CN108392680B - 一种可塑形全降解硬组织填充生物材料 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种可塑形全降解硬组织填充生物材料，由粉剂和液剂组成，所述粉剂为带异氰酸根的改性羟基磷灰石，所述液剂为端基带至少两个胺基的化合物和聚合物中的一种或两种，使用前将粉剂和液剂充分混合预交联后填充。本发明可用于高强度的全降解骨水泥，解决了传统骨水泥的临床缺陷，设计的结构可以根据骨生长的需要同步吸收，最终被自体骨完全替代，从而达到了修复的目的。

Description

一种可塑形全降解硬组织填充生物材料

技术领域

本发明涉及医用生物材料领域，具体涉及一种可塑形全降解硬组织填充生物材料。

背景技术

修复各种原因（创伤、感染、肿瘤切除、先天性疾病等）引起的骨缺损一直是骨科临床、生物材料学、组织工程学等领域共同关注的难题，而传统的骨修复材料（自体骨、异体骨、生物材料等）均存在不同程度的缺陷，因此，客观上要求人们寻找理想的骨替代物。理想的骨组织填充材料需具备的条件包括：（1）良好的生物相容性；（2）良好的生物降解性或生物吸收性；（3）材料的降解速率应与骨形成能力相适应；（4）良好的多孔结构，平均孔径在200～400μm之间；（5）具有很强的渗透能力；（6）精确的空隙尺寸以适合种子细胞的生长；（7）良好的力学性能为细胞提供适宜的微应力环境；（8）适宜的表面结构以促进细胞的粘附；（9）增强细胞分泌细胞外基质的能力；（10）可充当信号分子如生长因子的载体。

羟基磷灰石（HAP）属生物活性材料，与生物体硬组织有相似的化学成分和结构，具有良好的生物活性和相容性，植入人体后对组织无刺激和排斥作用，而且能够传导骨生长，即新骨可以从HAP植入体与原骨结合处沿着植入体表面或内部贯通性孔隙攀附生长，能与组织在界面上形成很强的化学键性结合。但是单一的羟基磷灰石往往不能满足实际要求，近年来本领域的学者们在羟基磷灰石复合材料方面做了大量的研究，比如与有机高分子材料如有硅橡胶、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、胶原、聚己内酯和壳聚糖等进行复合；通过用金属颗粒、金属间化合物、纳米颗粒、晶须、长纤维及氧化锆增强HAP生物陶瓷进行复合，但尚未有产品上市。

目前市场上的高强度骨水泥主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯，主要用于人工关节置换手术，进行椎体成形术，用于封闭肿瘤，并撑起脊柱的各个部分，可用于由关节炎、类风湿性关节炎、创伤性关节炎、缺血性坏死、股骨颈骨折不愈合、骨质疏松等原因引起的需要做骨水泥型关节置换的手术和翻修手术的关节固定。但是，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥为不可吸收材料，其固有的一些缺点比如：丙烯酸系骨粘固剂的聚合反应时放热，不能降解，不能被人体吸收和排除体外，未反应的单体MMA和其它成分有生物毒性，不具备生物相容性，没有骨传导性，不会与人体骨形成生物链接而是起填充绞索作用，都使得它的临床应用有很大的局限性。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可塑形全降解硬组织填充生物材料，可用于高强度的全降解骨水泥，解决了传统骨水泥的临床缺陷，设计的结构可以根据骨生长的需要同步吸收，最终被自体骨完全替代，从而达到了修复的目的。

为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种可塑形全降解硬组织填充生物材料，由粉剂和液剂组成，所述粉剂为带异氰酸根的改性羟基磷灰石，所述液剂为端基带至少两个胺基的化合物和聚合物中的一种或两种。

本发明可以是流体或半固体，使用前将粉剂和液剂充分混合预交联后填充。

其中，所述带异氰酸根的改性羟基磷灰石的制备方法包括如下步骤：

（1-1）羟基磷灰石与乳酸、磷酸、丙烯酸、氨基酸或有机酸的羧基进行酯化反应，得到活波羟基；

（1-2）在步骤（1-1）得到的活波羟基内加入多异氰酸酯和催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯既得带异氰酸根的改性羟基磷灰石。

其中，所述步骤（1-1）中酯化反应后还可以加入GA、LA、PDO（对二氧环己酮）、CL中的一种或两种，聚合反应得到含有活波羟基的聚合物，用于步骤（1-2）。

所述带异氰酸根的改性羟基磷灰石的制备方法也可以采用下述步骤：

（2-1）3.0-12.0g的乳酸、磷酸、氨基酸、有机酸或丙烯酸中的一种、1.0-10.0g的羟基磷灰石，以100-500mL的甲苯为溶剂，在100-140℃下加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成比较明显的水，利用有机溶剂提纯至甲苯小于60ppm；

（2-2）在步骤（2-1）结束后加入多异氰酸酯和催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯既得带异氰酸根的改性羟基磷灰石。

所述带异氰酸根的改性羟基磷灰石的制备方法还可以采用如下步骤：

（3-1）3.0-12.0g的丙二酸、乳酸或磷酸中的一种、1.0-10.0g的羟基磷灰石，以100-500mL的甲苯为溶剂，在100-140℃下加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成比较明显的水，利用有机溶剂提纯至甲苯小于60ppm；

（3-2）在步骤（3-1）结束后加入GA、LA、PDO（对二氧环己酮）、CL中的一种或两种，加入催化剂，放入70-140℃的油浴锅中反应4-24 h得到端基为活波羟基的聚合物；

（3-3）在步骤（3-2）结束后加入多异氰酸酯，升温至50-120℃，搅拌0.5-24h，纯化既得带异氰酸根的改性羟基磷灰石。

其中，所述有机溶剂为能溶解甲苯的溶剂，为甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、二氯化碳、冰乙酸、四氯化碳和二氧六环中的一种等，优选低毒的甲醇、乙醇、丙酮中的一种。

其中，所述催化剂为锡类催化剂或铋类催化剂，优选辛酸亚锡和辛癸酸铋中的一种，其用量为总投料量的0.001-10wt％，比如在体系的重量百分比为辛酸亚锡0.01%-0.1%、辛癸酸铋0.01%-0.5%。

所述有机溶剂选自高沸点溶剂，具体包括脂肪醇、DMSO、DMF、1、4-二氧六环、正丁醇、异丁醇、二甲苯和甲苯中的一种。

本发明的可塑形全降解硬组织填充生物材料中的所述液剂为端基优选带两个以上胺基的化合物，具体包括生物胺、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、亚精胺、精胺、氨基酸二胺及其盐、类二元胺中的一种或一种以上；所述端基带巯基的化合物、聚合物中的一种或两种，具体包括巯基乙醇、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSH）、半胱氨酸（Cys）、高半胱氨酸（Hcy）、巯基异丁酸、3-巯基己醇、2-巯基腺苷、2-巯基肌苷、巯基乙酰胺、巯基丁二胺、2-巯基乙胺、2-巯基-N-甲基乙酰胺、3-巯基-N-甲基-丙酰胺、6-巯基己-1-醇、L-半胱氨酸酯、乙酰-L-半胱氨酸酯、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、S-氨基甲酰-L-半胱氨酸、S-(2-氨基乙基)-L-半光氨酸、半胱氨酰甘氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、L-胱硫醚、巯基乙酸乙醇胺、甲基-[2-(甲巯基)乙基]胺、2-氨基乙硫醇(2-巯基乙胺,硫化乙醇胺,半胱胺)、N-乙酰基半胱胺、3-巯基-2-(巯基甲基)丙酸、2-巯基-DL-色氨酸、11-巯基十一烷酸、4-巯基-2-戊酮、5-氨基-1-巯基戊烷、7-巯基乙磺酸钠、二巯基二乙基硫醚、巯基二乙酸二甲酯、2-巯基-D-色氨酸、巯基乙酸乙醇胺、4-巯基-4-甲基戊醇、巯基乙酸季戊四醇酯、D-生物素-N-巯基乙胺、2-巯基乙酸、巯基丁二酸、巯基丁酸、巯基甘油中的一种或两种以上。

其中生物胺是一类具有生物活性含氮的低分子量有机化合物的总称，是氨分子中1-3个氢原子被烷基或芳基取代后而生成的物质，是脂肪族，酯环族或杂环族的低分子量有机碱，生物胺根据其结构可分为三类:脂肪族，包括腐胺、尸胺、精胺、亚精胺等，芳香族，包括酪胺、苯乙胺等，杂环胺，包括组胺、色胺等，根据其组成成分又可以分为两类:单胺和多胺，多胺主要包括精胺和亚精胺等。

其中，所述粉剂中添加无机物、有机物及促进骨生长或具有治疗功能的药物，其中，所述无机物选自硫酸钙系列、磷酸钙系列、钙、镁、钠、钾、锌、锰、氟化物和钼元素的磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐；有机物包括聚氨基酸、聚乙烯醇、透明质酸、聚乙烯比咯烷酮、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖、纤维素及其改性系列、甲基丙烯酸酯单体、a-氰基丙烯酸酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯、高粘度氰基丙烯酸酯、高强度氰基丙烯酸酯中的一种或几种混合，制备高强度全降解骨水泥，搅拌均匀后注射填充。

进一步，所述粉剂中可添加无机物、有机物及促进骨生长或具有治疗功能的药物，其中，所述无机物选自硫酸钙系列、磷酸钙系列、钙、镁、钠、钾、锌、锰、氟化物和钼元素的磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐，具体包括羟基磷灰石，β-磷酸三钙、α- 磷酸三钙、氟磷灰石，碳酸磷灰石、氧化铝、氧化锆、碳酸钙、硅灰石，磷灰石/硅灰石玻璃陶瓷，钙长石，氟化钙，硫酸钙，金云母，斜磷钙石，透钙磷石，磷酸盐，白磷钙石，铝矿，磷酸四钙，磷酸三钙（TCP）（例如，α-和β-磷酸三钙），无定形磷酸钙，磷酸二钙，磷酸晶体，磷酸氢二钠，和其它磷酸酯盐系生物陶瓷中的一种或几种；其中有机物包括如人体骨组织生长需要的胶原、同种异体骨、异种异体骨、促骨形成蛋白系列、干细胞、纤维蛋白原、非胶原蛋白、硫酸软骨素、对促进骨生长的调节因子包括生长激素（GH）系列、骨形态发生蛋白（BMP）家族、转化生长因子（TGF）家族、碱性成纤维细胞生长因子系列以及胰岛素样生长因子（lGF）中的一种或几种，优选骨形态发生蛋白BMP-2、转化生长因子β家族或碱性成纤维细胞生长因子、带氨基的化合物如氨基酸、多肽、氨基酸及其衍生物以及胺类化合物中的一种或几种。也可以是天然高分子材料、合成高分子材料，具体包括聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧杂环已酮及其共聚物 （PPDO、PLA-PDO）聚对二氧杂环已酮（PPDO）、聚三亚甲基碳酸酯、聚乳酸- 三亚甲基碳酸酯共聚物、聚己内酯- 三亚甲基碳酸酯共聚物、聚羟基乙酸、聚乳酸- 羟基乙酸共聚物、聚醚醚酮、聚乙烯吡咯烷酮和/ 或聚乙二醇、聚戊内酯、聚-ε- 癸内酯、聚交酯、聚乙交酯、聚交酯和聚乙交酯的共聚物、聚-ε- 己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共聚- 戊酸酯、聚(1，4- 二氧杂环己烷-2，3- 二酮)、聚(1，3- 二氧杂环己烷-2- 酮)、聚对二氧杂环己酮、聚酐( 诸如聚顺丁烯二酸酐)、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-β- 顺丁烯二酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、来自寡聚己内酯二醇和寡聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物、聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯、聚新戊内酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚己内酯- 乙交酯、聚(γ- 乙基谷氨酸酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、聚(DTE- 共聚-DT- 碳酸酯)、聚( 双酚A- 亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基碳酸酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N- 乙烯基)- 吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酯酰胺、乙醇化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[ 对羧基苯氧基) 丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐、聚氧化乙烯- 氧化丙烯、软质聚氨酯、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯( 诸如聚氧化乙烯)、聚烯烃草酸酯、聚原酸酯以及其共聚物、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原质、含蛋白质聚合物、均聚氨基酸（聚赖氨酸、聚精氨酸、聚天门冬氨酸、聚谷氨酸等、聚鸟氨酸等）、聚氨基酸-聚醚嵌段共聚物、聚氨基酸-硅氧烷共聚物、聚氨基酸-聚乳酸共聚物、甲壳素、合成聚氨基酸、玉米蛋白、丝素蛋白、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、透明质酸中的一种。

其中，所述液剂可以添加多元醇、聚乙二醇系列、聚己内酯低聚物（PCL200-2000）、PLA低聚物（PLA200-2000），PPDO（分子量200-2000）中的一种或两种，其中多元醇选自：丙二醇、丙三醇、丁二醇、戊二醇、己二醇中的一种或两种；聚乙二醇系列选自：PEG200、PEG300、PEG400、 PEG600中的一种或两种。

其中，所述多异氰酸酯为1，6- 六亚甲基二异氰酸酯（HDI）、异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）、1, 4二异氰酸酯丁烷(BDI)、二环己基甲烷二异氰酸酯（HMDI）、赖氨酸甲酯二异氰酸酯（LDI）、赖氨酸乙酯二异氰酸酯（LDI）、顺式-环己烷二异氰酸酯、反式-环己烷二异氰酸酯、1，4-丁烷二异氰酸酯、丁烷二异氰酸酯、1，2-乙烷二异氰酸酯、1，3-丙烷二异氰酸酯、4，4- 亚甲基-双( 环己基异氰酸酯)、异佛尔酮二异氰酸酯、2，4，4-三甲基1，6-己烷二异氰酸酯、1、8-二异氰酸酯辛烷（ODI）中的一种或两种；优选LDI、IPDI、HDI、BDI或1，3- 丙烷二异氰酸酯中的一种，三异氰酸酯优选LTI（L-赖氨酸三异氰酸酯）。

本发明所述的多异氰酸酯，其中二异氰酸酯优选LDI、IPDI、HDI、BDI、HMDI或1，3-丙烷二异氰酸酯中的一种，三异氰酸酯优选LTI（L-赖氨酸三异氰酸酯）。

本发明所述的氨基酸及其衍生物，包括二十种人体中有的氨基酸及其盐，优选带二个氨基的氨基酸、衍生物及其盐，具体包括氨基酸盐酸盐，如赖氨酸甲酯二盐酸盐，赖氨酸乙酯二盐酸盐，胱氨酸甲酯二盐酸盐，胱氨酸乙酯二盐酸盐，鸟氨酸甲酯二盐酸盐、鸟氨酸乙酯二盐酸盐中的一种，类二元胺，其中类二元胺典型结构式如下：

其中P为二元醇，X为2-50的数字，优选2-20；

二元醇具体选自乙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、二甘醇、四甘醇、1，3- 丙二醇、1，4- 丁二醇、1,5-戊二醇、1，6- 己二醇、1，7- 庚二醇、1，8-辛二醇、1，9- 壬二醇、1，10- 癸二醇中的一种或两种；

m和n为常用20种氨基酸的一种，其中m和n可以相同也可以不同。

比如：两分子苯丙氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，具体如下：

。

比如：两分子甘氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波胺基的化合物，具体如下：

。

类似的举例如：两分子丙氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，一分子丙氨酸与一分子缬氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子亮氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，异亮氨酸与亮氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子苯丙氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子脯氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子色氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子丝氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子半胱氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子蛋氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子天冬酰胺和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子谷氨酰胺和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，两分子苏氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，一分子天冬氨酸和一分子谷氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，包括各种氨基酸的组合与和一分子1、3丙二醇，其中两端带有异氰酸酯基团的化合物，具体包括：LDI、HDI、IPDI、BDI以及聚合物二醇、三醇与LDI、HDI、IPDI、BDI反应后形成的端基的聚合物，

本发明所述的全降解骨水泥还可以添加促进骨生长或具有治疗功能的药物，具体包括化学小分子药物，如抗生素、抗癌药物、镇痛药中的一种或多种，中药提取物如骨碎补提取物、淫羊藿提取物、续断提取物、土元提取物、自然铜，丹参提取物，鳖甲提取物、乳香提取物、没药提取物、水蛭提取物、红花提取物、马钱子提取物、杜仲提取物、当归提取物、龟板提取物、鹿茸提取物、五味子提取物、海螵蛸提取物、阿胶提取物以及叶绿素中的一种或多种。其中中药提取物成分可以是粗提物比如市售饮片颗粒，也可以是精提取物，比如：骨碎补提取物中橙皮甙含量大于10%，淫羊藿提取物中单甙大于10%，续断提取物中总皂苷大于10%，土元提取物中总多肽大于20%，丹参提取物中总黄酮大于50%，鳖甲提取物中总多肽大于20%，乳香提取物中乳香酸大于50，当归提取物中总有机酸含量大于5%，龟板提取物中总脂肪酸大于10%，鹿茸提取物中总多肽大于20%，水蛭提取物总多肽大于20%，红花提取物中总皂苷大于20%，马钱子提取物中总生物碱大于20%，杜仲提取物中绿原酸含量大于10%，五味子提取物中总五味子素大于10%，海螵蛸提取物中钙基化合物含量大于5%、甲壳质含量大于5%，阿胶提取物总多肽大于20%。

其中，化学小分子药物包括上市的所有化学药物，比如括抗生素( 庆大霉素、妥布霉素、头孢菌素、万古霉素...)，抗生素、抗癌药( 顺铂、氨甲蝶呤、异环磷酰胺、阿霉素、紫杉醇...)、镇痛药( 利多卡因...)。

本发明的高强度全降解骨水泥可以添加促进骨生长的多肽或蛋白类药物，其中包括生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子(TGF)可以用PLGA制成缓释微球后添加到本发明植入物中，也可以直接加入粉剂中。

本发明中所述的骨形态形成蛋白质(BMP)家族的成员尤其参与骨组织的诱导和重塑，BMPs 最初分离自骨基质。这些蛋白质的特征是具有能在异位诱导新骨形成的能力。各种体内研究证明，BMPs 促进前体细胞的骨生成和软骨生成，并且提出在骨骼发育期间每种BMP 分子具有独特作用的可能性。蛋白质的形态原家族的成员包括哺乳动物生骨蛋白质-1(OP-1，也称BMP-7 和果蝇同系物60A)，生骨蛋白质-2(OP-2，也称BMP-8)，生骨蛋白质-3(OP-3)，BMP-2(也称BMP-2A 或者CBMP-2A 和果蝇同系物DPP)，BMP-3，BMP-4(也称BMP-2B或CBMP-2B)，BMP-5，BMP-6 及其鼠同系物Vgr-1，BMP-9，BMP-10，BMP-11，BMP-12，GDF-3(也称Vgr2)，GDF-8，GDF-9，GDF-10，GDF-11，GDF-12，BMP-13，BMP-14，BMP-15，GDF-5(也称CDMP-1 或者MP52)，GDF-6(也称CDMP-2)，GDF-7(也称CDMP-3)，Xenopus同系物Vgl和NODAL，UNIVIN，SCREW，ADMP 和NEURAL。该家族的成员编码具有共同结构特征的分泌肽链，包括将一种前体“( 肽原)”加工成能够二聚化的成熟肽链，并包含一个大约97-106个氨基酸的羧基末端活性结构域。在这个结构域，所有成员共有半胱氨酸保守分布，且这些蛋白质的活性形式可以是单一家族成员的二硫键键合的同型二聚体，或者两个不同成员的异型二聚体，所述的BMP家族成员优选BMP-1，BMP-3，BMP-4，BMP-5，BMP-6，BMP-8，BMP-9，BMP-10，BMP-11，BMP12，BMP-13，BMP14，BMP-14 或者BMP-16。

所述TGF家族的成员更优选GDF，生长和分化因子(GDF) 也已经显示尤其参与骨组织的诱导和重塑。生长分化因子5(GDF-5)，也称源自软骨的形态形成蛋白质1(CDMP-1)是BMP家族亚组的成员，也包括其他的相关蛋白质，优选GDF-6和GDF-7。蛋白质的成熟形式是27kDa的同型二聚体。多种体内和体外的研究证明了GDF-5在哺乳动物骨骼的不同形态学特征形成期间的作用。GDF-5的突变是造成骨骼畸形的原因，包括四肢长骨长度的减少，四肢和胸骨中畸形的关节发育。

其中，所述粉剂和液剂的重量百分数比为1:0.01-0.01:1，可用于各种硬组织，用于骨质疏松、骨缺损、骨不连、注入骨膜和骨之间生成自体骨用于缺损、硬脑膜、急救止血、补片、软骨、支架、喉部植入体以及旁路导管。

本发明的可塑形全降解硬组织填充生物材料还包括造影剂，所述造影剂选自常用放射性造影剂（阳性以及阴性造影剂）极其类似物，通常还锆、钡、碘、錳、铁、镧、铈、镨、等结合或络合形式的离子形式，优选含钡或碘的造影剂，具体包括二氧化锆、硫酸钡和碘制剂中的一种。

本发明的上述技术方案的有益效果如下：本发明可用于高强度的全降解骨水泥，解决了传统骨水泥的临床缺陷，设计的结构可以根据骨生长的需要同步吸收，最终被自体骨完全替代，从而达到了修复的目的。本发明产品上市，必然会为广大患者带来福音。

具体实施方式

为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。

实施例1：端基带有异氰酸酯的羟基磷灰石的制备方法可以有几下几种：

第一种：取10.0g乳酸、5.0g羟基磷灰石，以100-500mL甲苯为溶剂，在120-130℃下加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成水，甲醇沉淀，甲醇反复清洗至甲苯残留小于60ppm，固体干燥至水分含量小于10ppm，加入4.5g赖氨酸二异氰酸酯，加入催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，过滤，干燥既得带有异氰酸酯的羟基磷灰石。

第二种：取15.0g磷酸、5.0g羟基磷灰石，以100-500mL甲苯为溶剂，在120-130℃下加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成水，乙醇沉淀，乙醇反复清洗至甲苯残留小于60ppm，固体干燥至水分含量小于10ppm，加入5g 的GA，在120-130℃加热搅拌12-48h，加入2.5g的HDI，加入催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯既得端基带有异氰酸酯的羟基磷灰石。

第三种：取10.0g乙酸、5.0g羟基磷灰石，以100-500mL甲苯为溶剂，120-130℃加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成水，乙醇沉淀，乙醇反复清洗至甲苯残留小于60ppm，固体干燥至水分含量小于10ppm，加入9g 的CL，100-140℃加热搅拌12-48h，加入2.5g 的LDI，加入催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯既得端基带有异氰酸酯的羟基磷灰石。

第四种：取10.0g戊酸、5.0g羟基磷灰石，以100-500mL甲苯为溶剂，120-130℃加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成水，乙醇沉淀，乙醇反复清洗至甲苯残留小于60ppm，固体干燥至水分含量小于10ppm，加入9g的LA，100-140℃加热搅拌12-48h，加入2.5g 的LDI，加入催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯既得端基带有异氰酸酯的羟基磷灰石。

第五种：取10.0g丙酸、5.0g羟基磷灰石，以100-500mL甲苯为溶剂，120-130℃加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成水，乙醇沉淀，乙醇反复清洗至甲苯残留小于60ppm，固体干燥至水分含量小于10ppm，加入2.5g 的LDI，加入催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯既得端基带有异氰酸酯的羟基磷灰石。

第六种：取4.0g辛酸、5.0g羟基磷灰石，以100-500mL甲苯为溶剂，120-130℃加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成水，乙醇沉淀，乙醇反复清洗至甲苯残留小于60ppm，固体干燥至水分含量小于10ppm，加入2.5g的BDI，加入催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯既得端基带有异氰酸酯的羟基磷灰石。

实施例2：动物实验验证

1、用于骨缺损填充

实验方法：选取12只新西兰大白兔，随机分为4组，粉剂采用实施例2中的改性羟基磷灰石30g，液剂分别如下，其中：A组液剂用丙二醇（3g）稀释的两分子甘氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波胺基的化合物（7g）共10g；B组液剂为半固体状的PEG200（3g）、精胺（5g）稀释的聚赖氨酸（2g）的混合物12g；C组液剂为与A组中液剂类似，添加BMP0.5g；D组液剂为半固体状的丙二醇（3g）稀释的亚精胺（6g）、聚谷氨酸（1g）的混合物10g，添加透明质酸0.5g。

麻醉消毒后在兔大腿内侧切口，分离股外侧肌肉并露出双侧股骨下段，沿垂直于股骨纵轴的方向在股骨髁钻取2mm的骨洞，纱布压迫止血，将粉体和液体按照1g:0.5ml的比例调好的骨水泥放入注射器内，向骨洞内注入该骨水泥1ml，，再次止血后缝合伤口，统一饲养，术后8、12、16周处死对应的大白兔，切取双侧股骨髁，放入4%的多聚甲醛内固定。固定后的标本用10%硝酸泡脱钙，然后依次用不同浓度的乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切片并常规HE染色，在显微镜下观察骨水泥周围组织的反应以及骨水泥的代谢和成骨情况，结果列表描述如下：

实验结论：实验表明，各处方骨生长良好，添加BMP更有利于骨小梁的形成，有临床使用价值。

2、用于封闭椎体

液剂为：聚乙二醇200、1，3- 丙二醇（1:1）稀释的两分子苯丙氨酸和一分子1、3丙二醇通过酯化反应后得到的通过两个酯键相连的拥有两个活波氨基的化合物，重量比为1:3；

粉剂为：实施例一中的1、3、5方案制备的改性羟基磷灰石6g，加入a-氰基丙烯酸正丁酯0.5g，混合均匀备用。

实验方法：选取6只新西兰大白兔，随机分为3组，A组植入粉剂方案1；B组植入粉剂方案3；C组植入粉剂方案5

麻醉消毒后在兔脊柱第三脊柱，将粉剂和液剂按2.5g:1ml的比例调好，放入专用的腔体注射器内，沿脊柱骨孔内注入该骨水泥3ml，止血后缝合伤口，统一饲养，术后1、3、6月处死大白兔，处死后取第三脊柱骨标本进行X线及组织学观察，评价骨重建的生物学固定效果，结果列表描述如下：

实验结果可知：本发明处方具有良好的生物相容性好，没有发生明显的降解现象，安全性良好，术后6个月与骨组织融为一体，临床效果理想。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于由粉剂和液剂组成，所述粉剂为带异氰酸根的改性羟基磷灰石，所述液剂为端基带胺基或巯基的化合物中的一种或两种；其中所述带异氰酸根的改性羟基磷灰石的制备方法包括如下步骤：

（1-1）羟基磷灰石与乳酸中的羧基进行酯化反应，接枝得到活泼羟基；

（1-2）在步骤（1-1）得到的产物内加入多异氰酸酯和催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯即得带异氰酸根的改性羟基磷灰石。

2.根据权利要求1所述的可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于，所述步骤（1-1）中酯化反应后加入GA、LA、PDO、CL中的一种或两种，聚合反应得到含有活泼羟基的聚合物，用于步骤（1-2）。

3.根据权利要求1所述的可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于，所述带异氰酸根的改性羟基磷灰石的制备方法包括如下步骤：

（2-1）3.0-12.0g的乳酸、1.0-10.0g的羟基磷灰石，以100-500mL的甲苯为溶剂，在100-140℃下加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成比较明显的水，利用有机溶剂提纯至甲苯小于60ppm；

（2-2）在步骤（2-1）结束后加入多异氰酸酯和催化剂，升温至50-100℃，搅拌0.5-24h，提纯即得带异氰酸根的改性羟基磷灰石。

4.根据权利要求2所述的可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于，所述带异氰酸根的改性羟基磷灰石的制备方法包括如下步骤：

（3-1）3.0-12.0g的乳酸、1.0-10.0g的羟基磷灰石，以100-500mL的甲苯为溶剂，在100-140℃下加热搅拌12-48h，直至反应中不再生成比较明显的水，利用有机溶剂提纯至甲苯小于60ppm；

（3-2）在步骤（3-1）结束后加入GA、LA、PDO、CL中的一种或两种，加入催化剂，放入70-140℃的油浴锅中反应4-24 h得到端基为活泼羟基的聚合物；

（3-3）在步骤（3-2）结束后加入多异氰酸酯和催化剂，升温至50-120℃，搅拌0.5-24h，纯化即得带异氰酸根的改性羟基磷灰石。

5.根据权利要求3或4所述的可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于，所述有机溶剂为能溶解甲苯的溶剂，为甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、二氯化碳、冰乙酸、四氯化碳和二氧六环中的一种。

6.根据权利要求1所述的可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于，所述液剂为端基带胺基的化合物中的一种或两种，选自带两个以上胺基的化合物，具体为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、亚精胺、精胺、氨基酸二胺及其盐、结构为

，其中p为二元醇的残基，n、m为20种常用氨基酸的一种，X为2-50的类二元胺中的一种或一种以上；或为所述端基带巯基的化合物中的一种或两种，具体为巯基乙醇、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽、氧化型谷胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、巯基异丁酸、3-巯基己醇、2-巯基腺苷、2-巯基肌苷、巯基乙酰胺、巯基丁二胺、2-巯基乙胺、2-巯基-N-甲基乙酰胺、3-巯基-N-甲基-丙酰胺、6-巯基己-1-醇、L-半胱氨酸酯、乙酰-L-半胱氨酸酯、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、半胱氨酰甘氨酸、甲基-[2-(甲巯基)乙基]胺、2-氨基乙硫醇、N-乙酰基半胱胺、3-巯基-2-(巯基甲基)丙酸、2-巯基-DL-色氨酸、11-巯基十一烷酸、4-巯基-2-戊酮、5-氨基-1-巯基戊烷、7-巯基乙磺酸钠、二巯基二乙基硫醚、巯基二乙酸二甲酯、2-巯基-D-色氨酸、巯基乙酸乙醇胺、4-巯基-4-甲基戊醇、巯基乙酸季戊四醇酯、D-生物素-N-巯基乙胺、2-巯基乙酸、巯基丁二酸、巯基丁酸、巯基甘油中的一种或两种以上。

7.根据权利要求1或3所述的可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于，所述多异氰酸酯为1，6- 六亚甲基二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、赖氨酸甲酯二异氰酸酯、赖氨酸乙酯二异氰酸酯、顺式-环己烷二异氰酸酯、反式-环己烷二异氰酸酯、丁烷二异氰酸酯、1，2-乙烷二异氰酸酯、1，3-丙烷二异氰酸酯、4，4- 亚甲基-双( 环己基异氰酸酯)、2，4，4-三甲基1，6-己烷二异氰酸酯、1，8 - 二异氰酸酯辛烷中的一种或两种；

所述催化剂为辛酸亚锡、有机锌和有机铋盐中的一种，用量为总投料量的0.001-10wt％。

8.根据权利要求1 所述的可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于在所述粉剂中添加无机物、有机物及促进骨生长或具有治疗功能的药物，其中，所述无机物选自硫酸钙系列、磷酸钙系列、镁、钠、钾、锌、锰、氟化物和钼元素的磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐；有机物包括聚氨基酸、聚乙烯醇、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖、纤维素及其改性系列、甲基丙烯酸酯单体、a-氰基丙烯酸酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯中的一种或几种混合，制备高强度全降解骨水泥，搅拌均匀后注射填充；所述液剂添加多元醇、聚乙二醇系列、聚己内酯低聚物PCL200-2000、PLA低聚物PLA200-2000，PPDO分子量200-2000中的一种或两种，其中多元醇选自：丙二醇、丙三醇、丁二醇、戊二醇、己二醇中的一种或两种；聚乙二醇系列选自：PEG200、PEG300、PEG400、PEG600中的一种或两种。

9.根据权利要求1或2所述的可塑形全降解硬组织填充生物材料，其特征在于所述粉剂和液剂的重量百分数比为1:0.01-0.01:1，可用于各种硬组织，用于骨质疏松、骨缺损、骨不连、硬脑膜、急救止血、补片、软骨、支架、喉部植入体以及旁路导管；所述可塑形全降解硬组织填充生物材料还包括造影剂，所述造影剂选自常用放射性造影剂。