TWI429463B - 治療骨疾病之溫度敏感性組合物 - Google Patents

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Description

治療骨疾病之溫度敏感性組合物
本發明關於一種溫度敏感性組合物，特別關於一種治療骨疾病之溫度敏感性組合物。
身體組織常因病變而損壞，若需要回復原先的功能，除非是原組織具有很強的癒合再生的能力，否則在大多數情況下都需要利用替代品。使用組織器官移殖(transplant)方法產生的替代，由於來源與排斥性的問題，限制較多。但如果能利用生醫材料，即以一合成或天然的基材(matrix)作為載體，配合組織細胞或幹細胞的植覆(cell seeding)，移入損傷的部位，則此生醫材料便能成為組織修復再生的橋樑。
根據醫學統計，於組織修復中，骨組織的修復占約百分之三十。而骨組織內的硬組織與軟組織的修復為近年來生醫材料的發展重點之一。其中硬組織修復手術中，關節面骨折或粉碎性骨折的骨碎片固定，是骨科手術最大的挑戰，目前可使用的方式有K-pin、小骨釘或鋼索固定，其缺點為在使用這些骨材時，常需要剝離附著在骨碎片上的軟組織，造成血液循環不良，增加骨癒合不全的機率，且可能在手術過程中使得碎片或斷端被破壞得更粉碎。現今產品雖有骨水泥(bone cement，成分為polymethylmethacrate)，可作為骨折碎片的黏聚物或骨空洞的填充物。骨水泥的特點為具有生物惰性，因此極少造成過敏反應，但缺點為無法吸收，尤其對於骨質疏鬆病人而言。故經由骨水泥所黏合的骨折碎片，不能形成永久的骨癒合，因此骨水泥不適合應用在外傷性造成的骨折。甚至，填入骨水泥等具有機械強度之填充物，反而會傷害其他部位的骨骼，造成其他部位骨骼斷裂。
此外，有2-5%的病患並無法在正常的時間週期中完成骨頭的癒合，這一些就會被歸類到骨頭癒合不全的病患。如果病患已經具有骨頭癒合不全的情況，就必須要使用外科手術進行骨移植或者其他外力的介入以進行相關的治療，使得骨頭能夠癒合。特別是骨頭癒合不全的病患中，有一類萎縮性骨折癒合不全的病患在傷口部位缺乏輸送養分的血管，這類病患需要進行骨移植的手術，骨頭填入物效果最好的乃是使用自體骨移植，病患必須承受二次手術，從身體他處取出自體骨及進行傷口部位的移植及固定等。因此，使用有效誘導骨再生縮短骨頭癒合時間之醫藥組合物來取代自體骨的移植，將是協助骨頭癒合不全的病患的最好方法。
此外，關於股骨頭缺血性壞死之修復，例如在髖關節組織重建部分，其中AVN(avascular necrosis，缺血性壞死)多發於青壯年，現雖可施人工髖關節置換，但早期治療，約有75% AVN患者可以治癒，現治療方式core decompression為從股骨頭測邊鑽洞到股骨頭前端，或植入充滿血管的自體骨材，使血液流通到血管無法留通區域，以加速骨頭再生，但會遇到需取得充滿血管自體骨，因此病患多挨刀外，也會往後延長復原時間。在此利用生物黏膠與藥物結合，植入置放於股骨位置，利用生物黏膠降解與同時藥物釋放，以刺激股骨頭與血管再生。
此外，生物活性因子(如藥物、細胞、生長因子等)的傳輸在疾病藥物治療、細胞治療、及組織工程等生物醫學應用相當重要，因此包含傳輸載體的組合物其需要具備生物相容性及生物可分解性，以便作為植入體內應用。且該醫蘗組合在體外最好能夠輕易的流動，以透過導管或內視鏡將該醫蘗組合注射進體內，進入體內後能夠迅速改變形態，成為類似膠體的物質，以便將生物活性因子固定在需要的組織區塊，然後慢慢釋放出來，達到治療的效果。
基於上述，發展出新穎的可分解之溫度敏感性醫藥組合物，來對各種骨疾病進行治療(作為骨折碎片或骨折斷端的的黏聚物，進而促進骨修復及癒合)，是當前骨科醫師期盼的產品。
本發明係提供一種治療骨疾病之溫度敏感性組合物。該治療骨疾病之溫度敏感性組合物，主要包含一生物活性因子及一生物可分解共聚合物。該生物可分解共聚合物可為一水膠材料。該共聚合物可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列公式(I)所示結構：
A-B-BOX-B-A
公式(I)
其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；以及BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯雙團聯A-B。
根據本發明另一實施例，該生物可分解共聚合物水膠材料可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列公式(II)所示結構：
B-A-B-(BOX-B-A-B)n -BOX-B-A-B
公式(II)
其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯該三團聯B-A-B；以及n係為一整數，且n0。
本發明開發一種治療骨疾病之溫度敏感性組合物，除了包含生物活性因子外，係使用一生物可分解共聚合物水膠材料作為載體。該治療骨疾病之溫度敏感性組合物，具有溫度敏感性，因此該組合物在體外(接觸室溫)作為藥劑形式時為可流動的液體，可直接施與患部(例如以注射方式)，接觸身體後(因體溫致使其黏度劇增)，該組合物可轉變成含水膠體，此膠體的形態可維持一段時間，藉此一特性，可將所包含的骨活性因子固定在需要的組織區塊，然後慢慢釋放出來，達到治療的效果。該治療骨疾病之溫度敏感性組合物同樣具有生物可分解性，所使用的生物可分解共聚合物水膠材料成份可以被水解，水解後剩餘的部分可溶解於水中，然後排出體外，且降解後之產物不具有細胞毒性。本發明所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物可有效誘導骨再生縮短，骨頭癒合時間，使用型態可為注射型針劑、錠、粉劑、膠體、或口服液，可應用於骨骼相關疾病，例如：股骨頭缺血性壞死之修復(髖關節組織重建部分)、以注射方式對骨折之處施加局部治療或作為骨填充基材、或是用於修復骨質疏鬆所導致之骨折。
本發明所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，主要包含一骨生長因子及的一生物可分解共聚合物。其中，該生物活性因子包含骨生長因子、磷酸三鈣粉末(TCP)、羥基磷灰石粉末(HAP)、礦物化骨間質(DBM)、或其組合。該骨生長因子可為骨誘導蛋白(bone morphogenetic protein)、TGF-β(transforming growth factor-β)蛋白質、FGF(fibroblast growth factor)、IGF(insulin-like growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、或其組合，若是使用骨誘導蛋白(bone morphogenetic protein)，則可為BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、BMP-19、BMP-20、或BMP-21等骨誘導蛋白。
該生物可分解共聚合物係為水膠材料，主要係以2、2'-雙(2-噁唑啉)與進雙團聯或三團聯高分子進行交鏈，形成兩相(two-phase)團鏈共聚合物(block copolymer)系統，其結構係為A-B-Box-B-A與B-A-B-Box-B-A-B兩種型式，其中A為親水性鏈段，例如聚乙二醇(poly(ethylene glycol))、B為疏水性鏈段，例如生物可分解的聚酯poly(lactone)、BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)之雙官能基單體，以及A-B(雙團聯)與B-A-B(三團聯)兩種型式共聚合系統為聚乙二醇與聚酯類所形成之共聚物。
該共聚合物可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列公式(I)所示結構：
A-B-BOX-B-A
公式(I)
其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；以及BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯雙團聯A-B。
根據本發明另一實施例，該生物可分解共聚合物水膠材料可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列公式(II)所示結構：
B-A-B-(BOX-B-A-B)n -BOX-B-A-B
公式(II)
其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯該三團聯B-A-B；以及n係為一整數，且n0。
本發明所述之親水性聚乙二醇聚合物除了可為聚乙二醇(poly(ethylene glycol)、PEG)外，亦可包含甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)，該親水性聚乙二醇聚合物之分子量可介於300~1000之間。另外，該疏水性聚酯聚合物可為D,L-丙交酯(D,L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙內酯(β-propiolactone)、δ-戊內酯(δ-valerolactone)、ε-己內酯(ε-caprolactone)等單體之聚合或共聚合產物，亦可為上述單體任意混合所得之聚合產物，例如為聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)，其中該疏水性聚酯聚合物之分子量介於500~5000。舉例來說，該疏水性聚酯聚合物可為聚乳酸(poly(lactic acid)、PLA)及聚甘醇酸(poly(glycolide acid)、PGA)共聚而成之聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)，其中該聚乳酸所佔之莫耳百分比為50 mol%~90 mol%，而該聚甘醇酸所佔之莫耳百分比為10 mol%~50 mol%，以該聚乳酸及聚甘醇酸之總莫耳數為基準。
根據本發明一實施例，該疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)未與A嵌段高分子鏈接之一端具有一末端改質官能基(end capping/coupling functional group)，其中該疏水性聚酯聚合物係利用該末端改質官能基與BOX鏈結。該末端改質官能基係為一由一末端改質劑(end capping/coupling agent)所衍生而得基團，其中該末端改質劑包含一酸酐(anhydride)，例如琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、葵二酸酐(seB-Acic anhydride)或其它酸酐。
該治療骨疾病之溫度敏感性組合物可溶解於水中，在低濃度時在水溶液中會形成高分子微胞現象，而在高濃度時(大於10wt%)，水溶液具有可逆的溫度敏感性，相轉移溫度(LCST)約10℃-90℃，較佳為20-45℃，低於此溫度為可流動之低黏度液體，升高溫度，黏度急速上升，即進行相轉變成為膠體或半固體狀態，此相變化行為為可逆的，此外，該組合物，水解後剩餘部分對人體是無害的，在長時間降解後，仍具有一pH值大於5.0，不具有生物毒性。
該治療骨疾病之溫度敏感性組合物在實際製備上，可先在低溫如5-10℃下均勻混合水、生物可分解共聚合物、與骨生長因子，形成溶液態的組合物。當使用時，可直接將組合物施入骨骼患部，在患者體溫下即可膠化上述組合物以固定於患部。膠化的治療骨疾病之溫度敏感性組合物將會隨時間降解，同時釋放骨生長因子以加速骨修復或癒合。
此外，本發明所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，可進一步包含一陶瓷、高分子、或金屬，填入骨缺損部位，扮演植入載體填充物的角色，除了可代替自體骨且達到藥物釋放的目的。此外，該治療骨疾病之溫度敏感性組合物，可為任何形式(注射型針劑、錠、粉劑、膠體、或口服液)之藥物組合物。
以下藉由數個實施例並配合所附圖式，以更進一步說明本發明之方法、特徵及優點，但並非用來限制本發明之範圍，本發明之範圍應以所附之申請專利範圍為準。
生物可分解共聚合物水膠材料的製備
實施例1
將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一溫控器，以加熱帶包裹冷凝管，並把反應過程中經冷凝管析出的單體回熔。反應器為一250ml之柱狀玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用機械攪伴進行聚合反應，聚合前先升溫至110℃，並通氮氣30分鐘，以除去雜質、水氣。
首先，依序將10.04g mPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量550g/mole)、20g丙交酯(Lactide)及5.64g乙交酯(Glycolide)依序加入反應器中，緩慢升高溫度，直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃，此時加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate) 14.0μl，反應8小時(丙交酯及乙交酯聚合成聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA))。反應完成後，加1.84g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07 g/mole)。接著，反應四小時後，再加入1.28 g 2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量140.14 g/mole)，待其完全熔融後，加入催化劑辛酸亞錫(stannous octoate)，繼續反應四小時。所得產物以乙醚/己烷(Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1:9)沉澱，為半透光膠質，重覆清洗殘留單體3次，在40℃之溫度下，真空乾燥24小時，得到以BOX交聯之雙團聯(mPEG-PLGA)生物可分解共聚合物水膠材料(A)，上述之反應其流程如反應式(I)所示：
以GPC(凝膠滲透層析儀)測定生物可分解共聚合物水膠材料(A)之分子量，結果請參照表1。
生物可分解共聚合物水膠材料(A)(以BOX交聯之mPEG-PLGA共聚合物)具溫度敏感的特性，以UV透光度方式測試，在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶液，溫度上升至25℃時溶液黏度增加呈現半透明狀態，當溫度升高至40℃時溶液成不透明不流動性膠體。
實施例2
將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一溫控器，以加熱帶包裹冷凝管，並把反應過程中經冷凝管析出的單體回熔。反應器為一250ml之柱狀玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用機械攪伴進行聚合反應，聚合前先升溫至110℃，並通氮氣30分鐘，以除去雜質、水氣。
首先，依序將11.18gmPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量550g/mole)、20g丙交酯(Lactide)及8.57g戊內酯(Valerolactone)依序加入反應器中，緩慢升高溫度，直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃，此時加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate) 16.0μl，反應8小時(丙交酯及戊內酯聚合成聚(戊內酯-共聚-丙交酯)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)。反應完成後，加2.45g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07 g/mole)。接著，反應四小時後，再加入1.71 g 2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量140.14 g/mole)，待其完全熔融後，加入催化劑辛酸亞錫(stannous octoate)，繼續反應四小時。所得產物以乙醚/己烷(Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1:9)沉澱，為半透光膠質，重覆清洗殘留單體3次，在40℃之溫度下，真空乾燥24小時，得到以BOX交聯之雙團聯(mPEG-PVLA)生物可分解共聚合物水膠材料(B)，上述之反應其流程如反應式(II)所示：
最後，以GPC(凝膠滲透層析儀)測定生物可分解共聚合物水膠材料(B)之分子量，結果請參照表1。
實施例3
將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一溫控器，以加熱帶包裹冷凝管，並把反應過程中經冷凝管析出的單體回熔。反應器為一250ml之柱狀玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用機械攪伴進行聚合反應，聚合前先升溫至110℃，並通氮氣30分鐘，以除去雜質、水氣。
首先，依序將12.01g PEG(poly(ethylene glycol))(分子量1000g/mole)、25.0g丙交酯(Lactide)及5.68 g乙交酯(Glycolide)依序加入反應器中，緩慢升高溫度，直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃，此時加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)17.07μl，反應8小時。反應完成後，加4.81g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07 g/mole)。接著，反應四小時後，再加入3.06 g 2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量140.14 g/mole)，待其完全熔融後，加入催化劑辛酸亞錫(stannous octoate)，繼續反應四小時。所得產物以乙醚/己烷(Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1:9)沉澱，為半透光膠質，重覆清洗殘留單體3次，在40℃之溫度下，真空乾燥24小時，得到以BOX交聯之三團聯(PLGA-PEG-PLGA)生物可分解共聚合物水膠材料(C)，上述之反應其流程如反應式(III)所示：
以GPC(凝膠滲透層析儀)測定生物可分解共聚合物水膠材料(C)之分子量，結果請參照表1。
生物可分解共聚合物水膠材料(C)(以BOX交聯之PLGA-PEG-PLGA共聚合物)具溫度敏感的特性，以UV透光度方式測試，在低溫時水膠溶液為可流動性透明溶液，溫度上升至25℃時溶液黏度增加呈現半透明狀態，當溫度升高至40℃時溶液成不透明不流動性膠體。
實施例4
將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一溫控器，以加熱帶包裹冷凝管，並把反應過程中經冷凝管析出的單體回熔。反應器為一250ml之柱狀玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用機械攪伴進行聚合反應，聚合前先升溫至110℃，並通氮氣30分鐘，以除去雜質、水氣。
首先，依序將25g PEG(poly(ethylene glycol))(分子量1000g/mole)、25g丙交酯(Lactide)及10.71g戊內酯(Valerolactone)依序加入反應器中，緩慢升高溫度，直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃，此時加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)17.53μl，反應8小時。反應完成後，加1.78g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07 g/mole)。接著，反應四小時後，再加入1.14g 2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量140.14 g/mole)，待其完全熔融後，加入催化劑辛酸亞錫(stannous octoate)，繼續反應四小時。所得產物以乙醚/己烷(Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1:9)沉澱，為半透光膠質，重覆清洗殘留單體3次，在40℃之溫度下，真空乾燥24小時，得到以BOX交聯之三團聯(PVLA-PEG-PVLA)生物可分解共聚合物水膠材料(D)，上述之反應其流程如反應式(IV)所示：
以GPC(凝膠滲透層析儀)測定生物可分解共聚合物水膠材料(D)之分子量，結果請參照表1。
比較實施例1
將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一溫控器，以加熱帶包裹冷凝管，並把反應過程中經冷凝管析出的單體回熔。反應器為一250ml之柱狀玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用機械攪伴進行聚合反應，聚合前先昇溫至110℃，並通氮氣30分鐘，以除去雜質、水氣。
首先，依序將14.24gmPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量550g/mole)、25g丙交酯(Lactide)及11.40g乙交酯(Glycolide)依序加入反應器中，緩慢升高溫度，直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃，此時加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate) 20.24μl，反應8小時，得到mPEG-PLGA雙團聯共聚合物，上述之反應其流程如反應式(V)所示：
比較實施例2
將一反應器連結一冷凝管(condenser)、一加熱器及一溫控器，以加熱帶包裹冷凝管，並把反應過程中經冷凝管析出的單體回熔。反應器為一250ml之柱狀玻璃器(8cm×8cm×10cm)，使用機械攪伴進行聚合反應，聚合前先昇溫至110℃，並通氮氣30分鐘，以除去雜質、水氣。首先，依序將7.12g PEG(poly(ethylene glycol))(分子量1000g/mole)、25.0g丙交酯(Lactide)及11.36g乙交酯(Glycolide)依序加入反應器中，緩慢升高溫度，直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃，此時加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)17.4μl，反應8小時，得到PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物，上述之反應其流程如反應式(VI)所示：
膠體之凝膠溫度測試(LCST)
分別對實施例1-4所得之生物可分解共聚合物水膠材料(A)-(D)及比較實施例1-2所得之mPEG-PLGA雙團聯共聚合物及PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物進行凝膠溫度(低臨限溶液溫度、LCST)測式，其結果如表2所示：
由表2可知，以BOX交聯之mPEG-PLGA共聚合物(實施例1所得之生物可分解共聚合物水膠材料(A))其凝膠溫度(LCST)較單純之mPEG-PLGA共聚合物(比較實施例1所得之mPEG-PLGA雙團聯共聚合物)提昇約15℃，而以BOX交聯之PLGA-PEG-PLGA共聚合物(實施例3所得之生物可分解共聚合物水膠材料(C))其凝膠溫度(LCST)較單純之PLGA-PEG-PLGA共聚合物(比較實施例2所得之PLGA-PEG-PLGA三團聯共聚合物)更大幅提昇約37℃。
治療骨疾病之組合物製備
實施例5
先將生物可分解共聚合物水膠材料(A)與生理食鹽水配製成15wt%的溶液。接著，將骨生長因子BMP2(bone morphogenetic protein-2)加入上述溶液中，得到治療骨疾病之組合物(A)，其中該BMP2的濃度為1ug/ml BMP2。
實施例6
實施例1所製備而得之生物可分解共聚合物水膠材料(A)、以及陶瓷粉未(磷酸三鈣粉末(TCP)與羥基磷灰石粉末(HAP)之組合，比例為7:3、5:5、或3:7)，依重量比例2：1進行混合，每克混合物再添加骨生長因子(BMP2)10μg，製備得到治療骨疾病之組合物(B)。
實施例7
以本發明所述之治療骨疾病之組合物進行股骨頭修復實驗，實驗對象為為威斯達大鼠(10週齡)，方法如下。首先，以手術方式阻斷大鼠股骨頭的血液供應，接著，連續三天以肌肉注射方式給予甲基去氫氧化可體松(methylprednisolone,20 mg/kg)，成功地在大鼠造成股骨頭缺損。
在大鼠的缺血性壞死(avascular necrosis，AVN)治療模式中，我們於老鼠接受AVN手術及MP(methylprednisolone)處理後兩個星期，分別依以下三種不同方式處理：(1)僅將生理食鹽水注射於股骨中；(2)僅將實施例1所述之生物可分解共聚合物水膠(A)注射於股骨中；(3)將實施例1所述之生物可分解共聚合物水膠(A)及骨生長因子BMP2(實施例5所述之組合物)注射於股骨中。經8週後，犧牲動物，並對股骨組織進行切片，觀察再生情形。請參照附件1，係為正常大鼠之股骨頭切片結果；請參照附件2，係為施以生理食鹽水注射於股骨之大鼠股骨頭切片結果；請參照附件3，係為施以生物可分解共聚合物水膠混摻BMP2(實施例5所述之組合物)注射於股骨之大鼠股骨頭切片結果；以及，請參照附件4，係為僅施以生物可分解共聚合物水膠注射於股骨之大鼠股骨頭切片結果。
由附件2結果可明顯看出AVN大鼠之股骨頭之軟骨層及股小樑有明顯之損傷造成軟骨層與股小樑之厚度與數目明顯減少(與附件1相比)。而AVN大鼠在注射溫感性水膠混摻BMP2(實施例5所述之組合物)之軟骨層與股小樑之有明顯恢復之情況(請見附件3)。此外，AVN大鼠單獨注射溫感性水膠後仍有部分之軟骨層及股小樑厚度及數目減少(請見附件4)。
此外，請參照第1-3圖，分別為正常大鼠(Sham)、注射生理食鹽(NS)水於股骨頭之大鼠、注射共聚合物水膠(HG)於股骨頭之大鼠、及注射本發明所述治療骨疾病之組合物(HG+BMP2)於股骨頭之大鼠的軟骨層面積、骨小樑區域面積、及骨小樑數目的比較圖表(以股骨頭生長板以上0.5 mm之區域面積比較)。
由第1圖結果評估，AVN大鼠在經過生理食鹽水、本發明所述治療骨疾病之組合物、或溫感性水膠注射於股骨中，在注射生理食鹽水及溫感性水膠之實驗組，其軟骨面積相較於控制組有明顯減少。而在注射本發明所述治療骨疾病之組合物(HG+BMP2)之實驗組，軟骨層面積有明顯恢復之現象。
由第2圖結果評估，AVN大鼠在經過生理食鹽水、本發明所述治療骨疾病之組合物、或溫感性水膠注射於股骨中，在注射生理食鹽水及溫感性水膠之實驗組，其骨小樑面積相較於控制組有明顯減少。而在注射本發明所述治療骨疾病之組合物(HG+BMP2)之實驗組，骨小樑面積則與正常大鼠無明顯差異。
由第3圖結果評估，AVN大鼠在經過生理食鹽水、本發明所述治療骨疾病之組合物、或溫感性水膠注射於股骨中，在注射生理食鹽水及溫感性水膠之實驗組，其骨小樑數目相較於控制組有明顯減少。而在注射本發明所述治療骨疾病之組合物(HG+BMP2)之實驗組，骨小樑數目則與正常大鼠無明顯差異。
骨缺損填入實驗
實施例8
將實施例6所述之治療骨疾病之組合物(2)填入大鼠骨缺損部位，並以鋼釘鋼板固定，每4週照射X光檢驗，三個月後犧牲。請參照附件5-7，分別為大鼠骨缺損部位X光片圖、以及犧牲後取出之組織圖和CT(computed tomography)圖。依CT圖可看出，骨恢復生長效果與填入自體骨者相當。
實施例9
以大鼠橈骨部分缺損模型(Kruyt MC,et al. 2003;Lisignoli G,et al. 2002;Ozturk AM,et al. 2005)來驗證本發明所述之治療骨疾病之組合物對骨組織缺損修復及再生的能力。
實驗對象為威斯達大鼠(10週)，分為五組。經過消毒後，由前肢背面形成一5mm縱向的切口，並使用雙刃鑽石刀造成大鼠橈骨骨幹5 mm骨組織缺損(留下完整的骨膜)。進行骨切開術的部位，分別以下述方式處理：(a組)假手術組-注入PBS緩衝液；(b組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)與PBS緩衝液；(c組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)與實施例1所述之水膠材料(A)；(d組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)與8μgBMP-2；(e組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)、8μgBMP-2、與實施例1所述之水膠材料(A)。
所進行的實驗步驟係依國立台灣大學醫學院(National Taiwan University Hospital)的動物倫理委員會(Animal Ethics Committee)所核可。實驗方式可參照Kruyt MC,et al. 2003,Suckow MA,et al. 1999。所有手術係在老鼠處於麻醉的狀態下進行(以腹腔內注射tiletamine(25mg/kg)、zolazepam(25 mg/kg,Zoletil)、以及xylazine(10 mg/kg,Rompun)，並以單一劑量cefazolin(20 mg/kg,administered intramuscularly)用來作為手術前的預防抗生術。在麻醉中甦醒後，老鼠的行動係不受限制。在手術後的第二天，老鼠可恢復正常的活動。之後，分別在4週、8週、及12週犧牲老鼠(利用過量的麻醉藥物(thiopental 200 mg/kg IP))。
以X射線透照量測骨間距，d組及e組在4週及8週後的復原結果請參照附件8，另外a組至e組在12週後的復原結果也請參照附件8。在b組及c組(負控制組)中，我們觀察到的骨間距仍維持5 mm(標準偏差值為1.02 mm)，而在d組(正控制組)則觀察到骨間距為0 mm(密合)。
請參照第4圖，係為骨小樑體積(BV/TV)計算資料，其中a組、b組及c組分別在4週、8週、及12週的觀察下皆無明顯變化(請參照附件9，係顯示a組、b組及c組在12週時的微電腦斷層造影)；此外，仍請參照第4圖，d組觀察到的骨小樑體積(BV/TV)隨著時間而增加(請參照附件10，係顯示d組在4週、8週、及12週下的微電腦斷層造影)；另外，與d組相比，e組骨小樑體積增加的幅度更大(請參照附件11，係顯示e組在4週、8週、及12週下的微電腦斷層造影)。
綜上所述，本發明所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，具有溫度敏感性，因此該組合物在體外(接觸室溫)作為藥劑形式時為可流動的液體，可直接施與患部(例如以注射方式)，接觸身體後(因體溫致使其黏度劇增)，該組合物可轉變成含水膠體，此膠體的形態可維持一段時間，藉此一特性，可將所包含的骨活性因子固定在需要的組織區塊，然後慢慢釋放出來，達到治療的效果。可應用於骨骼相關疾病，例如：股骨頭缺血性壞死之修復(髖關節組織重建部分)、以注射方式對骨折之處施加局部治療或作為骨填充基材、或是用於修復骨質疏鬆所導致之骨折。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為基準。
第1圖，分別為正常大鼠(Sham)、注射生理食鹽(NS)水於股骨頭之大鼠、注射共聚合物水膠(HG)於股骨頭之大鼠、及注射本發明所述治療骨疾病之組合物(HG+BMP2)於股骨頭之大鼠的軟骨層面積比較表。
第2圖，分別為正常大鼠(Sham)、注射生理食鹽(NS)水於股骨頭之大鼠、注射共聚合物水膠(HG)於股骨頭之大鼠、及注射本發明所述治療骨疾病之組合物(HG+BMP2)於股骨頭之大鼠的骨小樑區域面積比較表。
第3圖，分別為正常大鼠(Sham)、注射生理食鹽(NS)水於股骨頭之大鼠、注射共聚合物水膠(HG)於股骨頭之大鼠、及注射本發明所述治療骨疾病之組合物(HG+BMP2)於股骨頭之大鼠的骨小樑數目比較表。
第4圖，係為實施例9所述之方別施以(a組)假手術組-注入PBS緩衝液；(b組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)與PBS緩衝液；(c組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)與實施例1所述之水膠材料(A)；(d組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)與8μgBMP-2；(e組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)、8μgBMP-2、與實施例1所述之水膠材料(A)於股骨頭之大鼠的骨小樑數目比較表。
附件1-4，係為一系列大鼠之股骨頭切片圖。
附件5-7，分別為大鼠骨缺損部位X光片圖、以及犧牲後取出之組織圖和CT(computed tomography)圖。
附件8，係為實施例9所述a組至e組之缺損部位X光片圖。
附件9，係為實施例9所述a組至c組的CT(computed tomography)圖。
附件10，係為實施例9所述d組的CT(computed tomography)圖。
附件11，係為實施例9所述e組的CT(computed tomography)圖。

Claims (11)

  1. 一種治療骨疾病之溫度敏感性組合物，包含：一生物活性因子，其中該生物活性因子包含骨生長因子、磷酸三鈣粉末(TCP)、羥基磷灰石粉末(HAP)、礦物化骨間質(DBM)、或其組合；以及一生物可分解共聚合物，其中該共聚合物具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列公式(I)或(II)所示結構： 其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；以及BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯兩團聯A-B或三團聯B-A-B；以及n係為一整數，且n0，其中該疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)未與A嵌段高分子鏈接之一端係具有一末端改質官能基(end capping/coupling functional group)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該疏水性聚酯聚合物係利用該末端改質官能基與BOX鏈結。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之治療骨疾病之溫度敏 感性組合物，其中該末端改質官能基係為一由一末端改質劑(end capping/coupling agent)所衍生而得基團，其中該末端改質劑包含一酸酐(anhydride)。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該末端改質劑包含琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、或葵二酸酐(seB-Acic anhydride)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該親水性聚乙二醇聚合物包含甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該疏水性聚酯聚合物係為D,L-丙交酯(D,L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙內酯(β-propiolactone)、δ-戊內酯(δ-valerolactone)、ε-己內酯(ε-caprolactone)、或上述單體之混合之聚合產物。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該疏水性聚酯聚合物係為聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該骨生長因子包含骨誘導蛋白(bone morphogenetic protein)、TGF-β(transforming growth factor-β)蛋白質、FGF(fibroblast growth factor)、IGF(insulin-like growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、或其組合。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該骨誘導蛋白包含：BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、BMP-19、BMP-20、BMP-21、或其組合。
  10. 如申請專利範圍之第1項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該磷酸三鈣粉末(TCP)及羥基磷灰石粉末(HAP)的比例係介於7：3至5：5之間。
  11. 如申請專利範圍之第1項所述之治療骨疾病之溫度敏感性組合物，其中該治療骨疾病之溫度敏感性組合物係為注射型針劑、錠、粉劑、膠體、或口服液。
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