取出的组织图和CT(computedtomography)图。依CT图可看出，骨恢复生长效果与填入自体骨者相当。
实施例9
以大鼠桡骨部分缺损模型(Kruyt MC，et al.2003；Lisignoli G，et al.2002；Ozturk AM，et al.2005)来验证本发明所述的治疗骨疾病的组合物对骨组织缺损修复及再生的能力。
实验对象为威斯达大鼠(10周)，分为五组。经过消毒后，由前肢背面形成一5mm纵向的切口，并使用双刃钻石刀造成大鼠桡骨骨干5mm骨组织缺损(留下完整的骨膜)。进行骨切开术的部位，分别以下述方式处理：(a组)假手术组-注入PBS缓冲液；(b组)施以胶原蛋白海绵(collagen sponge)与PBS缓冲液；(c组)施以胶原蛋白海绵(collagen sponge)与实施例1所述的水胶材料(A)；(d组)施以胶原蛋白海绵(collagen sponge)与8μgBMP-2；(e组)施以胶原蛋白海绵(collagen sponge)、8μgBMP-2、与实施例1所述的水胶材料(A)。
所进行的实验步骤依国立台湾大学医学院(National Taiwan UniversityHospital)的动物伦理委员会(Animal Ethics Committee)所核可。实验方式可参照Kruyt MC，et al.2003，Suckow MA，et al.1999。所有手术系在老鼠处于麻醉的状态下进行(以腹腔内注射替来他明(tiletamine)(25mg/kg)、唑拉西泮(zolazepam)(25mg/kg，Zoletil)、以及二甲苯胺噻嗪(xylazine)(10mg/kg，Rompun)，并以单一剂量头孢唑林(cefazolin)(20mg/kg，肌肉内施用)用来作为手术前的预防抗生术。在麻醉中苏醒后，老鼠的行动系不受限制。在手术后的第二天，老鼠可恢复正常的活动。之后，分别在4周、8周、及12周牺牲老鼠(利用过量的麻醉药物(硫喷妥钠(thiopental)200mg/kg IP))。
以X射线透照量测骨间距，d组及e组在4周及8周后的复原结果请参照图12，另外a组至e组在12周后的复原结果也请参照图12。在b组及c组(负控制组)中，我们观察到的骨间距仍维持5mm(标准偏差值为1.02mm)，而在d组(正控制组)则观察到骨间距为0mm(密合)。
请参照图4，为骨小梁体积(BV/TV)计算数据，其中a组、b组及c组分别在4周、8周、及12周的观察下皆无明显变化(请参照图13，显示a组、b组及c组在12周时的微电脑断层造影)；此外，仍请参照图4，d组观察到的骨小梁体积(BV/TV)随着时间而增加(请参照图14，显示d组在4周、8周、及12周下的微电脑断层造影)；另外，与d组相比，e组骨小梁体积增加的幅度更大(请参照图15，显示e组在4周、8周、及12周下的微电脑断层造影)。
综上所述，本发明所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，具有温度敏感性，因此该组合物在体外(接触室温)作为药剂形式时为可流动的液体，可直接施与患部(例如以注射方式)，接触身体后(因体温致使其黏度剧增)，该组合物可转变成含水胶体，此胶体的形态可维持一段时间，藉由此特性，可将所包含的骨活性因子固定在需要的组织区块，然后慢慢释放出来，达到治疗的效果。可应用于骨骼相关疾病，例如：股骨头缺血性坏死收到修复(髋关节组织重建部分)、以注射方式对骨折之处施加局部治疗或作为骨填充基材、或是用于修复骨质疏松所导致的骨折。
虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明之精神和范围内，当可作些许的变化和修饰，因此本发明的保护范围当视所附的权利要求书所界定者为基准。

Claims (12)

1.一种治疗骨疾病的温度敏感性组合物，包含：
生物活性因子，其中该生物活性因子包含骨生长因子、磷酸三钙粉末(TCP)、羟基磷灰石粉末(HAP)、矿物化骨间质(DBM)、或其组合；以及
生物可降解共聚物，其中该共聚物具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(I)或(II)所示结构：
A-B-BOX-B-A  B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B
式(I)    式(II)
其中，A嵌段高分子为亲水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethyleneglycol polymer)；
B嵌段高分子为疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；以及
BOX为2，2′-双(2-唑啉)(2，2′-Bis(2-oxazoline))的双官能基单体，用以交联双团联A-B或三团联B-A-B；以及
n为整数，且n≥0。
2.如权利要求1所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)未与A嵌段高分子链接之一端具有末端改质官能基(end capping/coupling functional group)。
3.如权利要求2所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该疏水性聚酯聚合物利用该末端改质官能基与BOX链接。
4.如权利要求2所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该末端改质官能基为由末端改质剂(end capping/coupling agent)所衍生而得的基团，其中该末端改质剂包含酸酐(anhydride)。
5.如权利要求4所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该末端改质剂包含琥珀酸酐(succinic anhydride)、马来酸酐(maleic anhydride)、邻苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、或癸二酸酐(seB-Acic anhydride)。
6.如权利要求1所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该亲水性聚乙二醇聚合物包含甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。
7.如权利要求1所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该疏水性聚酯聚合物为D，L-丙交酯(D，L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D，L-乳酸(D，L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙内酯(β-propiolactone)、δ-戊内酯(δ-valerolactone)、ε-己内酯(ε-caprolactone)、或上述单体的混合的聚合产物。
8.如权利要求1所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该疏水性聚酯聚合物为聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)，PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic，PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co  -lactic)，PVLA)、聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)，PCLA)。
9.如权利要求1所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该骨生长因子包含骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein)、TGF-β(transforminggrowth factor-β)蛋白、FGF(fibroblast growth factor)、IGF(insulin-like growthfactor)、VEGF (vascular endothelial growth factor)、或其组合。
10.如权利要求9所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该骨形态发生蛋白包含：BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、BMP-19、BMP-20、BMP-21、或其组合。
11.如权利要求1所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该磷酸三钙粉末(TCP)及羟基磷灰石粉末(HAP)的比例介于7∶3至5∶5之间。
12.如权利要求1所述的治疗骨疾病的温度敏感性组合物，其中该治疗骨疾病的温度敏感性组合物为注射型针剂、锭、粉剂、胶体、或口服液。
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