BRPI0610469A2

BRPI0610469A2 - composição bioerodìvel para a administração de um agente bioativo, kit para a formação de uma composição bioerodìvel, métodos de produção de uma composição bioerodìvel solidificada para a administração de um agente bioativo, de produção de uma fibra bioerodìvel para a administração de um agente bioativo e de formação de um filme bioerodìvel para a administração de um agente bioativo, dispositivo médico implantável, e, método de administração de um agente bioativo para um local do corpo necessitando do mesmo

Info

Publication number: BRPI0610469A2
Application number: BRPI0610469-0A
Authority: BR
Inventors: Garfield P Royer
Original assignee: Royer Biomedical Inc
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2012-10-23
Also published as: EP1898881A4; EP1898881B1; CA2608432C; PL1898881T3; JP5319278B2; WO2006130455A2; AU2006252730A1; KR20080016578A; AU2006252730B2; MX2007014848A; US20140248298A1; US20130237614A1; US20080069894A1; US8435565B2; US8039021B2; US20110318416A1; KR101465994B1; ES2387195T3; JP2008542295A; WO2006130455A3

Abstract

COMPOSIçãO BIOERODìVEL PARA A ADMINISTRAçãO DE UM AGENTE BIOATIVO, KIT PARA A FORMAçãO DE UMA COMPOSIçãO BIOERODìVEL, MéTODOS DE PRODUçãO DE UMA COMPOSIçãO BIOERODìVEL SOLIDIFICADA PARA A ADMINISTRAçãO DE UM AGENTE BIOATIVO E DE FORMAçãO DE UM FILME BIOERODìVEL PARA A ADMINISTRAçãO DE UM AGENTE BIOATIVO, DISPOSITIVO MéDICO IMPLANTáVEL, E, MéTODO DE ADMINISTRAçãO DE UM AGENTE BIOATIVO PARA UM LOCAL DO CORPO NECESSITANDO DO MESMO. Uma composição bioerodível para o fornecimento de um agente bioativo é o produto da reação de uma mistura de reação que inclui uma solução de dextrato oxidada, e uma mistura de sólidos contendo uma dihidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de ph em uma quantidade suficiente para produzir um ph da mistura da reação de 6 ou menos. A composição poderá incluir um agente de liberação para a liberação controlada do agente bioativo da composição. O agente bioativo poderá portanto ser administrado para o local do corpo necessitando do mesmo, através do fornecimento de uma primeira porção de alíquota de uma mistura da reação do fornecimento de uma primeira porção de alíquota de uma mistura da reação composta de uma solução de dextrato oxidada, e uma segunda porção de alíquota de uma mistura da reação composta de uma mistura de sólidos compostos de uma di-hidrazida, um agente bioativo, e um ácido sólido que está presente em uma quantiddae suficiente para produzir um ph da mistura da reação de 6 ou memos, a mistura da primeira e da segunda porções de alíquotas para formar a mistura da reação das mesmas, e posteriormente a instalação da mistura da reação no local do corpo, permitindo que uma composição de fornecimento da droga bioerodível seja formada pelos mesmos in situ. A invenção atual poderá ser apresentada na forma de um kit composto de uma seringa dupla que contém respectivamente a primeira e a segunda porções de alíquotas da mistura da reação, de forma que as mesmas possam ser misturadas imediatamente antes do uso.

Description

"COMPOSIÇÃO BIOERODÍVEL PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM AGENTE BIOATIVO, KIT PARA A FORMAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO BIOERODÍVEL, MÉTODOS DE PRODUÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO BIOERODÍVEL SOLIDIFICADA PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM AGENTE BIOATIVO, DE PRODUÇÃO DE UMA FIBRA BIOERODÍVEL PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM AGENTE BIOATIVO E DE FORMAÇÃO DE UM FILME BIOERODÍVEL PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM AGENTE BIOATIVO, DISPOSITIVO MÉDICO IMPLANTÁVEL, E, MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO DE UM AGENTE BIOATIVO PARA UM LOCAL DO CORPO NECESSITANDO DO MESMO" CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção atual refere-se geralmente a matrizes poliméricas bio-reabsorvíveis e a sua produção e uso comum e sistemas de administração para agentes bioativo. A liberação prolongada e/ou controlada de produtos farmacêuticos e outros agentes bioativo, incluindo células, são os usos principais das matrizes da invenção atual. FUBDAMENTOS E RESUMO DA INVENÇÃO

As matrizes poliméricas projetadas para a liberação controlada de compostos bioativos podem ser não reabsorvíveis ou reabsorvíveis. Em geral, reabsorvíveis significa degradável biologicamente no corpo através da erosão da superfície ou rompimento da mesma. O mecanismo pode envolver uma reação química, como hidrólise, ou dissolução. Os polímeros não reabsorvíveis, tais como polimetilmetacrilato, têm sido utilizados para administração antibiótica. Estes materiais sofrem da desvantagem de necessitarem ser recuperados, o que envolve uma segunda intervenção e representa risco de infecção (HW Buchotz, et ai, (1970 ) Chiburg5 43,446).1

A preparação de dextrano oxidada é descrita na patente americana de número 5.783.214 para Toyer. O ácido hialurônico oxidado tem sido usado em reações com amino polissacarídeos para formar complexos, conforme descrito na patente americana de número 6.305.585 para Spiro et al; no entanto, o método apresentado é menos conveniente e mais caro, comparado com o sistema descrito aqui. As condições de reticulação também requerem grupos amino não alterados, o que elimina vários ingredientes ativos, porque eles reagiriam com o polímero. O gel descrito na patente americana de número 6.305.585 é preparado em grande quantidade reagindo- se duas soluções poliméricas em um pH alcalino. Lee et al, Macromolecules, 33, 97 - 101 (2001), descreveram um bio-material estrutural feito de poli(guluronato), que envolve um polímero oxidado ou isolado do ácido algínico. O material inicial não é disponível comercialmente, é dispendioso de ser produzido, e não foi aprovado pela FDA para uso medicinal. A produção do bio- material ocorre em um pH elevado que envolveria a reação de grupos amino em proteínas ou de outros compostos medicinais.

Outro polissacarídeo que encontra aplicação na medicina é a carboximetilcelulose usada na formulação de drogas e também na produção de composições anti-adesão para o tratamento pós-cirúrgico após vários tipos de procedimentos (Schwartz HE and Blackmore JM5 patente americana de número 6017301, 6133325, e 6034140; Miller ME, Cortese, SM, Schwartz, HE, and Oppelt, WG, patente americana de número 6566345; Liu, LS and Berg, R, patente americana de número 6923961; Schwartz, HW, Blackmore, JM, Cortese, SM, and Oppelt, WG, patente americana de número 6869938). Estas formulações envolvem a agregação não covalente de polissacarídeos carboxilados com polietileno glicóis.

O ácido hialurônico tem sido usado como um bio-material para uma quantidade de utilizações. Gertzman and Sunwoo utilizaram o sal de sódio do ácido hialurônico de alto peso molecular para produzir uma matriz de osso desmineralizada (patentes americanas de número 7.019.192; 6.911.212; 6.458.375; e 6.326.018. O material usado é uma solução e não envolve a reticulação química conforme descrito aqui. A reticulação covalente produz estabilidade gel e retarda a migração do agente bioativo. O grau de reticulação também constitui um elemento de controle para o tempo de residência/velocidade de ressorção.

Ao contrário de alguns dos polímeros citados nas referências acima, o dextrano utilizado na prática da invenção atual é disponível como um produto USP e tem sido utilizado parenteralmente durante muitos anos. Têm sido produzidos derivados de acrilato de dextrano e podem formar hidrogéis reticulados (De Groot et ai. (2002) Int. J. Cancers 98,134 - 140; Stenekes, et al. (2000) Biomacromolecules, 1, 696- 703; Chung, et al, (2005) Int. J. Pharm., 288, 51 - 61). Os enxertos de dextrano poliactídeo podem ser produzidos e utilizados para produzirem uma matriz de administração utilizando uma emulsão baseada em um sistema de micro- esferas (Ouchi, et al. (2004) 4, 458-463)

A patente internacional de uso comum de número WO .2004/112713 apresenta complexos poliméricos de drogas novas, que são formados através da mistura de um poliânion com dextrano sulfato de sódio e um agente bioativo catiônico. Os géis reabsorvíveis resultantes (géis R) ou precipitado constituem uma matriz de administração da droga. Conforme apresentado, no entanto, existem somente ligações iônicas envolvidas na formação de tais géis R. Além disso, a formação de tais géis R requer que o ingrediente farmacêutico ativo deva ter carga positiva. Vários ingredientes ativos, no entanto, são neutros ou de carga negativa no pH fisiológico. A matriz de carboidratos de géis R é muito atraente pelo fato de ser polar e não suscetível a degradação proteolítica.

Seria portanto altamente desejável se os sistemas poliméricos reabsorvíveis fossem capazes de produzir ingredientes ativos negativamente carregados em um pH fisiológico. É na direção da produção de tais sistemas poliméricos reabsorvíveis que a invenção atual é direcionada. De forma ampla, a invenção atual apresentada aqui requer a utilização de polissacarídeos modificados quimicamente na preparação de matrizes de administração para moléculas de drogas, que não são utilizáveis com géis R convencionais. São incluídos ingredientes ativos com carga negativa e neutra. Em realizações especialmente preferidas, a matriz envolve a reticulação de polímeros de aldeído com di-hidrazidas na presença de um ingrediente ativo. O reagente de reticulação, a di-hidrazida, reage para formar uma hidrazona. Um filme, microesferas, sólidos emborrachados são o produto da reação.

De acordo com um aspecto desta invenção, as composições bioerodíveis para fornecimento de um agente bioativo são produzidas, as quais são os produtos da reação de uma mistura de reação composta de uma solução de dextrano oxidado, e uma mistura de sólidos composta de uma di- hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente para atingir um pH da mistura da reação de 6 ou menos. De preferência, o pH da mistura da reação será de 6 ou menos, sendo ou não empregado um agente de ajuste de pH. Se utilizados, no entanto, os agentes de ajuste de pH preferidos são ácidos sólidos, tais como fosfato de sódio, ácido cítrico, ácido succínico e/ou ácido fumárico.

As composições da invenção poderão ainda ser compostas de um agente de liberação para controlar a liberação do agente bioativo da composição. Uma forma preferida do agente de liberação é um polímero complexante que é ligado no agente bioativo. Alternativamente ou adicionalmente, o agente de liberação poderá ser composto de um polímero de matriz não reativa para produzir uma estabilidade estrutural e uma resistência a difusão para o agente bioativo. Em algumas realizações preferidas da invenção, o agente de liberação será composto de um ácido alifático ou aromático que forma sais com os antibióticos amino-glicosídeos, vancomicina, tetraciclinas ou clindamicina. Virtualmente qualquer agente bioativo poderá ser utilizado satisfatoriamente na invenção atual. A este respeito, os agentes bioativo preferidos são compostos de agentes osteo-indutivos, antibióticos, anestésicos, fatores de crescimento, células, agentes anti-tumores, agentes anti- inflamatórios, anti-parasíticos, antígenos, auxiliares e citoquinas. Um agente bioativo especialmente preferido é um agente osteo-indutivo, como uma matriz de osso desmineralizada (DBM).

As composições da invenção poderão ser produzidas na forma de um gel, microesferas, filmes, espumas, ou fibras. De acordo com outro aspecto da invenção, são apresentados kits para a formação de uma composição bioerodível adaptada para produzir um agente bioativo. Os kits da invenção serão compostos de uma primeira porção de alíquota de uma mistura de reação composta de uma solução de dextrano oxidada, e uma segunda porção de alíquota de uma mistura da reação composta de uma mistura de sólidos que inclui uma di-hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos. Quando misturadas, a primeira e a segunda porções de alíquotas da mistura da reação reagem para formar uma composição bioerodível solidificada para a administração do agente bioativo contido na mesma. O agente de liberação, se utilizado, poderá portanto ser incorporado em uma das primeira e segunda porções de alíquotas da mistura da reação.

Os kits da invenção, vantajosamente poderão ser produzidos com uma seringa dupla tendo um primeiro e um segundo cilindro de seringa que contém, respectivamente, a primeira e a segunda porções de alíquotas da mistura da reação.

De acordo ainda com outro aspecto da invenção, são apresentados métodos para a produção de uma composição bioerodível solidificada para a administração de um agente bioativo. Os métodos preferidos são compostos da formação de uma mistura da reação composta de uma solução de dextrano oxidada, e uma mistura de sólidos composta de uma di-hidrazida, um agente bioativo e opcionalmente, um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos, e permitindo que a mistura da reação reaja para formar uma composição de administração de droga bioerodível solidificada.

Diversos sistemas poderão ser utilizados para a preparação de uma matriz polimérica reabsorvível de acordo com a invenção para administração. Por exemplo, é possível ligar- se duas seringas fisicamente uma com a outra e efetuar-se a mistura dos componentes reagentes através de ação recíproca para transferir a mistura respectivamente de um cilindro da seringa para o outro. O pH é mantido em 6 ou mais baixo para evitar a reação dos amino grupos sobre o ingrediente ativo. O agente bioativo, di-hidrazida, e o ácido sólido (todos pós secos) estão contidos na primeira seringa e a solução de dextrano oxidada na segunda seringa. Existem várias vantagens para este formato, incluindo a estabilidade do agente bioativo, a manutenção de esterilidade, e conveniência.

Ainda em um outro aspecto, a invenção atual é realizada em um dispositivo médico implantável que é composto de um revestimento da composição bioerodível solidificada. Os dispositivos médicos, vantajosamente, poderão estar na forma de um cateter, um stent ou um dispositivo ortopédico. Dispositivos ortopédicos revestidos especialmente preferidos de acordo com a invenção atual incluem pinos, parafusos, hastes, pregos, arames, extensões, ventosas e implantes de juntas.

De acordo ainda com outro aspecto da invenção atual, são apresentados métodos para a administração de um agente bioativo para um local do corpo necessitando do mesmo. Os métodos são compostos do fornecimento de uma primeira porção de alíquota de uma mistura da reação composta de uma mistura de sólidos composta de uma di-hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos. A primeira e a segunda porções de alíquotas poderão ser misturadas em conjunto para formar a mistura da reação, de forma que posteriormente, a mistura da reação possa ser instalada no local do coipo e deixada formar uma composição de administração de droga bioerodível solidificada a ser formada in situ. Poderá ser fornecida uma seringa dupla tendo um primeiro e um segundo cilindro que contêm respectivamente a primeira e a segunda porções de alíquotas da mistura da reação. A etapa de expelir a primeira e a segunda porções de alíquotas das misturas da reação poderá portanto praticada, transferindo-se repetitivamente a primeira e a segunda porções de alíquotas das misturas da reação entre o primeiro e o segundo cilindro de seringas para misturar os mesmos.

Estes e outros aspectos e vantagens ficarão mais aparentes após ser dada uma consideração cuidadosa à seguinte descrição detalhada das realizações preferidas de exemplo da mesma. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os componentes necessariamente requeridos para produzirem os complexos poliméricos da invenção atual incluem um agente bioativo, um polímero de aldeído, e uma hidrazida multifuncional. A mistura dos componentes acima resulta em uma matriz sólida como conseqüência da reação da di-hidrazida com os grupos aldeído nas cadeias poliméricas com reticulação em três dimensões. A reação é executada em pH ácido (por exemplo, entre cerca de 4,0 a cerca de 6,0) para acelerar a formação de um gel e para evitar a reação dos grupos amino do ingrediente ativo. O ingrediente ativo é portanto retido dentro da matriz polimérica resultante. Imediatamente após a mistura dos componentes, a solução/suspensão é injetada/instalada em um paciente animal ou humano. A matriz é solidificada in situ dentro de vários minutos (por exemplo, usualmente dentro de cerca de 5 minutos). A matriz polimérica hidratada é degradada in vivo e portanto é reabsorvível pelo corpo. Diferentemente dos poliésteres, não é produzido nenhum ácido como resultado da reabsorção.

Polímeros não reativos poderão ser incluídos para alterar a resistência à difusão ou para complexar o agente bioativo.

Em geral, a matriz de administração da droga ideal apresenta as seguintes características:

1. não tóxica

2. Reabsorvível

3. Versátil em relação ao tamanho molecular e à natureza química do agente bioativo

4. Nenhum requisito de componentes exóticos que são dispendiosos ou difíceis de serem obtidos

5. Velocidade de liberação controlável

6. Produzível de acordo com a GMP e a um custo razoável

7. Esterilizável

São apresentados aqui matrizes de administração de drogas de polissacarídeos e a metodologia para a produção e utilização dos mesmos. Mais especificamente, as matrizes de administração de drogas de polissacarídeos da invenção atual poderão ser derivadas de dextrano e de di- hidrazidas oxidadas por periodato. A reação de reticulação é executada em um pH ácido, o que permite a retenção das substâncias bio-ativas com três grupos amino. A protonização dos grupos amino na faixa de pH 4 - 6 faz com que tais grupos se tornem relativamente não reativos quando comparados com as di-hidrazidas. Assim sendo, o agente bioativo permanece intacto e não consome sítios de reticulação de aldeídos.

E importante manter o pH da mistura da reação entre cerca de -4,0 a cerca de 6,0. Em alguns casos, poderá ser necessário adicionar-se um agente, como fosfato de sódio ou um ácido orgânico (como por exemplo, ácido cítrico ou fumárico), para ajustar o pH para dentro da faixa desejada. Nos casos onde os ingredientes ativos estão presentes como sais, nem sempre é necessária a adição de fosfato de sódio ou um ácido orgânico para o ajuste de pH. Em geral, portanto, quando o ingrediente ativo contribui para a acidez, poderá não ser necessário adicionar-se um agente acidulado para o ajuste do PH.

Os dióis vicinóis reagem com metaperiodato de sódio para gerar aldeídos. Poliglucanos, mananos, levanos e semelhantes, reagem suavemente em solução aquosa na temperatura ambiente. Quando um polímero comum dextrano é reagido com periodato, o resultado é iodato e uma cadeia polimérica contendo grupos de dialdeídos intermitentes. Estes dialdeídos servem como sítios para a reação com di-hidrazida adípica, o que resulta na formação de um gel hidrófilo reticulado covalentemente.

A reação para formar os complexos poliméricos de acordo com a invenção atual poderá ser representada esquematicamente como:

■f IO4" »"■*■—Sk

a>

20

CHO CHO

CHO

Matriz polimérica ligada a X com retenção de droga

nas quais X representa a reticulação de di-hidrazona e D representa o ingrediente ativo. Deve ser enfatizado que é reagida somente uma fração dos dióis vicinóis no polissacarídeo. Em uma base de resíduo molar, o grau de oxidação está na faixa de 5 - 20%. O esquema da reação acima não se destina a representar a estequiometria da reação. A velocidade de liberação e o controle do perfil de liberação são considerações importantes dos sistemas de administração da droga.

A lei de difusão de Fick afirma que:

velocidade = DA (ôc/δχ)

onde D é o coeficiente de difusão; A é a área superficial (5c/ δχ) é o gradiente de concentração nos limites da matriz.

Para parafrasear a equação de Stokes-Einstein, D pode ser expresso como:

D = kS/MwV

na qual K é uma constante, S é a solubilidade do ingrediente ativo, Mw é o peso molecular e V é a viscosidade do meio. A complexação pode reduzir a solubilidade efetiva e a adição de polímeros não reativos pode aumentar a "viscosidade" ou a resistência a difusão. O nível de oxidação poderá ser variado entre cerca de 5% a cerca de 20%. A concentração polimérica pode estar dentro da faixa entre cerca de 50 a cerca de 250 mg/ml, dependendo do sistema utilizado para a preparação da formulação. Os ingredientes ativos podem ser convertidos em sais hidrófobos. Este sais podem ser utilizados para prolongarem o perfil de liberação sozinhos ou em concentração com sais inorgânicos altamente solúveis.

Os polímeros a serem oxidados devem ser bio-compatíveis e reabsorvíveis. Qualquer polímero que atenda a esses critérios poderá ser utilizado. São preferidos dextrano (produzido por fermentação microbiana) e derivados do mesmo; e os dextranos de outras fontes poderão ser utilizados desde que sejam bio-compatíveis e tenham propriedades semelhantes ao dextrano USP. O peso molecular preferido do polímero é de 40.000 ou maior. Em geral, o tempo de reação requerido para a geleificação é mais longo quando é utilizado o dextrano oxidado de baixo peso molecular.

As di-hidrazidas de reticulação que são úteis incluem a seguintes: N0. carbonos Nomes C4 di-hidrazida de ácido succínico C5 di-hidrazida de ácido glutárico C6 di-hidrazida de ácido adípico C7 di-hidrazida de ácido pimélico C8 di-hidrazida de ácido subérico C9 di-hidrazida de ácido azeláico ClO di-hidrazida de ácido sebácico Cll di-hidrazida de ácido undecanodióico C12 di-hidrazida de ácido dodecanodióico C13 di-hidrazida de ácido brassílico C14 di-hidrazida de ácido tetradecanodióico C15 di-hidrazida de ácido pentadecanodióico C16 di-hidrazida de ácido tápsico C18 di-hidrazida de ácido octadecanodióico

As misturas orgânicas de solvente-água podem ser utilizadas para acelerar a velocidade de dissolução e de reação quando são utilizadas hidrazidas de peso molecular mais elevado.

As matrizes descritas aqui são utilizadas de forma útil para a administração de agentes bioativo, incluindo, por exemplo, drogas, hormônios, citoquinas, fatores de crescimento, células, e semelhantes. A injeção direta para a administração local ou sistêmica de drogas é um modo de utilização. Outros incluem revestimentos para implantes, selantes de ferimentos, coberturas tópicas de ferimentos, instalação local perioperativa para o controle de infecção ou controle de dor (anestésico local).

Uma realização da invenção atual inclui matriz de osso desmineralizada (DBM) que é feita tratando- o doador de osso com ácido para remover os componentes inorgânicos (Urist, MR, et al, Proc. Natl. Acad. Sci (1984) 81, 372 - 375; Peterson et al., JBJS (2004) 86, 2243 - 2250). Após a esterilização, o DBM pode ser misturado com um veículo e colocado em um defeito ortopédico. A osteo-indução resulta na formação de um osso novo.

DBM pode ser administrado para um defeito ortopédico utilizando-se a matriz descrita aqui, pelo menos de duas formas.

Primeiramente, o sólido seco de DBM pode ser misturado com a di-hidrazida e posteriormente tratado com a solução de dextrano oxidada. A suspensão líquida resultante é retirada em uma seringa e é instalada pelo cirurgião. Com a maioria das formas de DBM, pode ser utilizado o sistema de seringa dupla.

Em segundo lugar, a mistura contendo a matriz polimérica e DBM é deixada solidificar-se. Quando seco, este material se torna bastante rígido e suportará peso. O composto seco é então formatado para ter o formato desejado. Pedaços de ossos esponjosos, hidroxiapatitas, ou outros materiais inorgânicos poderão ser incluídos na formulação antes da instalação.

Aqueles adestrados na arte, é claro, reconhecerão que é possível combinar-se outros agentes bioativo com o DBM osteo-indutivo. Uma matriz de DBM/antibiótico poderá portanto ser útil para o tratamento de infecçÕes de ossos e juntas.

Além disso, uma matriz de DBM/bupivacaína poderá ser útil para o tratamento de dor em sítios de procura de enxerto de osso, tais como a crista do ilíaco que é uma fonte comum para o aloenxerto do osso para uso em artrodese na coluna vertebral.

Para uma quantidade de utilizações ortopédicas, o aspirado da medula dos osso é outro aditivo lógico para o uso de DBM osteo-indutivo com a matriz descrita aqui.

As células do tronco mesenquimal e outras células progenitoras poderão ser administradas com bio-químicos regulatórios. Os condrócitos poderão ser administrados para reparar a cartilagem articular.

Um uso benéfico adicional das matrizes de acordo com a invenção atual é a prevenção de adesões pós-cirúrgicas. Especificamente, após a cirurgia, (como a cirurgia abdominal, ginecológica, ou pélvica) a instalação de uma matriz de acordo com a invenção atual poderá contribuir para a redução significativa de adesões. Vários auxiliares podem ser utilizados, incluindo agentes fibrinolíticos, anti-coagulantes, agentes anti- inflamatórios, e antibióticos. Nesta utilização um polímero adicional como polietileno glicol (8000) é vantajosamente incluído na solução de dextrano oxidada.

Um conjunto de seringa dupla poderá ser utilizado na preparação das matrizes de polímeros reabsorvíveis, de acordo com a invenção atual. Por exemplo, uma solução de um polímero de aldeído, como um dextrano oxidado, poderá ser contida dentro do cilindro de uma seringa, enquanto que uma mistura de droga sólida e di-hidrazida sólida poderá ser contida dentro do cilindro da outra seringa. Fosfato monossódico poderá ser incluído para controlar o pH, o qual é mantido vantajosamente na faixa entre cerca de 4,0 a cerca de 6,0. As seringas são ligadas uma a outra, de forma que o conteúdo possa ser misturado, alternando-se a transferência da mistura de um cilindro da seringa para o outro durante cerca de 30 ciclos. A solidificação ocorre dentro de cerca de 1 a cerca de 10 minutos, dependendo das concentrações relativas dos componentes. A solução de dextrano oxidada é estável durante pelo menos um ano e os componentes sólidos são estáveis durante pelo menos aquele tempo, em alguns casos, indefinidamente. A manutenção da esterilidade, aplicabilidade ampla, estabilidade do agente bioativo e facilidade de utilização são os atributos de tal sistema de seringa dupla.

Várias formas físicas da invenção poderão ser produzidas. A este respeito, é especialmente preferível que as matrizes poliméricas da invenção estejam na forma de um líquido injetável, que se solidifica dentro do corpo. O líquido injetável feito com o sistema de seringa dupla também pode ser aplicado em ferimentos/incisões cirúrgicas nos ferimentos resultantes de acidentes. A formulação é solidificada e serve como um selante do ferimento. Antibióticos e fatores de crescimento poderão ser utilizados para evitarem a infecção e promoverem a cura.

Outra abordagem é permitir que a forma de dosagem se forme (se solidifique) ex vivo antes de ser administrada. Depois da secagem e moagem, o pó pode ser utilizado topicamente. Alternativamente ou adicionalmente, o pó pode ser colocado em suspensão e utilizado parenteralmente.

Uma forma sólida de dosagem da invenção solidificada ex vivo poderá ser usada como um pó anti-infeccioso tópico para o tratamento de ferimentos. A retenção de clindamicina e amicacina dentro de uma matriz de polímero reabsorvível produz um pó antibiótico de longa duração, de espectro amplo. Outros tipos de antibióticos, tais como fluoroquinolonas, glico- peptídeos, macrolídeos, beta lactamas e outros também podem ser utilizados sozinhos ou em combinação, conforme seja desejado.

As fibras das matrizes poliméricas reabsorvíveis de acordo com a invenção atual podem ser preparadas através de agitação em espiral da injeção da mistura da reação em isopropanol.

Estas fibras poderão ser produzidas alterando-se a quantidade relativa de reagente de reticulação e/ou o uso de polímeros não reativos. As fibras contendo antibiótico podem ser costuradas em um bandagem ou utilizadas como tal para tratar uma infecção, como uma úlcera séptica de pé diabético.

As microesferas são rapidamente preparadas utilizando-se dextrano oxidado e di-hidrazidas. Após a mistura utilizando a seringa dupla, a formulação é injetada em um óleo mineral agitado rapidamente contendo um tensoativo. As micro- esferas resultantes são lavadas com solvente orgânico, secadas, e embaladas. Estas microesferas são colocadas em suspensão em água e podem ser injetadas através de uma agulha de bitola 23. A utilidade da invenção é adicionalmente ilustrada pelas aplicações não limitantes mostradas na tabela 1. Tabela 1. Utilizações ilustrativas da invenção

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A invenção atual será mais bem entendida após ser dada consideração cuidadosa aos seguintes exemplos não limitantes da mesma. EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparação de dextrano oxidado

Dextrano (4 g; PM 500.000) foi dissolvido em 20 ml de água destilada. A esta solução foram adicionados 535 mg de NaIO4 finamente moído com agitação rápida. A mistura foi agitada no escuro durante 1 hora e então foi dializada contra 3 trocas de água destilada (1 litro cada). A solução de dextrano oxidado (cerca de 70 mg/ml) foi estocada na temperatura ambiente no escuro. A solução foi concentrada com um evaporador rotativo a .40°C até cerca de 200 mg/ml. Exemplo 2 - Matriz de ciprofloxacina/clindamicina

A solução de dextrano oxidada, preparada conforme descrito no exemplo 1 (1 ml, 93 mg/ml), foi colocada em uma seringa de 3 ml. Um pó finamente moído contendo 21 mg de di-hidrazida adípica, 20 mg de ácido cítrico, e 150 mg de ciprofloxacina foi colocada em uma segunda seringa de 3 ml. A seringa, que continha cerca de 0,5 ml de ar juntamente com a mistura de pós foi fechada com uma tampa do tipo tampão.

Imediatamente antes do uso, as duas seringas foram unidas utilizando-se um conector com terminais duplos. O conteúdo das seringas foi misturado durante cerca de 30 agitações recíprocas. A instalação da mistura em um ferimento poderá ser feita através de uma agulha ou cânula ligada na seringa que contém a mistura. O tempo de aplicação para esta formulação é de 8-10 minutos.

A substituição de uma mistura de ciprofloxacina e de clindamicina (75 mg cada) por ciprofloxacina produziu uma formulação de espectro amplo cobrindo anaeróbios assim como aeróbios.

Exemplo 3 - Preparação de matriz de bupivacaína FB/CMC

Bupivacaína (100 mg) foi colocada em uma argamassa e moída com 100 mg de carboximetilcelulose de sódio ou (CMC) (Pm 70.000).

O dextrano oxidado (Pmi 500.000; 66 mg/ml; 1 ml) foi misturado com a mistura de bupivacaína/CMC na temperatura ambiente. Depois de ser obtida uma suspensão homogênea, foi adicionada di-hidrazida de ácido adípico (7,8 mg). Uma amostra (200 mg) do gel resultante foi transferida para um tubo de centrífuga de 2 ml para a experiência de liberação em solução tampão de PBS.

O perfil de liberação da formulação aparece na tabela 1 abaixo:

Tabela 1

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Exemplo 4 - Preparação de matriz de bupivacaína FB / dextrano sulfato de sódio (DSS)

Bupivacaína FB (100 mg) foi finamente moída com 50 mg de DSS (PM, 500.000). A solução de dextrano oxidado (PM 500.000; 66 mg/ml; 1 ml) foi adicionada no pó de bupivacaína-DSS e misturada na temperatura ambiente. Foram adicionados na suspensão homogênea resultante di-hidrazida de ácido adípico (7,8 mg) e ácido succínico (10 mg). Uma amostra (200 mg) da mistura da reação foi transferida para um tubo de centrífuga de 2 ml para a experiência de liberação em solução tampão de PBS. O perfil de liberação da matriz aparece ha tabela 2 abaixo:

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Exemplo 5 - Preparação de matriz de piperacilina

Piperacilina (sal de sódio, 50 mg) foi colocada em um béquer de 5 ml. Solução de dextrano oxidado (PM, 500.000; 85 mg/ml; 1 ml) foi adicionado na piperacilina e foi misturado intensamente na temperatura ambiente. Depois de ser criada uma suspensão homogênea, foi adicionada di- hidrazida de ácido adípico (10 mg) e misturados intensamente. Uma amostra (200 mg) da formulação resultante foi transferida para um tubo de centrífuga de 2 ml para a experiência de liberação em solução tampão de PBS. O perfil de liberação da matriz aparece na tabela 3 abaixo:

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Exemplo 6 - Preparação de matriz de ceftiofur

Ceftiotur-HCl (50 mg) e di-hidrazida de ácido adípico (10 mg) foram colocados em uma seringa de 1 ml. Esta seringa foi ligada a uma segunda seringa contendo 1 ml de dextrano oxidado (PM, 500.000; 85 mg/ml; .1 ml). O conteúdo das duas seringas foi misturado através de 20 agitações recíprocas. Uma amostra (200 μΐ) da mistura da reação foi transferida para um tubo de 2 ml de centrífuga para a experiência de liberação em solução tampão de PBS. O perfil de liberação da matriz aparece na tabela 4 abaixo: Tabela 4

Dia % liberação/dia

1 2,5

2 2,5

3 2,9

4 3,0

5 3,2

6 3,5

7 4,0

Exemplo 7 - Preparação de matriz de azoalbumina

Fosfato de sódio (40 mg) foi dissolvido em 1 ml de solução de dextrano oxidado (PM, 500.000; 66 mg/ml). Azoalbumina (30 mg) foi adicionada e misturada intensamente na temperatura ambiente. Depois que foi criada uma suspensão homogênea, foi adicionada di-hidrazida de ácido adípico (8 mg). Depois de cerca de lh, 200 mg do complexo resultante foram transferidas para um tubo de centrífuga para a experiência de liberação em solução tampão de PBS. O perfil de liberação da matriz aparece na tabela 5 abaixo:

Tabela 5

Dia % de liberação/dia

1 25

2 14

3 13

4 10

5 8

6 7

7 6

8 5

9 4

10 3

11 3

12 3

Exemplo 8 - Formulação de matriz de amicacina/osso desmineralizado (DBM)

Sulfato de amicacina (100 mg), DBM (200 mg), e 8 mg de di- hidrazida de ácido adípico foram colocados em um béquer e misturados intensamente. Foi adicionada a mistura uma solução de dextrano oxidado (PM, 500.000; 66 mg/ml; 1 ml). O sulfato de tobramicina ou sulfato de tobramicina/ clindamicina-HCl (1/1) podem ser utilizados no lugar do sulfato de amicacina.

Exemplo 9 - Preparação de matriz de paclitaxel

Paclitaxel (30 mg) foi finamente moído com 40 mg de fosfato monossódico e 30 mg de di-hidrazida adípica. O pó resultante foi transferido para uma seringa de 3 ml equipada com uma rolha Luer. A seringa foi ligada a uma segunda seringa contendo 3 ml de dextrano oxidado (PM, 500.000, 85 mg/ml). Após cerca de 30 agitações recíprocas dos êmbolos da seringa, o gel estava pronto para ser injetado. A mistura líquida poderia portanto ser instalada na cavidade esquerda através de lumpectomia onde é formado o gel in situ. O paclitaxel poderá matar as células cancerosas sobre as margens da cavidade e também serve como um sensibilizante de radiação durante a radiação auxiliar.

Exemplo 10 - Preparação de matriz de vancomicina Vancomicina ( 100 mg) foi finamente moída com 30 mg de

DSS (PM, 500.000) e 8 mg de di-hidrazida adípica. A mistura foi colocada em uma seringa de 3 ml equipada com uma rolha Luer. A solução de dextrano oxidado ( 1 ml, PM 500.000; 66 mg/ml) foi colocada em uma segunda seringa. Foi formada uma formulação injetável após a ligação das seringas e a execução de trinta agitações recíprocas nos êmbolos das seringas. Exemplo 11 - Preparação de matriz de doxiciclina

Doxiciclina-HCl (100 mg) foi finamente moído com 90 mg de DSS (PM, 500.000) e 8 mg de di-hidrazida adípica. A mistura foi colocada em uma seringa de 3 ml equipada com uma rolha Luer. A solução de dextrano oxidada (1 ml, PM de 500.000; 66 mg/ml) foi colocada em uma segunda seringa. Foi formada uma formulação injetável após a ligação das seringas e a execução de 30 agitações recíprocas dos êmbolos da seringas. Exemplo 12 - Preparação de espuma antibiótica

Uma seringa contém uma solução polimérica de dextrano oxidado (PM 70.000, 10% de oxidação, 160 mg/ml) e carboximetilcelulose (viscosidade do meio, 16 mg/ml). A segunda seringa contém 15 mg de di- hidrazida adípica, 50 mg de ciprofloxacina, e 30 mg de uma mistura efervescente, que consistia de 1,2 g de bicarbonato de sódio e 1 g de ácido cítrico. As seringas foram ligadas e os teores foram misturados através de 20 agitações recíprocas. Esta espuma antibiótica é utilizada vantajosamente no tratamento de ferimentos que estão infeccionados ou provavelmente se tornarão infeccionados.

Exemplo 13 - Preparação de géis e filmes moldáveis

Uma seringa contém dextrano oxidado (PM 70.000,160 mg/ml, e 10% de oxidação) e carboximetilcelulose (viscosidade do meio, sal de sódio, 16 mg/ml). A segunda seringa contém di-hidrazida adípica (15 mg) e 50 mg de ciprofloxacina. As seringas foram ligadas e os teores foram misturados e expressos após 20 agitações recíprocas. O glicolato de amido (sal de sódio, 30 mg) pode ser substituído por carboximetilcelulose. Estas formulações podem ser espalhadas rapidamente para formarem um filme. A alternativa é formatar as mesmas depois que uma plasticidade aceitável seja obtida, antes da instalação em um defeito ou da aplicação em um ferimento.

Exemplo 14 - Preparação de sais de ácidos carboxílicos de antibióticos aminoglicosídeos

Amicacina (586 mg) foi colocada em suspensão em 10 ml de metanol a 80%. Foi adicionado ácido octanóico (700 μΐ) com agitação. A mistura foi agitada durante 3 h na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com hexano. O resultado foi um sólido com um ponto de fusão de 105 - 110°C. Utilizando-se uma estequiometria de 4 de ácido para 1 de amicacina podem ser feitos outros sais utilizando-se este procedimento. Exemplos incluem hexanoato e laurato. Da mesma forma, sais de hexanoato, octanoato, e laurato de tobramicina e gentamicina foram preparados de acordo com os procedimentos deste exemplo 13. Exemplo 15 - Preparação de sais de ácido carboxílico de clindamicina

Clindamicina (460 mg) foi dissolvido em 5 ml de metanol a .80%. Acido láurico (200 mg) foi adicionado com agitação. A mistura foi agitada durante 2 h na temperatura ambiente e então foi concentrada com um evaporador rotativo. A trituração com 10 mililitros de hexano produziu um sólido. Depois da secagem a vácuo durante a noite o ponto de fusão foi determinado como sendo 103 - 105°C. Outros sais úteis incluem hexanoato e octanoato. Os sais de lincomicina podem ser preparados de uma forma semelhante.

Exemplo 16 - Preparação de sais de ácido carboxílico de bupivacaína

Bupivacaína (576 mg) foi dissolvido em 7 ml de metanol a .80%. Foram adicionados a esta solução 316 μΐ de ácido caprílico. Depois de 2 h na temperatura ambiente, a mistura foi concentrada utilizando-se iam evaporador rotativo. O sólido resultante tinha uma faixa de ponto de fusão de .90 - 96°C. Os sais de hexanoato e laurato podem ser preparados de uma forma semelhante.

Exemplo 17 - Preparação de matriz de doxiciclina

Doxiciclina (100 mg) foi finamente moída e misturada com 6 mg de di-hidrazida adípica. Esta mistura foi colocada em uma seringa de 3 ml equipada com uma rolha Luer. Uma solução de dextrano oxidado (1 ml, PM .500.000; 110 mg/ml) foi colocada em uma segunda seringa. Foi formada uma formulação injetável após a ligação das seringas e a execução de 30 agitações recíprocas dos êmbolos da seringas.

Exemplo 18 - Preparação de implantes revestidos antibióticos

Caprilato de tobramicina (50 mg) e caprilato de clindamicina (50 mg) foram moídos em conjunto. Esta mistura sólida foi colocada em uma seringa A (3 ml) com 10 mg de di-hidrazida adípica. Uma solução de dextrano oxidado (1 ml; PM 70.000; 10% de oxidação; 100 mg/ml) foi colocada em uma seringa B (3 ml). Um tronco femural foi pré-aquecido a -60°C. A seringa Aea seringa B foram ligadas e os teores foram misturados com 20 agitações recíprocas dos êmbolos das seringas. Utilizando-se uma escova e uma das seringas equipada com uma cânula rombuda, o implante foi revestido com uma camada homogênea de material. Depois de secagem durante a noite, o implante revestido foi imerso em um tubo contendo solução salina tampão de fosfato (PBS) a 37°C. O eluído mostrou atividade anti- bacteriana durante mais de uma semana.

Embora a invenção tenha sido descrita com relação ao que foi considerado atualmente como sendo a realização mais prática e preferida, deve ser entendido que a invenção não é limitada à realização apresentada, mas ao contrário, se destina a cobrir várias modificações e arranjos equivalentes, incluídos dentro do espírito e do escopo das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição bioerodível para a administração de um agente bioativo, caracterizada pelo fato da composição ser composta de um produto da reação de uma mistura da reação composta de uma solução de dextrano oxidado, uma di-hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser ainda composta de um agente de liberação para a liberação controlada do agente bioativo da composição.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato do agente de liberação ser composto de um polímero complexante que é ligado a um agente bioativo.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato do agente de liberação ser composto de um polímero de matriz não reativo para produzir estabilidade estrutural e resistência a difusão no agente bioativo.

5. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato do agente de liberação ser composto de um ácido alifático ou aromático que forma sais com aminoglicosídeos antibióticos, vancomicina, tetraciclinas e clindamicina.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do agente bioativo ser composto pelo menos de um escolhido de agentes osteoindutivos, antibióticos, anestésicos, fatores de crescimento, células, agentes anti-tumor, agentes anti-inflamatórios, anti-parasíticos, antígenos, auxiliares e citoquinas.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do agente bioativo ser um agente osteoindutivo que é composto de matriz de osso desmineralizado (DBM).

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da composição estar na forma de um gel, microesfera, filme, espuma, ou fibra.

9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do agente de ajuste de pH incluir fosfato de sódio, ácido cítrico, ácido succínico e/ou ácido fumárico.

10. Kit para a formação de uma composição bioerodível, caracterizado pelo fato de ser adaptado para a administração de um agente bioativo, o kit sendo composto de uma primeira porção de alíquota de uma mistura da reação composta de uma solução de dextrano oxidado, e uma segunda porção de alíquota de uma mistura da reação composta de uma mistura de sólidos que inclui uma di-hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos, onde quando misturadas, a primeira e a segunda porções de alíquotas da mistura da reação reagem para formar uma composição bioerodível solidificada para a administração do agente bioativo contido nas mesmas.

11. Kit de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de uma das primeira e segunda porções de alíquotas ser ainda composta de um agente de liberação para a liberação controlada do agente bioativo da composição.

12. Kit de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do agente de liberação ser composto de um polímero complexante que é ligado ao agente bioativo.

13. Kit de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do agente de liberação ser composto de um polímero de matriz não reativa para produzir estabilidade estrutural e resistência a difusão ao agente bioativo.

14. Kit de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do agente de liberação ser composto de um ácido alifático ou aromático que forma sais com aminoglicosídeos antibióticos, vancomicina, tetraciclinas ou clindamicina.

15. Kit de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato do agente bioativo ser composto pelo menos de um escolhido de agentes osteoindutivos, antibióticos, anestésicos, fatores de crescimento, células, agentes anti-tumor, agentes anti-inflamatórios, anti- parasíticos, antígenos, ajudantes e citoquinas.

16. Kit de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato do agente bioativo ser um agente osteoindutivo que é composto de uma matriz de osso desmineralizado (DBM).

17. Kit de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser ainda composto de uma seringa dupla tendo um primeiro e um segundo cilindro de seringa que contêm respectivamente a primeira e a segunda porções de alíquotas da mistura da reação.

18. Método de produção de uma composição bioerodível solidificada para a administração de um agente bioativo, caracterizado pelo fato de ser composto da formação de uma mistura da reação que é composta de uma solução de dextrano oxidado, uma di-hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos, e permitir que a mistura da reação reaja para formar uma composição de administração de droga bioerodível.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser ainda composto de um agente de liberação para a liberação controlada do agente bioativo da composição.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato do agente de liberação ser composto de um polímero complexante que se liga ao agente bioativo.

21. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato do agente de liberação ser composto de um polímero de matriz não reativa para produzir estabilidade estrutural e de resistência a difusão no agente bioativo.

22. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato do agente de liberação ser composto de um ácido alifático ou aromático que forma sais com aminoglicosídeos antibióticos, vancomicina, tetraciclinas ou clindamicina.

23. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do agente bioativo ser composto pelo menos de um escolhido de agentes osteoindutivos, antibióticos, anestésicos, fatores de crescimento, células, agentes anti- tumor, agentes anti-inflamatórios, anti-parasíticos, antígenos, auxiliares e citoquinas.

24. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato do agente bioativo ser um agente osteoindutivo que é composto de uma matriz de osso desmineralizado (DBM).

25. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de permitir que a composição de administração de droga bioerodível solidificada seja formada em um gel, microesfera, filme, espuma, ou fibra.

26. Método de produção de uma fibra bioerodível para a administração de um agente bioativo, caracterizado pelo fato de ser composto da colocação de uma mistura da reação composta de uma solução de dextrano oxidado, uma di-hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH, em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos, em contato com um álcool para formar um precursor de fibra do mesmo, e permitir que o precursor de fibra se solidifique para formar uma fibra bioerodível.

27. Método de formação de um filme bioerodível para a administração de um agente bioativo, caracterizado pelo fato de compreender vazar uma mistura de reação composta de uma solução de dextrano oxidado, uma di-hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH, em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos, em um filme, e permitir que a mistura da reação se solidifique e forme o filme de administração de droga bioerodível.

28. Dispositivo médico implantável, caracterizado pelo fato de ser composto de um revestimento da composição como definida na reivindicação 1.

29. Dispositivo médico de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de estar na forma de um cateter, um stent ou um dispositivo ortopédico.

30. Dispositivo médico de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de estar na forma de um dispositivo ortopédico escolhido de pinos, parafusos, hastes, pregos, arames, extensões, ventosas, e implantes de juntas.

31. Método de administração de um agente bioativo para um local do corpo necessitando do mesmo, caracterizado pelo fato de ser composto das etapas de: (i) produção de uma primeira porção de alíquota de uma mistura da reação composta de uma solução de dextrano oxidado, e uma segunda porção de alíquota de uma mistura da reação composta de uma mistura de sólidos, composta de uma di-hidrazida, um agente bioativo, e opcionalmente, um agente de ajuste de pH em uma quantidade suficiente para produzir um pH da mistura da reação de 6 ou menos; (ii) a mistura da primeira e da segunda porções de alíquotas para formar a mistura da reação das mesmas; e (iii) a instalação da mistura da reação no local do corpo e permitir que uma composição de administração de droga bioerodível solidificada seja formada na mesma in situ.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato da etapa (i) incluir a produção de uma seringa dupla tendo um primeiro e um segundo cilindro de seringa que contêm respectivamente, a primeira e a segunda porções de alíquotas da mistura da reação.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato da etapa (ii) incluir a expulsão da primeira e da segunda porções de alíquotas das misturas de reação, para formar o primeiro e o segundo cilindro de seringa, respectivamente.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato da etapa (ii) incluir as transferências repetitivas da primeira e da segunda porções de alíquotas das misturas da reação entre o primeiro e o segundo cilindro de seringa, para misturar os mesmos.

35. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato do agente bioativo ser composto pelo menos de um escolhido de agentes osteoindutivos, antibióticos, anestésicos, fatores de crescimento, células, agentes anti- tumor, agentes anti-inflamatórios, anti-parasíticos, antígenos, auxiliares e citoquinas.

36. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato do agente bioativo ser um agente osteoindutivo que é composto de uma matriz de osso desmineralizado (DBM).

37. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato da composição estar na forma de um gel, microesfera, filme, espuma, ou fibra.