KR20080016578A - 생흡수 가능한 중합체 매트릭스 및 이의 제조방법과사용방법 - Google Patents

생흡수 가능한 중합체 매트릭스 및 이의 제조방법과사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산화된 덱스트란 용액, 디하이드라자이드, 생활성제, 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제, 임의로 제어된 이형제의 반응 혼합물을 포함하는, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위로 생활성제를 전달하기 위한 생분해성 조성물에 관한 것이다. 산화된 덱스트란 용액을 포함하는 혼합물의 분액 및 디하이드라자이드, 생활성제 및 pH 조절 화합물을 포함하는 또 다른 분액을 합하고 수득된 반응 혼합물을 신체 부위로 투여하면 생분해성 약물 전달 조성물로 고화된다. 이중 시린지 키트에서 각각의 시린지는 제1 분액 용액 및 제2 분액 용액을 각각 보유한다.
생활성제, 생분해성 조성물, 탈회골 매트릭스

Description

생흡수 가능한 중합체 매트릭스 및 이의 제조방법과 사용방법{Bioresorbable polymer matrices and methods of making and using the same}
본 발명은 일반적으로 생흡수 가능한 중합체 매트릭스 및 이의 제조방법 및 생활성제용 전달 시스템으로서의 용도에 관한 것이다. 의약품 및 세포를 포함한 다른 생활성제의 지속 및/또는 제어 방출은 본 발명의 매트릭스의 1차 용도이다.
생활성 화합물의 제어 방출에 대해 설계된 중합체 매트릭스는 흡수될 수 없거나 흡수될 수 있다. 일반적으로, "흡수 가능한"은 표면으로부터 부식에 의해 또는 표면 내부로부터의 파손에 의해 생체에서 생물학적으로 분해 가능하다는 것을 의미한다. 메카니즘은 가수분해 또는 분해와 같은 화학반응을 포함할 수 있다. 흡수 가능하지 않은 중합체, 예를 들면, 폴리메틸메타크릴레이트는 항생제 전달에 사용되어 왔다. 이들 물질은 회수되어야만 하는 단점을 갖고, 이는 제2 중재를 포함하고 감염의 위험을 수반한다[참조: HW Bucholz, et al., (1970) Chiburg, 43, 446; 당해 공보 및 본원에 인용된 다른 공보는 이의 전문이 본원에 명확히 기재되어 있다].
산화된 덱스트란의 제조는 미국 특허 제5,783,214호(Royer)에 기재되어 있다. 산화된 히알우론산은 아미노 폴리사카라이드와 반응하여 미국 특허 제6,305,585호(Spiro 외)에 기재된 바대로 착물을 형성하기 위해 반응에서 사용되어 왔다. 그러나, 공개된 방법은 본원에 기재된 시스템과 비교하여 덜 편리하고 더 비싸다. 또한, 가교결합 조건은 하전되지 않은 아미노 그룹을 필요로 하고, 이는 중합체와 반응하면서 많은 활성 성분을 제거한다. 미국 특허 제6,305,585호에 기재된 겔은 알칼리 pH에서 2개의 중합체 용액을 반응시켜 벌크로 제조한다. 문헌[참조: Lee et al, Macromolecules, 33, 97-101 (2001)]에는 폴리(굴루로네이트)로 이루어진 구조 생물질이 기재되어 있고, 이는 알긴산으로부터 분리된 산화된 중합체를 포함한다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하지 않고, 제조하기에 비싸고, 의약 용도로 FDA에서 승인받지 않았다. 이러한 생물질의 제조는 단백질에서의 아미노 그룹 또는 다른 의약 화합물의 반응을 포함하는 높은 pH에서 발생한다.
약물로 사용되는 또 다른 폴리사카라이드는 약물 제형에서 및 또한 몇몇 형태의 절차 이후에 수술후 치료에 대한 항접착 조성물의 제조에서 사용되는 카복시메틸셀룰로오즈이다[참조: Schwartz HE and Blackmore JM, 미국 특허 제6017301호, 미국 특허 제6133325호 및 미국 특허 제6034140호; Miller ME, Cortese, SM, Schwartz, HE, and Oppelt, WG, 미국 특허 제6566345호; Liu, LS and Berg, R, 미국 특허 제6923961호; Schwartz, HW, Blackmore, JM, Cortese, SM, and Oppelt, WG, 미국 특허 제6869938호]. 이들 제형은 카복실화된 폴리사카라이드의 폴리에틸렌글리콜에 의한 비공유 응집을 포함한다.
히알우론산은 많은 분야에서 생물질로서 사용되어 왔다. 게르츠만(Gertzman) 및 선우(Sunwoo)는 탈회골 매트릭스(demineralized bone matrix)를 전달하기 위해 고분자량 히알우론산의 나트륨염을 이용해왔다[참조: 미국 특허 제7,019,192호; 미국 특허 제6,911,212호; 미국 특허 제6,458,375호; 및 미국 특허 제6,326,018호]. 사용된 물질은 용액이고 본원에 기재된 바대로 화학 가교결합을 포함하지 않는다. 공유 가교결합은 겔 안정성을 제공하고 생활성제의 이동을 늦춘다. 또한, 가교결합도는 잔류 시간/흡수 속도에 대한 제어 요소를 구성한다.
상기 참조문헌에 인용된 몇몇 중합체와 반대로, 본 발명의 실행에 이용된 덱스트란은 USP 제품으로서 이용 가능하고 수년 동안 비경구적으로 사용되어 왔다. 덱스트란의 아크릴레이트 유도체가 제조되어 왔고 가교결합된 하이드로겔을 형성할 수 있다[참조: De Groot et al. (2002) Int. J. Cancer, 98, 134-140; Stenekes, et al. (2000) BioMacromolecules, 1, 696-703; Chung, et al. (2005) Int.J.Pharm., 288, 51-61]. 에멀젼계 미소구 시스템을 사용하여 전달 매트릭스를 제조하기 위해 폴리락타이드-덱스트란 그래프트를 제조할 수 있고 이용할 수 있다[참조: Ouchi, et al. (2004) 4, 458-463].
공동 소유된 국제 공개공보 제WO 2004/112713호에는 신규한 약물 중합체 착물이 기재되어 있고, 이는 다가음이온, 예를 들면, 덱스트란 설페이트 나트륨 및 음이온성 생활성제를 혼합하여 형성한다. 수득된 흡수 가능한 겔(R 겔) 또는 침전물은 약물 전달 매트릭스를 구성한다. 그러나, 공지된 바대로, 이러한 R 겔의 형성시 포함된 이온성 결합만이 있다. 더욱이, 이러한 R 겔의 형성은 활성 의약품 성분이 양으로 하전되어야 하는 것이 필요하다. 그러나, 많은 활성 성분은 생리적 pH에서 중성이거나 음으로 하전된다. R 겔의 카보하이드레이트 매트릭스는 극성이고 단백분해에 덜 영향받는다는 점에서 매우 매력적이다.
따라서, 흡수 가능한 중합체 시스템이 생리적 pH에서 중성 또는 음으로 하전된 활성 성분을 전달할 수 있다면 매우 바람직할 수 있다. 이는 본 발명이 관련된 이러한 흡수 가능한 중합체 시스템을 제공하는 것이다.
광범위하게, 본원에 기재된 본 발명은 통상적인 R 겔과 사용할 수 없는 약물 분자용 전달 매트릭스의 제조에 화학적으로 개질된 폴리사카라이드의 사용을 포함한다. 음으로 하전되고 중성인 활성 성분이 포함된다. 특히 바람직한 양태에서, 매트릭스는 활성 성분의 존재하에 알데하이드 중합체와 디하이드라자이드와의 가교결합을 포함한다. 가교결합 시약인 디하이드라자이드는 하이드라존을 형성하기 위해 반응한다. 필름, 마이크로비드 또는 고무질 고체는 반응 생성물이다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면, 산화된 덱스트란 용액으로 이루어진 반응 혼합물과, 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 고체 혼합물과의 반응 생성물인, 생활성제 전달용 생분해성 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 반응 혼합물의 pH는, pH 조절제가 이용되는지의 여부에 따라 6 이하일 수 있다. 그러나, 이용되면, 바람직한 pH 조절제는 인산나트륨, 시트르산, 숙신산 및/또는 푸마르산과 같은 고체 산이다.
본 발명의 조성물은 조성물로부터 생활성제의 방출을 제어하기 위한 이형제 를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 형태의 이형제는 생활성제에 결합하는 착물 중합체이다. 대안적으로 또는 추가로, 이형제는 비반응성 매트릭스 중합체를 포함하여 생활성제에 구조 안정성 및 확산 저항을 제공할 수 있다. 본 발명의 몇몇 바람직한 양태에서, 이형제는 아미노글리코사이드 항생제, 반코마이신, 테트라사이클린 또는 클린다마이신과의 염을 형성하는 지방족 또는 방향족 산을 포함할 수 있다.
실질적으로, 모든 생활성제는 본 발명에서 성공적으로 이용될 수 있다. 이와 관련하여, 바람직한 생활성제는 골유도제, 항생제, 마취제, 성장 인자, 세포, 항종양제, 소염제, 구충제, 항원, 보조제 및 사이토킨을 포함한다. 하나의 특히 바람직한 생활성제는 탈회골 매트릭스(DBM)와 같은 골유도제이다.
본 발명의 조성물은 겔, 미소구, 필름, 소포 또는 섬유의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트가 제공된다. 본 발명의 키트는 산화된 덱스트란 용액으로 이루어진 반응 혼합물의 제1 분액 부분 및 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제를 포함하는 고체 혼합물로 이루어진 반응 혼합물의 제2 분액 부분을 포함할 수 있다. 혼합되는 경우, 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분이 반응하여 내부에 함유된 생활성제의 전달을 위해 고화된 생분해성 조성물을 형성한다. 따라서, 이형제는, 이용된다면, 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분 중의 하나로 혼입될 수 있다.
본 발명의 키트는 유리하게는 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 각각 함유하는 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴을 갖는 이중 시린지로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법이 제공된다. 바람직한 방법은 산화된 덱스트란 용액으로 이루어진 반응 혼합물 및 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 고체 혼합물을 형성하는 단계 및 반응 혼합물을 반응시켜 고화된 생분해성 약물 전달 조성물을 형성하는 단계를 포함한다.
몇몇 시스템을 본 발명에 따르는 투여용 흡수 가능한 중합체 매트릭스를 제조하기 위해 이용할 수 있다. 예를 들면, 2개의 시린지를 물리적으로 서로 연결시킬 수 있고 혼합물을 하나의 시린지 배럴로부터 또 다른 시린지 배럴로 반복적으로 이동시키기 위해 왕복 작용에 의해 반응 가능한 성분들의 혼합을 수행할 수 있다. pH는 활성 성분에서 아미노 그룹의 반응을 막기 위해 6 이하로 유지시킨다. 생활성제, 디하이드라자이드 및 고체 산(모든 건조 분말)은 제1 시린지 속에 함유되고 산화된 덱스트란 용액은 제2 시린지 속에 함유된다. 이러한 형식에는 생활성제의 안정성, 무균 유지 및 편리성을 포함하는 다수의 이점이 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 고화된 생분해성 조성물의 피복물을 포함하는 이식 가능한 의료 장치로 구체화된다. 의료 장치는 유리하게는 카테타, 스텐트 또는 정형외과 장치의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 피복 된 정형외과 장치는 핀, 나사, 봉, 못, 와이어, 오구먼트, 컵 및 관절 이식물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위에 생활성제를 전달하는 방법이 제공된다. 당해 방법은 산화된 덱스트란 용액을 포함하는 반응 혼합물의 제1 분액 부분 및 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 고체 혼합물을 포함하는 반응 혼합물의 제2 분액 부분을 제공함을 포함한다. 제1 분액 부분과 제2 분액 부분은 함께 혼합되어 반응 혼합물을 형성할 수 있고, 후속적으로 반응 혼합물을 신체 부위에 설치할 수 있고 고화된 생분해성 약물 전달 조성물이 동일 부위에서 이에 의해 형성되도록 한다. 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 각각 함유하는 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴을 갖는 이중 시린지가 제공될 수 있다. 따라서, 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분의 분출단계는 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴 사이로 반복적으로 이동시켜 이들을 혼합시켜 실행할 수 있다.
상기 측면, 다른 측면 및 이점은, 이의 바람직한 예시적인 양태의 하기의 상세한 설명의 조심스런 고찰 후, 보다 명확해질 수 있다.
본 발명의 중합체 착물을 제조하기 위해 필수적으로 필요한 당해 성분들은 생활성제, 알데하이드 중합체 및 다관능성 하이드라자이드를 포함한다. 상기한 성분들을 혼합하면, 3차원 가교결합을 갖는 중합체 쇄에서 알데하이드 그룹과 디하이드라자이드와의 반응 결과로서 고체 매트릭스가 수득된다. 당해 반응은 겔 형성을 가속시키고 활성 성분의 아미노 그룹의 반응을 방지하기 위해 산성 pH(예: 약 4.0 내지 약 6.0)에서 수행한다. 따라서, 활성 성분은 수득된 중합체 매트릭스 내에 포획된다. 성분들을 혼합한 직후, 용액/현탁액을 동물 또는 인간 환자에 주입/설치한다. 매트릭스는 몇분 내에(예: 일반적으로 약 5분 내에) 동일 부위에서 고화된다. 수화된 중합체 매트릭스는 생체내에서 분해되므로, 신체에서 흡수 가능하다. 폴리에스테르와 달리, 어떠한 산도 흡수 결과로서 생성되지 않는다.
비반응성 중합체는 확산 저항을 변경시키거나 생활성제를 착물화시키기 위해 포함될 수 있다.
일반적으로, 이상적인 약물 전달 매트릭스는 하기 특성을 나타낸다.
1. 비독성이다.
2. 흡수 가능하다.
3. 생활성제의 분자 크기 및 화학 성질과 관련하여 다양하다.
4. 고가이거나 수득하기 어려운 외래 성분을 필요로 하지 않는다.
5. 방출 속도가 제어 가능하다.
6. 합당한 가격에서 GMP에 따라 제조 가능하다.
7. 무균 가능하다.
폴리사카라이드 약물 전달 매트릭스 및 이의 제조방법과 사용방법이 본원에 기재되어 있다. 보다 자세하게는, 본 발명의 폴리사카라이드 약물 전달 매트릭스는 페리오데이트-산화된 덱스트란 및 디하이드라자이드로부터 유도될 수 있다. 가교결합 반응은 산성 pH에서 수행하고, 이는 생활성 물질이 자유 아미노 그룹에 의해 포획되게 한다. 4 내지 6의 pH에서 아미노 그룹의 양성자화는 디하이드라자이드와 비교하여 당해 그룹이 비교적 비반응성으로 되게 한다. 따라서, 생활성제는 장 내에 남아 있고 알데하이드 가교결합 자리를 소모시키지 않는다.
반응 혼합물의 pH를 약 4.0 내지 약 6.0으로 유지시키는 것이 중요하다. 몇몇 경우에, pH를 목적하는 범위 내로 조정하기 위해 인산나트륨 또는 유기 산(예: 시트르산 또는 푸마르산)과 같은 제제를 첨가하는 것이 필요하다. 활성 성분이 염으로서 존재하는 경우에, pH를 조정하기 위해 인산나트륨 또는 유기 산을 첨가는 것은 항상 필요하지는 않다. 따라서, 일반적으로 활성 성분이 산가(acidity)에 공헌할 때, pH를 조정하기 위해 산성 제제를 첨가하는 것이 필요하지 않을 수 있다.
비시놀 디올은 나트륨 메타페리오데이트와 반응하여 알데하이드를 생성시킨다. 폴리글루칸, 만난, 레반 등은 실온에서 수성 용액과 부드럽게 반응한다. 덱스트란과 같은 중합체가 페리오데이트와 반응할 때, 결과는 요오데이트 및 간헐성 디알데하이드 배치를 포함하는 중합체 쇄이다. 이들 디알데하이드는 아디프산 디하이드라자이드와의 반응을 위한 부위로서 제공되고, 이는 공유적으로 가교결합된 친수성 겔을 형성시킨다.
본 발명에 따르는 중합체 착물의 형성반응은 도시적으로 반응식 I로 표시될 수 있다.
Figure 112007085305136-PCT00001
위의 반응식 I에서,
X는 디하이드라존 가교결합이고,
D는 활성 성분이다.
폴리사카라이드 속의 비시놀 디올의 분획만이 반응한다는 것이 강조되어야 한다. 잔사 몰 기준으로, 산화도는 5 내지 20%이다. 상기 반응식은 반응의 화학동량을 나타내기 위한 것이 아니다.
방출 속도 및 방출 프로파일의 제어는 약물 전달 시스템의 중요한 고려사항이다.
픽의 확산법칙(Fick's Law of diffusion)은 수학식 1과 같다.
속도 = DA(∂c/∂x)
위의 수학식 1에서,
D는 확산 계수이고,
A는 표면적이고,
(∂c/∂x)는 매트릭스의 경계에서 농도 구배이다.
스톡스-아인슈타인(Stokes-Einstein) 방정식을 풀어 표현하면, D는 수학식 2와 같다.
D = kS/MwV
위의 수학식 2에서,
k는 상수이고,
S는 활성 성분의 용해도이고,
Mw는 분자량이고,
V는 매질의 점도이다.
착물화는 효과적인 용해도를 감소시킬 수 있고, 비반응성 중합체의 첨가는 "점도" 또는 확산 저항을 증가시킬 수 있다. 산화 수준은 약 5% 내지 약 20%로 변할 수 있다. 중합체 농도는 제형을 제조하는 데 이용된 시스템에 따라 약 50 내지 약 250㎎/㎖로 변할 수 있다. 활성 성분은 소수성 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 아민은 C6 이상의 카복실산으로 전환될 수 있다. 이들 염은 단독으로 또는 고도로 가용성인 무기 염과 배합되어 방출 프로파일을 확장시키는 데 이용할 수 있 다.
산화될 중합체는 생체적합해야 하고, 흡수 가능해야 한다. 이들 기준을 만족시키는 모든 중합체를 사용할 수 있다. 덱스트란(미생물 발효에 의해 제조됨) 및 이의 유도체가 바람직하다. 다른 공급원으로부터의 덱스트란은, 생체적합하고 USP 덱스트란과 유사한 성질을 갖는 한, 이용할 수 있다. 중합체의 바람직한 분자량은 40,000 이상이다. 일반적으로, 겔화에 필요한 반응 시간은 저분자량 산화된 덱스트란을 이용할 때에 보다 길다.
유용한 가교결합 하이드라자이드는 다음을 포함한다.
탄소 번호 이름
C4 숙신산 디하이드라자이드
C5 글루타르산 디하이드라자이드
C6 아디프산 디하이드라자이드
C7 피멜산 디하이드라자이드
C8 수베르산 디하이드라자이드
C9 아젤라산 디하이드라자이드
C10 세박산 디하이드라자이드
C11 운데칸이산 디하이드라자이드
C12 도데칸이산 디하이드라자이드
C13 브라실산 디하이드라자이드
C14 테트라데칸이산 디하이드라자이드
C15 펜타데칸이산 디하이드라자이드
C16 탑스산 디하이드라자이드
C18 옥타데칸이산 디하이드라자이드
유기 용매-물 혼합물은 고분자량 하이드라자이드가 이용될 때 분해 및 반응 속도를 가속시키기 위해 사용할 수 있다.
본원에 기재된 매트릭스는 유용하게는, 예를 들면, 약물, 호르몬, 사이토킨, 성장 인자, 세포 등을 포함하는 생활성제를 전달하는 데 이용한다. 국소 또는 전신 약물 전달에 대한 직접 주사는 한가지 이용방법이다. 다른 것으로 감염 조절 또는 통증 조절(국소 마취제)을 위해 수술기 주위에 이식물, 상처 실란트, 국소 상처 드레싱, 국소 설치물에 대한 피복물을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태는 공여자 골을 산으로 치료하여 무기 성분을 제거함으로써 제조된 탈회골 매트릭스(DBM)을 포함한다[참조: Urist, MR, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1984) 81, 372-375; Peterson, et al., JBJS (2004) 86, 2243-2250]. 무균 후, DBM는 담체와 혼합되고 정형외과 결손에 위치할 수 있다. 골유도는 새로운 골 형성을 유도한다.
DBM는 2개 이상의 방식으로 본원에 기재된 매트릭스를 사용하여 정형외과 결손을 전달할 수 있다. 첫째, DBM 건조 고체는 디하이드라자이드와 블렌드되어, 후속적으로 산화된 덱스트란 용액으로 처리될 수 있다. 수득된 액체 현탁액은 시린지 속에 채워지고 수술의에 의해 설치된다. 대부분 형태의 DBM로, 이중 시린지 시스템을 이용할 수 있다.
둘째로, 중합체 매트릭스 및 DBM를 포함하는 혼합물은 고화되게 된다. 건조될 때, 당해 물질은 매우 경질이 되고 중량을 견딜 수 있다. 이어서, 건조 복합재가 주조되어 목적하는 형태를 형성한다. 해면 골 세편, 수산화인회석 또는 다른 무기 물질은 설치 전에 제형 속에 포함될 수 있다.
당해 분야의 숙련된 당업자는 물론 다른 생활성제를 골유도성 DBM과 배합할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, DBM/항생제 매트릭스는 골 및 관절 감염을 치료하는 데 유용할 수 있다.
더욱이, DBM/부피바카인 매트릭스는 척추 관절고정술에서 사용하기 위한 동족이식 골에 대한 통상의 공급원인, 장골능과 같은 골 그래프트 입수 부위에서 통증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
다양한 정형외과 분야에서, 골수 아스피레이트는 골유도성 DBM을 본원에 기재된 매트릭스와 사용하기 위한 또 다른 국소 첨가제이다.
간엽 줄기 세포 및 다른 원조 세포는 조절 생화학에 의해 전달될 수 있다. 연골 세포는 관절 연골의 회복을 위해 전달될 수 있다.
본 발명에 따르는 매트릭스의 하나의 추가의 유리한 용도는 수술후 접착의 예방이다. 상세하게는, 수술(예를 들면, 복부, 부인과 또는 골반 수술) 이후, 본 발명에 따르는 매트릭스의 설치는 접착력의 상당한 감소에 공헌할 수 있다. 섬유소 용해제, 항응혈제, 소염제 및 항생제를 포함하는 다양한 보조제를 이용할 수 있다. 본원에서, 추가의 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜(8000)은 유리하게는 산화된 덱스트란 용액 속에 포함된다.
2중 시린지 설정을 본 발명에 따르는 흡수 가능한 중합체 매트릭스의 제조에 사용할 수 있다. 예를 들면, 산화된 덱스트란과 같은 알데하이드 중합체의 용액은 1개의 시린지의 배럴 내에 포함될 수 있는 반면, 고체 약물과 고체 디하이드라자이드와의 혼합물은 다른 시린지의 배럴 내에 포함될 수 있다. 모노인산나트륨은 pH를 제어하기 위해 포함될 수 있고, pH는 유리하게는 약 4.0 내지 약 6.0의 범위로 유지된다. 시린지는 서로 연결되어 혼합물을 하나의 시린지 배럴로부터 또 다른 시린지 배럴로 약 30회 사이클 동안 교대로 이동시킴으로써 내용물을 혼합할 수 있다. 고화는 성분들의 상대 농도에 따라 약 1 내지 약 10분 내에 일어난다. 산화된 덱스트란 용액은 1년 이상 동안 안정하고 고체 성분은 상기 시간 이상 동안, 몇몇 경우에 무한정으로 안정하다. 무균 유지, 광범위한 이용성, 생활성제의 안정성 및 사용 편리성은 이러한 이중 시린지 시스템의 특성이다.
본 발명의 다양한 물리적 형태가 제조될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 중합체 매트릭스가 신체 내에서 고화되는 주사 가능한 액체 형태인 것이 특히 바람직하다. 이중 시린지 시스템으로 제조된 주사 가능한 액체는 수술 상처/자국 또는 부상으로부터의 상처에 적용될 수도 있다. 당해 제형은 고화되고 상처 실란트로서 제공된다. 항생제 및 성장 인자는 감염을 예방하고 치료를 촉진하기 위해 사용할 수 있다.
또 다른 시도는 투여하기 전에 용량 형태를 생체 외에 설정하는(고화시키는) 것이다. 건조 및 분쇄 후, 수득된 분말을 국소적으로 사용할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 분말을 현탁시키고 비경구적으로 사용할 수 있다.
생체 외 고화된 본 발명의 고체 용량 형태는 상처 치료를 위한 국소 항감염 분말로서 사용할 수 있다. 흡수 가능한 중합체 매트릭스 내에 클린다마이신 및 아미카신의 포획은 광범위한 스펙트럼의 장기간 지속되는 항생제 분말을 생성시킨다. 다른 형태의 항생제, 예를 들면, 플루오로퀴놀론, 글리코펩타이드, 마크롤라이드, 베타 락탐 및 다른 것들은 단독으로 또는 목적하는 바의 배합물로 이용될 수도 있다.
본 발명에 따르는 흡수 가능한 중합체 매트릭스의 섬유는 반응 혼합물의 이소프로판올로의 주사 스피닝(injection spinning)으로 제조할 수 있다.
이들 섬유는 가교결합 시약의 상대량 및/또는 비반응성 중합체의 사용을 변화시킴으로써 적절하게 제작할 수 있다. 항생제를 함유하는 섬유는 붕대로 직조되거나 패혈성 당뇨병성 족부병변과 같은 감염을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
마이크로비드는 산화된 덱스트란 및 디하이드라자이드를 사용하여 용이하게 제조한다. 이중 시린지를 사용하여 혼합 후, 당해 제형을 빠르게 교반중인 계면활성제 함유 광유에 주입한다. 수득된 마이크로비드를 유기 용매로 세척하고, 건조시키고 포장한다. 이들 마이크로비드는 물 속에 현탁 가능하고 23-가우지 바늘을 통해 주입할 수 있다.
본 발명의 용도는 추가로 표 1에 도시된 비제한적인 목록에 예시되어 있다.
본 발명의 예시적인 용도.
적응증 용량 형태 생활성제
정형외과 결손 주사 가능한 겔 또는 이식 가능한 고체 DBM 또는 다른 골유도제
국소 감염 주사 가능한 겔, 필름, 미소구, 섬유 토브라마이신, 클린다마이신
통증 제어 주사 가능한 겔 또는 미소구 부피바카인
부위 신경 블록 주사 가능한 겔 또는 미소구 부피바카인
암 주사 가능한 겔 또는 미소구 카보플라틴, 파클리탁셀
백신 주사 가능한 겔 또는 미소구 항원, 보조제
본 발명은, 하기의 비제한적인 실시예의 조심스런 고찰 후, 추가로 이해될 수 있다.
실시예 1 - 산화된 덱스트란의 제조
덱스트란(4g; Mw 500,000)을 증류수 20㎖ 속에 용해시켰다. 당해 용액에 미세하게 분쇄된 NaIO4 535㎎을 빠르게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 암흑에서 1시간 동안 교반한 후, 증류수(각각 1ℓ) 3회 변화에 대해 투석하였다. 산화된 덱스트란 용액(약 70㎎/㎖)을 실온에서 암흑에서 저장하였다. 용액을 회전 증발기로 40℃에서 약 200㎎/㎖로 농축시켰다.
실시예 2 - 시프로플록사신/클린다마이신 매트릭스
실시예 1(1㎖, 93㎎/㎖)에 기재된 바대로 제조된 산화된 덱스트란 용액을 3㎖ 시린지에 충전하였다. 아디프산 디하이드라자이드 21㎎, 시트르산 20㎎ 및 시프로플록사신 150㎎을 포함하는 미세하게 분쇄된 분말을 제2 3㎖ 시린지에 충전하였다. 분말 혼합물과 함께 공기 약 0.5㎖가 함유된 시린지를 플러그형 캡으로 밀 폐시켰다.
사용하기 바로 전에, 2개의 시린지를 이중-말단 연결기를 사용하여 연결하였다. 시린지의 내용물을 약 30회 왕복 동안 혼합하였다. 상처로의 혼합물의 설치는 혼합물을 포함하는 시린지에 연결된 바늘 또는 캐뉼라를 통해 성취할 수 있다. 당해 제형에 대한 설정 시간은 8분 내지 10분이다.
시프로플록사신에 대한 시프로플록사신과 클린다마이신과의 혼합물(각각 75㎎)의 치환은 혐기성 생물 및 호기성 생물을 포괄하는 광범위한 스펙트럼 제형을 생성시킨다.
실시예 3 - 부피바카인 FB/CMC 매트릭스의 제조
부피바카인(100㎎)을 모타르 속에 위치시키고 카복시메틸셀룰로오즈 나트륨(CMC)(Mw 70,000) 1OO㎎으로 분쇄하였다. 산화된 덱스트란(Mw 500,000; 66㎎/㎖; 1㎖)을 실온에서 부피바카인/CMC 혼합물과 블렌딩하였다. 균질한 현탁액을 수득한 후, 아디프산 디하이드라자이드(7.8㎎)를 첨가하였다. 수득된 겔 샘플(200㎎)을 PBS 완충액 속의 방출 실험을 위해 2㎖ 원심분리기 튜브로 이동시켰다. 당해 제형의 방출 프로파일이 표 2에 기재되어 있다.
일 % 방출/일
1 10
2 10
3 10
4 9
5 5
6 5
7 5
8 3
실시예 4 - 부피바카인 FB/덱스트란 설페이트 나트륨(DSS) 매트릭스의 제조
부피바카인 FB(100㎎)를 DSS(Mw 500,000) 50㎎으로 미세하게 분쇄하였다. 산화된 덱스트란 용액(Mw 500,000; 66㎎/㎖; 1㎖)을 부피바카인-DSS 분말에 첨가하고 실온에서 혼합하였다. 수득된 균질한 현탁액에, 아디프산 디하이드라자이드(7.8㎎) 및 숙신산(10㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물 샘플(200㎎)을 PBS 완충액 속의 방출 실험을 위해 2㎖ 원심분리기 튜브로 이동시켰다. 당해 매트릭스의 방출 프로파일이 표 3에 기재되어 있다.
일 % 방출/일
1 11
2 10
3 9
4 7
5 7
6 7
7 6
8 4
실시예 5 - 피페라실린 매트릭스의 제조
피페라실린(나트륨염, 50㎎)을 5㎖ 비이커 속에 위치시켰다. 산화된 덱스트란 용액(Mw 500,000; 85㎎/㎖; 1㎖)을 피페라실린에 첨가하고 실온에서 완전히 혼합하였다. 균질한 현탁액이 생성된 후, 아디프산 디하이드라자이드(10㎎)를 첨가하고 완전히 혼합하였다. 수득된 제형 샘플(200㎎)을 PBS 완충액 속의 방출 실험을 위해 2㎖ 원심분리기 튜브로 이동시켰다. 당해 매트릭스의 방출 프로파일이 표 4에 기재되어 있다.
일 % 방출/일
1 42
2 28
3 21
4 8
실시예 6 - 세프티오푸르 매트릭스의 제조
세프티오푸르-HCl(50㎎) 및 아디프산 디하이드라자이드(10㎎)를 1㎖ 시린지 속에 위치시켰다. 당해 시린지를 산화된 덱스트란(Mw 500,000; 85㎎/㎖; 1㎖) 1㎖를 포함하는 제2 시린지에 연결하였다. 2개의 시린지의 내용물을 20회 왕복시켜 혼합하였다. 반응 혼합물 샘플(200㎕)을 PBS 완충액 속의 방출 실험을 위해 2㎖ 원심분리기 튜브로 이동시켰다. 당해 매트릭스의 방출 프로파일이 표 5에 기재되어 있다.
일 % 방출/일
1 2.5
2 2.5
3 2.9
4 3.0
5 3.2
6 3.5
7 4.0
실시예 7 - 아조알부민 매트릭스의 제조
인산나트륨(40㎎)을 산화된 덱스트란 용액(Mw 500,000; 66㎎/㎖) 1㎖ 속에 용해시켰다. 아조알부민(30㎎)을 첨가하고 실온에서 완전히 혼합하였다. 균질한 현탁액이 생성된 후, 아디프산 디하이드라자이드(8㎎)를 첨가하였다. 약 1시간 후, 수득된 착물 200㎎을 PBS 완충액 속의 방출 실험을 위해 원심분리기 튜브로 이동시켰다. 당해 매트릭스의 방출 프로파일이 표 6에 기재되어 있다.
일 % 방출/일
1 25
2 14
3 13
4 10
5 8
6 7
7 6
8 5
9 4
10 3
11 3
12 3
실시예 8 - 아미카신/탈회골 매트릭스(DBM)의 제형
아미카신 설페이트(100㎎), DBM(200㎎) 및 아디프산 디하이드라자이드 8㎎을 비이커 속에 위치시키고 완전히 혼합하였다. 산화된 덱스트란 용액(Mw 500,000; 66㎎/㎖; 1㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 토브라마이신-설페이트 또는 토브라마이신-설페이트/클린다마이신-HCl(1/1)을 아미카신-설페이트 대신에 사용할 수 있다.
실시예 9 - 파클리탁셀 매트릭스의 제조
파클리탁셀(30㎎)을 모노인산나트륨 40㎎ 및 아디프산 디하이드라자이드 30㎎으로 미세하게 분쇄하였다. 수득된 분말을 루에르(Luer) 플러그가 장착된 3㎖ 시린지로 이동시켰다. 시린지를 산화된 덱스트란(Mw 500,000; 85㎎/㎖) 3㎖를 포함하는 제2 시린지에 연결하였다. 시린지 플런저의 약 30회 왕복 후, 겔은 주사될 준비가 된다. 따라서, 액체 혼합물을 동일 부위에서 겔이 되는 종괴절제술(lumpectomy)에 의해 빈 캐비티 속에 설치할 수 있다. 파클리탁셀은 캐비티의 가장자리에서 암 세포를 죽일 수 있고, 또한 보조제 방사 동안 방사 감광제로서 기능할 수 있다.
실시예 10 - 반코마이신 매트릭스의 제조
반코마이신(100㎎)을 DSS(Mw 500,000) 30㎎ 및 아디프산 디하이드라자이드 8㎎으로 미세하게 분쇄하였다. 혼합물을 루에르 플러그가 장착된 3㎖ 시린지에 충전하였다. 산화된 덱스트란 용액(1㎖, Mw 500,000; 66㎎/㎖)을 제2 시린지에 충전하였다. 시린지를 연결시키고 시린지 플런저를 30회 왕복시킨 후 주사 가능한 제형이 형성된다.
실시예 11 - 독시사이클린 매트릭스의 제조
독시사이클린-HCl(1OO㎎)을 DSS(Mw 500,000) 90㎎ 및 아디프산 디하이드라자이드 8㎎으로 미세하게 분쇄하였다. 혼합물을 루에르 플러그가 장착된 3㎖ 시린지에 충전하였다. 산화된 덱스트란 용액(1㎖, Mw 500,000; 66㎎/㎖)을 제2 시린지에 충전하였다. 시린지를 연결시키고 시린지 플런저를 30회 왕복시킨 후 주사 가능한 제형이 형성된다.
실시예 12 - 항생제 소포의 제조.
하나의 시린지는 중합체 용액 - 산화된 덱스트란(Mw 70,000, 10% 산화, 160㎎/㎖) 및 카복시메틸셀룰로오즈(매질 점도, 16㎎/㎖)을 포함한다. 제2 시린지는 아디프산 디하이드라자이드 15㎎, 시프로플록사신 50㎎ 및 소포성 혼합물 30㎎을 포함하고, 혼합물은 중탄산나트륨 1.2g 및 시트르산 1g으로 이루어진다. 시린지를 연결하고 내용물을 20회 왕복으로 혼합하였다. 당해 항생제 소포는 유리하게는 감염되거나 감염될 가능성이 있는 상처의 치료에 사용한다.
실시예 13 - 성형 가능한 겔 및 필름의 제조
하나의 시린지는 산화된 덱스트란(Mw 70,000, 160㎎/㎖ 및 10% 산화) 및 카복시메틸셀룰로오즈(매질 점도, 나트륨염, 16㎎/㎖)를 포함한다. 제2 시린지는 아디프산 디하이드라자이드(15㎎) 및 시프로플록사신 50㎎을 포함한다. 시린지를 연결하고 내용물을 혼합하고 20회 왕복 후 표시된다. 전분 글리콜레이트(나트륨염, 30㎎)는 카복시메틸셀룰로오즈에 대해 치환할 수 있다. 이들 제형은 빨리 퍼져 필름을 캐스팅시킨다. 다른 대안법은 결손에의 설치 또는 상처에의 도포 전에 허용 가능한 가소성을 획득한 후에 성형하는 것이다.
실시예 14 - 아미노글리코사이드 항생제의 카복실산염의 제조
아미카신(586㎎)을 80% 메탄올 10㎖ 속에 현탁시켰다. 옥탄산(700㎕)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 헥산으로 적정하였다. 융점 105℃ 내지 110℃의 고체가 수득된다. 아미카신 1에 대한 산 4의 화학동량을 사용하여, 당해 절차를 사용하여 다른 염을 제조할 수 있다. 예로는 헥사노에이트 및 라우레이트가 포함된다. 유사하게는, 토브라마이신 및 겐타마이신의 헥사노에이트, 옥타노에이트 및 라우레이트염은 당해 실시예 13의 절차에 따라 제조하였다.
실시예 15 - 클린다마이신의 카복실산염의 제조
클린다마이신(460㎎)을 80% 메탄올 5㎖ 속에 용해시켰다. 라우르산(200㎎)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 회전 증발기로 농축시켰다. 헥산 10㎖로 적정하여 고체를 생성시켰다. 진공하에 밤새 건조시킨 후, 융점은 103℃ 내지 105℃인 것으로 밝혀졌다. 다른 유용한 염에는 헥사노에이트 및 옥타노에이트가 포함된다. 린코마이신염은 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 16 - 부피바카인의 카복실산염의 제조
부피바카인(576㎎)을 80% 메탄올 7㎖ 속에 용해시켰다. 이러한 교반중인 용액에 카프릴산 316㎕를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 수득된 고체의 융점은 90℃ 내지 96℃이다. 헥사노에이트 및 라우레이트염을 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 17 - 독시사이클린 매트릭스의 제조
독시사이클린(100㎎)을 미세하게 분쇄하고 아디프산 디하이드라자이드 6㎎과 혼합하였다. 당해 혼합물을 루에르 플러그가 장착된 3㎖ 시린지에 충전하였다. 산화된 덱스트란 용액(1㎖, Mw 500,000; 110㎎/㎖)을 제2 시린지에 충전하였다. 시린지를 연결시키고 시린지 플런저를 30회 왕복시킨 후 주사 가능한 제형이 형성된다.
실시예 18 - 항생제 피복된 이식물의 제조
토브라마이신 카프릴레이트(50㎎) 및 클린다마이신 카프릴레이트(50㎎)를 함께 분쇄하였다. 당해 고체 혼합물을 아디프산 디하이드라자이드 10㎎과 함께 시린지 A(3㎖)에 충전하였다. 산화된 덱스트란(1㎖; Mw 70,000; 10% 산화; 100㎎/㎖)의 용액을 시린지 B(3㎖)에 충전하였다. 대퇴골 줄기를 60℃로 예비-가열하였다. 시린지 A 및 시린지 B를 연결시키고 내용물을 시린지 플런저의 20회 왕복으로 혼합하였다. 브러쉬 및 뭉툭한 캐뉼라가 장착된 시린지를 사용하여, 이식물을 균질한 층의 물질로 피복시켰다. 밤새 건조시킨 후, 피복된 이식물을 37℃에서 포스페이트 완충 식염수(PBS)를 포함하는 튜브 속에 액침시켰다. 용리물은 1주 이상 동안 항균 활성을 나타낸다.
본 발명은 현재 가장 실행적이고 바람직한 양태로 간주되는 것과 관련하여 기재되어 있지만, 본 발명은 공개된 양태에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하고, 반대로 첨부된 청구항의 정신 및 범위 내에 포함되는 다양한 변형 및 동등 배열을 포괄하는 것으로 이해된다.

Claims (37)

  1. 산화된 덱스트란 용액, 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 반응 혼합물의 반응 생성물을 포함하는, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물로부터 생활성제의 방출을 제어하기 위한 이형제를 추가로 포함하는, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 이형제가 생활성제에 결합하는 착물 중합체를 포함하는, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 이형제가 비반응성 매트릭스 중합체를 포함하여 생활성제에 구조 안정성 및 확산 저항을 제공하는, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 이형제가 아미노글리코사이드 항생제, 반코마이신, 테트라사이클린 또는 클린다마이신과의 염을 형성하는 지방족 또는 방향족 산을 포함하는, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 생활성제가 골유도제, 항생제, 마취제, 성장 인자, 세포, 항종양제, 소염제, 구충제, 항원, 보조제 및 사이토킨으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 생활성제가 탈회골 매트릭스(DBM; demineralized bone matrix)을 포함하는 골유도제인, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 조성물이 겔, 미소구, 필름, 소포 또는 섬유의 형태인, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  9. 제1항에 있어서, pH 조절제가 인산나트륨, 시트르산, 숙신산 및/또는 푸마르산을 포함하는, 생활성제 전달용 생분해성 조성물.
  10. 산화된 덱스트란 용액으로 이루어진 반응 혼합물의 제1 분액 부분 및 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제를 포함하는 고체 혼합물로 이루어진 반응 혼합물의 제2 분액 부분을 포함하고, 혼합하는 경우, 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분이 반응하여, 내부에 함유된 생활성제의 전달을 위한 고화된 생분해성 조성물을 형성하는, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트.
  11. 제10항에 있어서, 제1 분액 부분과 제2 분액 부분 중의 하나가 조성물로부터 생활성제의 방출을 제어하기 위한 이형제를 추가로 포함하는, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트.
  12. 제11항에 있어서, 이형제가 생활성제에 결합하는 착물 중합체를 포함하는, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트.
  13. 제11항에 있어서, 이형제가 비반응성 매트릭스 중합체를 포함하여 생활성제에 구조 안정성 및 확산 저항을 제공하는, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트.
  14. 제11항에 있어서, 이형제가 아미노글리코사이드 항생제, 반코마이신, 테트라사이클린 또는 클린다마이신과의 염을 형성하는 지방족 또는 방향족 산을 포함하는, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트.
  15. 제10항에 있어서, 생활성제가 골유도제, 항생제, 마취제, 성장 인자, 세포, 항종양제, 소염제, 구충제, 항원, 보조제 및 사이토킨으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트.
  16. 제10항에 있어서, 생활성제가 탈회골 매트릭스(DBM)을 포함하는 골유도제인, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트.
  17. 제10항에 있어서, 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 각각 함유하는 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴을 갖는 이중 시린지를 추가로 포함하는, 생활성제 전달에 이용된 생분해성 조성물 형성용 키트.
  18. 산화된 덱스트란 용액, 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 반응 혼합물을 형성하는 단계 및 반응 혼합물을 반응시켜 고화된 생분해성 약물 전달 조성물을 형성하는 단계를 포함하는, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 조성물로부터 생활성제의 방출을 제어하기 위한 이형제를 추가로 포함하는, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 이형제가 생활성제에 결합하는 착물 중합체를 포함하는, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법.
  21. 제19항에 있어서, 이형제가 비반응성 매트릭스 중합체를 포함하여 생활성제에 구조 안정성 및 확산 저항을 제공하는, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법.
  22. 제19항에 있어서, 이형제가 아미노글리코사이드 항생제, 반코마이신, 테트라사이클린 또는 클린다마이신과의 염을 형성하는 지방족 또는 방향족 산을 포함하는, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법.
  23. 제18항에 있어서, 생활성제가 골유도제, 항생제, 마취제, 성장 인자, 세포, 항종양제, 소염제, 구충제, 항원, 보조제 및 사이토킨으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법.
  24. 제18항에 있어서, 생활성제가 탈회골 매트릭스(DBM)을 포함하는 골유도제인, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법.
  25. 제18항에 있어서, 고화된 생분해성 약물 전달 조성물을 겔, 미소구, 필름, 소포 또는 섬유로 형성함을 포함하는, 생활성제 전달용 고화된 생분해성 조성물의 제조방법.
  26. 산화된 덱스트란 용액, 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 반응 혼합물을 알코올과 접촉시켜 이의 섬유 전구체를 형성하는 단계 및 섬유 전구체를 고화시켜 생분해성 섬유를 형성하는 단계를 포함하는, 생활성제 전달용 생분해성 섬유의 제조방법.
  27. 산화된 덱스트란 용액, 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 반응 혼합물을 필름으로 캐스팅하는 단계 및 반응 혼합물을 고화시켜 생분해성 약물 전달 필름을 형성하는 단계를 포함하는, 생활성제 전달용 생분해성 필름의 제조방법.
  28. 제1항에 따르는 조성물의 피복물을 포함하는, 이식 가능한 의료 장치.
  29. 제28항에 있어서, 카테타, 스텐트 또는 정형외과 장치 형태인, 이식 가능한 의료 장치.
  30. 제29항에 있어서, 핀, 나사, 봉, 못, 와이어, 오구먼트, 컵 및 관절 이식물로부터 선택된 정형외과 장치 형태인, 이식 가능한 의료 장치.
  31. 산화된 덱스트란 용액을 포함하는 반응 혼합물의 제1 분액 부분 및 디하이드라자이드, 생활성제 및 임의로 반응 혼합물의 pH를 6 이하로 제공하기에 충분한 양의 pH 조절제로 이루어진 고체 혼합물을 포함하는 반응 혼합물의 제2 분액 부분을 제공하는 단계(i),
    제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 혼합하여 이의 반응 혼합물을 형성하는 단계(ii) 및
    반응 혼합물을 신체 부위에 설치하고 고화된 생분해성 약물 전달 조성물을 동일 부위에서 이에 의해 형성시키는 단계(iii)를 포함하는, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위로의 생활성제의 전달방법.
  32. 제31항에 있어서, 단계(i)이 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 각각 함유하는 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴을 갖는 이중 시린지를 제공함을 포함하는, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위로의 생활성제의 전달방법.
  33. 제32항에 있어서, 단계(ii)가 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴로부터 각각 분출시킴을 포함하는, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위로의 생활성제의 전달방법.
  34. 제33항에 있어서, 단계(ii)가 반응 혼합물의 제1 분액 부분과 제2 분액 부분을 제1 시린지 배럴과 제2 시린지 배럴 사이로 반복적으로 이동시켜 이들을 혼합함을 포함하는, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위로의 생활성제의 전달방법.
  35. 제31항에 있어서, 생활성제가 골유도제, 항생제, 마취제, 성장 인자, 세포, 항종양제, 소염제, 구충제, 항원, 보조제 및 사이토킨으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위로의 생활성제의 전달방법.
  36. 제31항에 있어서, 생활성제가 탈회골 매트릭스(DBM)을 포함하는 골유도제인, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위로의 생활성제의 전달방법.
  37. 제31항에 있어서, 조성물이 겔, 미소구, 필름, 소포 또는 섬유의 형태인, 생활성제를 필요로 하는 신체 부위로의 생활성제의 전달방법.
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