JP5744104B2 - 生体再吸収性ポリマーマトリックス、ならびにその作製および使用方法 - Google Patents
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Description
(1 この出版物、ならびに以降引用されている他の出版物は、そのすべてが本願に特別に組み込まれている。)
したがって、再吸収性ポリマー系が、生理pHにおいて中性であるか、または負に帯電した活性成分を送達することが可能であれば、それは、極めて望ましい。
本発明の他の態様によれば、生物活性物質を送達するようになされた生体内分解性組成物を形成するためのキットが提供される。本発明のキットは、酸化デキストラン溶液からなる反応混合物の第1の一定分量と、ジヒドラジド、生物活性物質、および場合によって、反応混合物のpHを6以下にするのに十分な量のpH調整剤を含む固体の混合物からなる反応混合物の第2の一定分量とを含むことになる。反応混合物の第1および第2の一定分量は、混合すると、そこに含まれる生物活性物質を送達するための固化した生体内分解性組成物を形成する。したがって、放出剤を採用される場合は、反応混合物の第1および第2の一定分量の一方に混入することができる。
本発明のさらに他の実施形態によれば、生物活性物質を送達するための固化した生体内分解性組成物の作製方法が提供される。好ましい方法は、酸化デキストラン溶液からなる反応混合物と、ジヒドラジド、生物活性物質、および場合によって、反応混合物のpHを6以下にするのに十分な量のpH調整剤からなる固体の混合物とを形成すること、およびこの反応混合物を反応させて、固化して薬物送達用生体内分解性組成物を形成させることを含む。
これらの態様および他の態様および利点は、その好ましい例示的な実施形態の以下の詳細な説明を念入りに検討することによって、より明らかになるであろう。
概して、理想的な薬物送達マトリックスは、以下の特性を示す。
1.無毒
2.再吸収性
3.生物活性物質の分子サイズおよび化学的性質について可変的
4.高価、または入手困難な外来成分の必要がない
5.制御可能な放出速度
6.合理的なコストで、GMPに基づいて製造可能
7.滅菌可能
拡散状態のフィックの法則は、
速度=DA(δc/δx)
であり、式中、Dは、拡散係数であり;Aは、表面積であり、(δc/δx)は、マトリックスの境界における濃度勾配である。
ストークス・アインシュタイン方程式をパラフレーズすると、Dは、
D=kS/MwV
で表すことができ、式中、Sは、活性成分の溶解度であり、Mwは、分子量であり、Vは、媒体の粘度である。複合化は、溶解度を低下させ、非反応性ポリマーの添加は、「粘度」または拡散抵抗を増加させうる。酸化レベルは、約5%から約20%の範囲であってもよい。ポリマー濃度は、製剤を合成するのに採用される系に応じて、約50から約250mg/mlの範囲内でありうる。例えば、アミンをC6以上のカルボン酸で変換することができる。これらの塩を単独または溶解度の高い無機塩と組み合わせて採用して、放出プロファイルを拡大することができる。
炭素番号 名称
C4 コハク酸ジヒドラジド
C5 グルタル酸ジヒドラジド
C6 アジピン酸ジヒドラジド
C7 ピメリン酸ジヒドラジド
C8 スベリン酸ジヒドラジド
C9 アゼライン酸ジヒドラジド
C10 セバシン酸ジヒドラジド
C11 ウンデカン二酸ジヒドラジド
C12 ドデカン二酸ジヒドラジド
C13 ブラシル酸ジヒドラジド
C14 テトラデカン二酸ジヒドラジド
C15 ペンタデカン二酸ジヒドラジド
C16 タブス酸ジヒドラジド
C18 オクタデカン二酸ジヒドラジド
より分子量の大きいヒドラジドを採用する場合は、有機溶媒水混合物を使用して、溶解および反応速度を加速させることができる。
間葉幹細胞および他の前駆細胞を調節性生化学物質とともに放出することができる。関節軟骨の修復のために軟骨細胞を放出することができる。
表1.本発明の応用例
適応症 投与形態 生物活性物質
整形外科的欠陥部 注射可能ゲルまたは移植可能固体 DBMまたは他の骨誘導剤
局部感染 注射可能ゲル、フィルム、 トブラマイシン
ミクロスフェア、繊維 クリンダマイシン
痛み抑制 注射可能ゲルまたはミクロスフェア ブピバカイン
局部的神経遮断 注射可能ゲルまたはミクロスフェア ブピバカイン
癌 注射可能ゲルまたは カルボプラチン
ミクロスフェア パクリタキセル
ワクチン 注射可能ゲルまたはミクロスフェア 抗原、アジュバント
本発明は、その以下の非限定的な実施例を厳密に検討することにより、さらに深く理解されるであろう。
(実施例1)
酸化デキストランの調製
デキストラン(4g;分子量500,000)を20mlの蒸留水に溶解した。この溶液に対して、535mgの微粉NalO4を急速攪拌しながら添加した。混合物を暗所で約1時間攪拌し、次いで(それぞれ1リッターの)3つの異なる蒸留水に対して透析した。酸化デキストラン溶液(約70mg/ml)を室温で暗所に保管した。溶液を40℃にてロータリーエバポレーターで濃縮して、約200mg/mlとした。
シプロフロキサシン/クリンダマイシンマトリックス
実施例1に記載の通り調製された酸化デキストラン溶液(1ml、93mg/ml)を3ml注射器に充填した。21mgのアジピン酸ジヒドラジド、20mgのクエン酸および150mgのシプロフロキサシンを含む微粉末を第2の3ml注射器に充填した。粉末混合物とともに約0.5mlの空気を含む注射器をプラグ型キャップで閉じた。
ブピバカインFB/CMCマトリックスの調製
ブピバカイン(100mg)をモルタルに仕込み、100mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)(分子量70,000)とともに粉砕した。酸化デキストラン(分子量500,000;66mg/ml;1ml)を室温でブピバカイン/CMC混合物と混合した。均質の懸濁液を得た後に、アジピン酸ジヒドラジド(7.8mg)を添加した。得られたゲルの試料(200mg)をPBS緩衝剤における放出実験のための2ml遠心管に移した。製剤の放出プロファイルを以下の表1に示す。
表1
日 放出率(%)/日
1 10
2 10
3 10
4 9
5 5
6 5
7 5
8 3
ブピバカインFB/デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)マトリックスの調製
ブピバカインFB(100mg)を50mgのDSS(分子量500,000)とともに微粉砕した。酸化デキストラン溶液(分子量500,000;66mg/ml;1ml)をブピバカイン−DSS粉末に添加し、室温で混合した。得られた均質の懸濁液に対して、アジピン酸ジヒドラジド(7.8mg)およびコハク酸(10mg)を添加した。反応混合物の試料(200mg)をPBS緩衝剤における放出実験のための2ml遠心管に移した。製剤の放出プロファイルを以下の表2に示す。
表2
日 放出率(%)/日
1 11
2 10
3 9
4 7
5 7
6 7
7 6
8 4
ピペラシリンマトリックスの調製
ピペラシリン(ナトリウム塩、50mg)を5mlビーカに入れた。酸化デキストラン溶液(分子量500,000;85mg/ml;1ml)をピペラシリンに添加し、室温で十分に混合した。均質の懸濁液が形成された後に、アジピン酸ジヒドラジド(10mg)を添加し、十分に混合した。得られた製剤の試料(200mg)をPBS緩衝剤における放出実験のための2ml遠心管に移した。該マトリックスの放出プロファイルを以下の表3に示す。
表3
日 放出率(%)/日
1 42
2 28
3 21
4 8
セフチオフルマトリックスの調製
セフチオフル−HCl(50mg)およびアジピン酸ジヒドラジド(10mg)を1ml注射器に入れた。この注射器を、1mlの酸化デキストラン(分子量500,000;85mg/ml;1ml)を含む第2の注射器に接続した。2つの注射器の内容物を20回の往復運動によって混合した。反応混合物の試料(200μl)をPBS緩衝剤における放出実験のための2ml遠心管に移した。該マトリックスの放出プロファイルを以下の表4に示す。
表4
日 放出率(%)/日
1 2.5
2 2.5
3 2.9
4 3.0
5 3.2
6 3.5
7 4.0
アゾアルブミンマトリックスの調製
リン酸ナトリウム(40mg)を1mlの酸化デキストラン溶液(分子量500,000;66mg/ml)に溶解した。アゾアルブミン(30mg)を添加し、室温で十分に混合した。均質の懸濁液を作製した後に、アジピン酸ジヒドラジド(8mg)を添加した。約1時間後に、得られた複合体の200mgをPBS緩衝剤における放出実験のための遠心管に移した。該マトリックスの放出プロファイルを以下の表5に示す。
表5
日 放出率(%)/日
1 25
2 14
3 13
4 10
5 8
6 7
7 6
8 5
9 4
10 3
11 3
12 3
アミカシン/脱塩骨マトリックス(DBM)の処方
硫酸アミカシン(100mg)、DBM(200mg)および8mgのアジピン酸ジヒドラジドをビーカに入れ、十分に混合した。酸化デキストラン溶液(分子量500,000;66mg/ml;1ml)を混合物に添加した。硫酸トブラマイシンまたは硫酸トブラマイシン/クリンダマイシン−HCl(1/1)を硫酸アミカシンの代わりに使用することができる。
パクリタキセルマトリックスの調製
パクリタキセル(30mg)を40mgのリン酸一ナトリウムおよび30mgのアジピン酸ジヒドラジドとともに微粉砕した。得られた粉末を、ルアープラグが装着された3mlの注射器に移した。注射器を、3mlの酸化デキストラン(分子量500,000;85mg/ml)を含む第2の注射器に接続した。注射器ピストンを約30回往復運動させた後に、ゲルを排出する準備が整った。したがって、それがin situでゲル化する腫瘤摘出術によって空けられた空洞に液体混合物を導入することができる。パクリタキセルは、空洞の縁の癌細胞を殺すことができるとともに、アジュバント放射時の放射増感剤として機能する。
バンコマイシンマトリックスの調製
バンコマイシン(100mg)を30mgのDSS(分子量500,000)および8mgのアジピン酸ジヒドラジドとともに微粉砕した。混合物を、ルアープラグが装着された3ml注射器に充填した。酸化デキストラン溶液(1ml、分子量500,000;66mg/ml)を第2の注射器に充填した。シリンジを接続した後に注射可能製剤を形成し、注射器ピストンを30回往復運動させた。
ドキシサイクリンマトリックスの調製
ドキシサイクリン−HCl(100mg)を90mgのDSS(分子量500,000)および8mgのアジピン酸ジヒドラジドとともに微粉砕した。混合物を、ルアープラグが装着された3ml注射器に充填した。酸化デキストラン溶液(1ml、分子量500,000;66mg/ml)を第2の注射器に充填した。シリンジを接続した後に注射可能製剤を形成し、注射器ピストンを30回往復運動させた。
抗生物質発泡体の調製
1つの注射器は、ポリマー溶液−酸化デキストラン(分子量70,000、10%酸化、160mg/ml)およびカルボキシメチルセルロース(中程度の粘度、16mg/ml)を含む。第2の注射器は、15mgのアジピン酸ジヒドラジド、50mgのシプロフロキサシン、および1.2gの重炭酸ナトリウムおよび1gのクエン酸からなる30mgの発泡性混合物を含む。それらの注射器を接続し、20回の往復運動によって内容物を混合した。この抗生物質発泡体は、有利には、感染する、または感染する可能性の高い創傷の治療に使用される。
成形可能ゲルおよびフィルムの調製
1つの注射器は、酸化デキストラン(分子量70,000、160mg/mlおよび10%酸化)、およびカルボキシメチルセルロース(中程度の粘度、ナトリウム塩、16mg/ml)を含む。第2の注射器は、アジピン酸ジヒドラジド(15mg)および50mgのシプロフロキサシンを含む。それらの注射器を接続し、20回の往復運動を経て内容物を混合し、絞り出した。グリコール酸デンプン(ナトリウム塩、30mg)をカルボキシメチルセルロースの代わりに使用することができる。これらの製剤を迅速に広げてフィルムをキャスティングすることができる。別法として、欠陥部への導入または創傷への適用に先立って許容可能な可塑性を達成してからそれらを成形する。
アミノグリコシド抗生物質のカルボン酸塩の調製
アミカシン(586mg)を10mlの80%メタノールに懸濁した。攪拌しながらオクタン酸(700μl)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンで粉砕させた。融点が105〜110℃の固体が得られた。アミカシン1に対して酸4の化学量論比を用いると、この手順を用いて他の塩を作ることができる。例としては、ヘキサン酸塩およびラウリン酸塩が挙げられる。同様に、この実施例13の手順に従ってトブラマイシンおよびゲンタマイシンのヘキサン酸塩、オクタン酸塩およびラウリン酸塩が調製された。
クリンダマイシンのカルボン酸塩の調製
クリンダマイシン(460mg)を5mlの80%メタノールに溶解した。攪拌しながらラウリン酸(200mg)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。10mlのヘキサンで粉砕して、固体を得た。減圧下で一晩乾燥させた後、融点は、103〜105℃であった。他の有用な塩としては、ヘキサン酸塩およびオクタン酸塩が挙げられる。同様にしてリンコマイシン塩を調製することができる。
ブピバカインのカルボン酸塩の調製
ブピバカイン(576mg)を7mlの80%メタノールに溶解した。この攪拌溶液に対して316μlのカプリル酸を添加した。室温で2時間置いた後に、ロータリーエバポレーターを使用して混合物を濃縮した。得られた固体は、融点が90から96℃の範囲であった。同様にして、ヘキサン酸塩およびラウリン酸塩を調製することができる。
ドキシサイクリンマトリックスの調製
ドキシサイクリン(100mg)を微粉砕し、6mgのアジピン酸ジヒドラジドと混合した。この混合物を、ルアープラグが装着された3ml注射器に充填した。酸化デキストラン溶液(1ml、分子量500,000;110mg/ml)を第2の注射器に充填した。それらの注射器を接続し、注射器ピストンを30回往復運動させた後に、注射可能製剤を形成した。
抗生物質被覆インプラントの調製
カプリル酸トブラマイシン(50mg)およびカプリル酸クリンダマイシン(50mg)を一緒に粉砕した。この固体混合物を10mgのアジピン酸ジヒドラジドとともに注射器A(3ml)に充填した。酸化デキストランの溶液(1ml;分子量70,000;10%酸化;100mg/ml)を注射器B(3ml)に充填した。大腿幹を60℃に予備加熱した。注射器Aと注射器Bを接続し、注射器ピストンを20回往復運動させることによって内容物を混合した。ブラシ、および尖っていないカニューレが装着された注射器の一方を使用して、インプラントを材料の均質層で被覆した。一晩乾燥した後に、被覆インプラントを、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む管に37℃で浸漬させた。溶出液は、1週間を上回る期間にわたって抗菌活性を示した。
Claims (36)
- 生物活性物質を送達するための生体内分解性組成物であって、
アルデヒドポリマー溶液、架橋ヒドラジド、および生物活性物質からなる反応混合物の反応生成物を含み、
該反応生成物がその内部に含有された前記生物活性物質とのヒドラジド架橋アルデヒドポリマーマトリックスであり、該ポリマーマトリックスが1から10分間で固化し、4〜6のpHの反応混合物の反応生成物である、組成物。 - 前記アルデヒドポリマーが40,000以上の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記アルデヒドポリマーが5〜20%の範囲の酸化度を有する酸化デキストランである、請求項1に記載の組成物。
- 前記酸化デキストランの濃度が50〜250mg/mlである、請求項3に記載の組成物。
- 前記架橋ヒドラジドが、酸化デキストラン100mgあたり5〜12mgの量で反応混合物中に存在しているアジピン酸ジヒドラジドである、請求項1に記載の組成物。
- 反応混合物のpHを4〜6にするのに十分な量のpH調整剤をさらに含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記pH調整剤は、リン酸ナトリウム、クエン酸、コハク酸およびフマル酸からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項6に記載の組成物。
- 前記架橋ヒドラジドが、コハク酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド、スベリン酸ジヒドラジド、アゼライン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、ウンデカン二酸ジヒドラジド、ドデカン二酸ジヒドラジド、ブラシル酸ジヒドラジド、テトラデカン二酸ジヒドラジド、ペンタデカン二酸ジヒドラジド、タブス酸ジヒドラジド、およびオクタデカン二酸ジヒドラジドからなる群から選択される1以上のジヒドラジドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物からの前記生物活性物質の放出を制御するための放出剤をさらに含む請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性物質は、骨誘導剤、抗生物質、麻酔剤、成長因子、細胞、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗原、アジュバントおよびサイトカインから選択される少なくとも1種を含む請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性物質は、間葉幹細胞、前駆細胞、および軟骨細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性物質が、ゲンタマイシン、アミカシン、クリンダマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、ピペラシリン、セフチオフル、バンコマイシン、ドキシサイクリンからなる群から選択される抗生物質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性物質が脱塩骨マトリックス(DBM)からなる骨誘導剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、ゲル、ミクロスフェア、フィルム、発泡体または繊維の形態である請求項1に記載の組成物。
- 生体内分解性組成物を形成するためのキットであって、
アルデヒドポリマー溶液からなる反応混合物の第1の一定分量と、
架橋ヒドラジドを含む固体からなる反応混合物の第2の一定分量とを備え、
反応混合物の第1および第2の一定分量は、混合すると、1〜10分間で固化した生体内分解性組成物を形成するように4〜6のpHで反応させ、ヒドラジド架橋アルデヒドポリマーマトリックスを形成する、キット。 - 前記アルデヒドポリマーが40,000以上の分子量を有する、請求項15に記載のキット。
- 前記アルデヒドポリマーが酸化デキストランである、請求項15に記載のキット。
- 前記酸化デキストランが5〜20%の範囲の酸化度を有する、請求項17に記載のキット。
- 前記酸化デキストランの濃度が50〜250mg/mlである、請求項17に記載のキット。
- 前記第2の一定分量が、4〜6の反応混合物のpHを十分に達成するための量のpH調整剤をさらに含む、請求項15に記載のキット。
- 前記pH調整剤は、リン酸ナトリウム、クエン酸、コハク酸およびフマル酸からなる群から選択される、請求項20に記載のキット。
- 第1及び第2シリンジバレルを有するダブルシリンジをさらに含む、請求項15に記載のキット。
- 前記架橋ヒドラジドが、酸化デキストラン100mgあたり5〜12mgの量で反応混合物中に存在しているアジピン酸ジヒドラジドである、請求項15に記載のキット。
- 前記架橋ヒドラジドが、コハク酸ジヒドラジド、グルタル酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、ピメリン酸ジヒドラジド、スベリン酸ジヒドラジド、アゼライン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、ウンデカン二酸ジヒドラジド、ドデカン二酸ジヒドラジド、ブラシル酸ジヒドラジド、テトラデカン二酸ジヒドラジド、ペンタデカン二酸ジヒドラジド、タブス酸ジヒドラジド、およびオクタデカン二酸ジヒドラジドからなる群から選択される1以上のジヒドラジドである、請求項15に記載のキット。
- 前記反応混合物の第2の一定量分がさらに生物活性物質を含む、請求項15〜24のいずれかに記載のキット。
- 前記生物活性物質は、骨誘導剤、抗生物質、麻酔剤、成長因子、細胞、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗原、アジュバントおよびサイトカインから選択される少なくとも1種を含む請求項25に記載のキット。
- 前記生物活性物質が、間葉幹細胞、前駆細胞、および軟骨細胞からなる群から選択される細胞を含む、請求項25に記載のキット。
- 前記生物活性物質が、ゲンタマイシン、アミカシン、クリンダマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、ピペラシリン、セフチオフル、バンコマイシン、及びドキシサイクリンからなる群から選択される抗生物質である、請求項26に記載のキット。
- 前記生物活性物質が脱塩骨マトリックス(DBM)からなる骨誘導剤である、請求項26に記載のキット。
- 前記組成物が、ゲル、ミクロスフェア、フィルム、発泡体または繊維の形態である請求項26に記載のキット。
- 生物活性物質を送達するための固化した生体内分解性組成物を作製する方法であって、アルデヒドポリマー溶液、架橋ヒドラジド、及び生物活性物質、からなる反応混合物を形成し、反応混合物を1〜10分間に固化した薬物送達用生体内分解性組成物を形成させるために反応させ、該組成物が、4〜6のpHの反応混合物の反応生成物である、方法。
- 請求項1に記載の組成物の被膜を含む移植可能医療デバイス。
- カテーテル、ステントまたは整形外科用デバイスの形態である請求項32に記載の医療デバイス。
- 生物活性物質としてのゲンタマイシンを送達するための生体内分解性組成物であって、該組成物が、(i)酸化デキストラン溶液、(ii)アジピン酸ジヒドラジド、および(iii)ゲンタマイシンを含む反応混合物の反応生成物からなり、該反応生成物がその内部に含有されたゲンタマイシンとのヒドラジド架橋酸化デキストランマトリックスであり、および該マトリックスが1から10分間で固化し、4〜6のpHの反応混合物の反応生成物である、組成物。
- 生物活性物質としてのゲンタマイシンを送達するようになされた生体内分解性組成物を形成するためのキットであって、
酸化デキストラン溶液からなる反応混合物の第1の一定分量と、アジピン酸ジヒドラジド及びゲンタマイシンを含む固体の混合物からなる反応混合物の第2の一定分量とを備え、
反応混合物の第1および第2の一定分量は、混合すると、反応して1〜10分間で固化した生体内分解性組成物を形成し、
その内部に含有されたゲンタマイシンとのヒドラジド架橋酸化デキストランマトリックスを形成し、該組成物が、4〜6のpHの反応混合物の反応生成物である、キット。 - 生物活性物質としてのゲンタマイシンを送達するための固化した生体内分解性組成物を作製する方法であって、該方法が、(a)酸化デキストラン溶液、アジピン酸ジヒドラジド、およびゲンタマイシンを含む反応混合物を形成し、および(b)1〜10分間で固化した生体内分解性薬剤送達組成物を形成するように該反応混合物を反応せしめ、前記組成物が、4〜6のpHの反応混合物の反応生成物である方法。
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