MX2007014848A

MX2007014848A - Matrices polimericas biorreabsorbibles y metodos para elaborar y utilizar las mismas.

Info

Publication number: MX2007014848A
Application number: MX2007014848A
Authority: MX
Inventors: Garfield P Royer
Original assignee: Royer Biomedical Inc
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2009-02-20
Also published as: EP1898881A4; EP1898881B1; CA2608432C; PL1898881T3; JP5319278B2; WO2006130455A2; AU2006252730A1; KR20080016578A; AU2006252730B2; US20140248298A1; US20130237614A1; US20080069894A1; US8435565B2; US8039021B2; US20110318416A1; KR101465994B1; ES2387195T3; BRPI0610469A2; JP2008542295A; WO2006130455A3

Abstract

Una composición biorreabsorbible para suministro de un agente activo al sitio corporal en necesidad del mismo, la composición comprende una mezcla de reacción de solución de dextrano oxidado, dihidrazida, agente bioactivo, una agente ajustador de pH opcionalmetne en una cantidad suficiente para lograr un pH de 6 o menos para la mezcla de reacción, opcionalmente un agente de liberación controlada; la alícuota de la mezcla que contiene la solución de dextrano oxidado y otra alícuota que contiene dihidrazida, agente bioactivo y el compuesto ajustador de pH se combinan y la mezcla de reacción resultante se administra al sitio corporal en donde se solidifica en una composición de suministro de fármaco bioerosionable, cada jeringa en un equipo de jeringa doble mantiene la primera y segunda soluciones de alícuota respectivamente.

Description

MATRICES POLIMERICAS BIORREABSORBIBLES Y METODOS PARA ELABORAR Y UTILIZAR LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general a matrices poliméricas biorreabsorbibles y a su producción y uso como sistemas de suministro para agentes bioactivos. La liberación sostenida y/o controlada de farmacéuticos y otros agentes bioactivos, incluyendo células, son los usos primarios de las matrices de la presente invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las matrices poliméricas designadas para liberación controlada de compuestos bioactivos pueden ser no-reabsorbibles o reabsorbibles. En general, reabsorbible significa biológicamente degradable en el cuerpo mediante erosión de la superficie o descomposición dentro del mismo. El mecanismo puede implicar ya sea una reacción química, tal como hidrólisis, o disolución. Los polímeros no-reabsorbibles, tal como polimetilmetracrilato, han sido utilizados para suministro de antibióticos. Estos materiales sufren del inconveniente de que deben ser recuperados, lo cual implica una segunda intervención, y corre el riesgo de infección (HW Bucholz, et al., (1970) Chiburg, 43,446). Esta publicación como también otras publicaciones citadas en la presente más abajo se incorporan expresamente en su totalidad en esta solicitud. La preparación de dextrano oxidado se describe en la patente de E.U.A. No. 5,783,214 para Royer. El ácido hialurónico oxidado se ha utilizado en reacciones con amino polisacáridos para formar complejos como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,305,585 para Spiro et al; sin embargo, el método descrito es menos conveniente y mas costoso en comparación con el sistema descrito en la presente. También, las condiciones de entrelazado requieren grupos amino sin cargar, los cuales eliminan muchos ingredientes activos, mientras reaccionan con el polímero. El gel descrito en la patente de E.U.A. No. 6,305,585 se prepara a granel al hacer reaccionar dos soluciones poliméricas en pH alcalino. Lee et al, Macromolecules, 33,97-101 (2001 ), han descrito un biomaterial estructural elaborado de poli (guluronato), que implica un polímero oxidado aislado del ácido algínico. El material de partida no está comercialmente disponible, es costoso de producir y no ha sido aprobado por la FDA para uso médico. La producción de este biomaterial ocurre en un pH elevado que puede implicar la reacción de grupos amino en proteínas o de otros grupos medicinales. Otro polisacárido que encuentra aplicación en medicina es carboximetilcelulosa utilizada en formulación de fármaco y también la producción de composiciones anti-adhesión para tratamiento pos-quirúrgico después de varios tipos de procedimientos (Schwartz HE and Blackmore JM, Patente de E.U.A. 6017301 , 6133325, y 6034140; Miller ME, Córtese, SM, Schwartz, HE, y Oppelt, WG, Patente de E.U.A. 6566345; Liu, LS y Berg, R, Patente de E.U.A. 6923961 ; Schwartz, HW, Blackmore, JM, Córtese, SM, y Oppelt, WG, Patente de E.U.A. 6869938). Estas formulaciones implican la agregación no covalente de polisacáridos carboxilados con polietilenglicoles. El ácido hialurónico ha sido utilizado como un biomaterial para un número de aplicaciones. Gertzman y Sunwoo han empleado la sal de sodio de ácido hialurónico con alto peso molecular para suministrar una matriz ósea desmineralizada (patente de E.U.A. No. 7,019,192; 6,911 ,212; 6,458,375 y 6,326,018). El material utilizado es una solución y no implica entrelazado químico como se describió en la presente. El entrelazado covalente proporciona estabilidad en gel y retarda la migración del agente bioactivo. También, el grado de entrelazado constituye un elemento de control para el tiempo de residencia/velocidad de resorción. En contraste con algunos de los polímeros citados en las referencias anteriores, el dextrano empleado en la práctica de la presente invención está disponible como un producto USP y se ha utilizado parenteralmente durante varios años. Los derivados de acrilato de dextrano han sido producidos y pueden formar hidrogeles entrelazados (De Groot et al. (2002) Int. J. Cáncer, 98, 134-140; Stenekes, et al. (2000) Biomacromolecules, 1 , 696-703; Chung, et al. (2005) Int. J. Pharm., 288, 51-61 ). Los injertos de polilactida-dextrano pueden producirse y emplearse para elaborar una matriz de suministro utilizando un sistema de microesfera a base de emulsión (Ouchi, et al. (2004) 4, 458-463).

La Publicación de Patente Internacional de Propiedad Común No. WO2004/112713 describe novedosos complejos poliméricos de fármaco, que se forman al mezclar un polianión tal como dextran sulfato sódico y un agente bioactivo catiónico. Los geles reabsorbibles resultantes (geles R) o precipitados constituyen una matriz de suministro de fármaco. Sin embargo, como se describe, existen únicamente enlaces iónicos implicados en la formación de dichos geles R. Además, la formación de dichos geles R requieren que el ingrediente farmacéutico activo deba cargarse positivamente. Muchos ingredientes activos, sin embargo, son cargados de manera neutra o negativamente en el pH fisiológico. La matriz de carbohidrato de geles R es muy atractiva porque es polar y no susceptible a degradación proteolítica. Por lo tanto puede ser altamente deseable si los sistemas poliméricos reabsorbibles fueran capaces de suministrar ingredientes activos cargados en forma neutra o negativa en pH fisiológico. La presente invención se dirige a la provisión de sistemas poliméricos reabsorbibles.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ampliamente, la presente invención descrita en la presente abarca el uso de polisacáridos químicamente modificados en la preparación de matrices de suministro para moléculas de fármaco, que no se utilizan con geles R convencionales. Incluidos están los ingredientes activos neutros y cargados negativamente. En modalidades preferidas especialmente, la matriz implica entrelazado de polímeros aldehídicos con dihidrazidas en presencia de un ingrediente activo. El reactivo de entrelazado, la dihidrazida, reacciona para formar una hidrazona. Una película, microesferas, un sólido de caucho es el producto de la reacción. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan las composiciones bioerosionables para suministro de un agente bioactivo las cuales son los productos de reacción de una mezcla de reacción comprendida de una solución de dextrano oxidado y una mezcla de sólidos comprendidos de una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o menos. Preferiblemente, el pH de la mezcla de reacción será de 6 o menor si o no se emplea un agente ajustador de pH. Sin embargo, si se emplean, los agentes ajustadores de pH preferidos son ácidos sólidos, tal como fosfato de sodio, ácido cítrico, ácido succínico y/o ácido fumárico. Las composiciones de la invención pueden además comprender un agente de liberación para controlar la liberación del agente bioactivo de la composición. Una forma preferida del agente de liberación es un polímero formador de complejos que se une al agente bioactivo. Alternativa o adicionalmente, el agente de liberación puede comprender un polímero de matriz no reactivo para proporcionar estabilidad estructural y resistencia de difusión del agente bioactivo. En algunas modalidades preferidas de la invención, el agente de liberación comprenderá un ácido alifático o aromático que forma sales con antibióticos aminoglicosidas, vancomicina, tetraciclinas o clindamisina. Virtualmente cualquier agente bioactivo puede emplearse satisfactoriamente en la presente invención. A este respecto, los agentes bioactivos preferidos comprenden agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes anti-tumores, agentes anti-inflamatorios, anti-parasíticos, antígenos, adyuvantes y citocinas. Un agente bioactivo particularmente preferido es un agente osteoinductivo, tal como una matriz ósea desmineralizada (DBM). Las composiciones de la invención pueden proporcionarse en forma de un gel, microesfera, película, espuma o fibra. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan los equipos para formar una composición bioerosionable adaptada para suministro de un agente bioactivo. Los equipos de la invención comprenderán una primera porción de alícuota de una mezcla de reacción comprendida de una solución de dextrano oxidada y una segunda porción de alícuota de una mezcla de reacción comprendida de una mezcla de sólidos que incluyen una dihidrazida, un agente bioactivo y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o menos. Cuando se mezclan la primera y segunda porciones de alícuota de la mezcla de reacción reacciona para formar una composición bioerosionable solidificada para suministro del agente bioactivo contenido en e! mismo. El agente de liberación, si se emplea, puede por lo tanto incorporarse en una de la primera y segunda porciones de alícuota de la mezcla de reacción. Los equipos de la invención pueden de manera útil proporcionarse con una doble jeringa que tiene primer y segundo cilindros de jeringa que contienen respectivamente la primera y segunda porciones de alícuota de la mezcla de reacción. De acuerdo con incluso otro aspecto de la invención, se proporcionan los métodos para elaborar una composición bioerosionable solidificada para suministro de un agente bioactivo. Los métodos preferidos comprenden formar una mezcla de reacción comprendida de una solución de dextrano oxidado, y una mezcla de sólidos comprendidos de una dihidrazida, un agente bioactivo y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o menor, y permitiendo que la mezcla de reacción reaccione para formar una composición de suministro de fármaco bioerosionable solidificada. Varios sistemas pueden ser empleados para preparar la matriz polimérica reabsorbible de conformidad con la invención para administración. Por ejemplo, es posible conectar dos jeringas físicamente una con la otra y efectuar el mezclado de los componentes reaccionables mediante acción recíproca para transferir la mezcla en forma repetitiva desde un cilindro de jeringa a otro. El pH se mantiene a 6 o por debajo para evitar la reacción de grupos amino en el ingrediente activo. El agente bioactivo, la dihidrazida, y el ácido sólido (todos los polvos secos) están contenidos en la primera jeringa y la solución de dextrano oxidado en la segunda jeringa. Existen muchas ventajas para este formato incluyendo la estabilidad del agente bioactivo, mantenimiento de esterilidad y conveniencia. En incluso otro aspecto, la presente invención se presenta en un dispositivo médico implantable que comprende un revestimiento de la composición bioerosionable solidificada. Los dispositivos médicos pueden estar de manera útil en forma de un catéter, un stent o un dispositivo ortopédico. Los dispositivos ortopédicos revestidos particularmente preferidos de conformidad con la presente invención incluyen pasadores, tomillos, varillas, uñas, alambres, aumentos, copas, e implantes de articulación. De acuerdo con incluso otro aspecto de la presente invención, se proporcionan los métodos para suministrar un agente bioactivo a un sitio corporal en necesidad del mismo. Los métodos comprenden proporcionar una primera porción de alícuota de una mezcla de reacción que comprende una solución de dextrano oxidado, y una segunda porción de alícuota de una mezcla de reacción que comprende una mezcla de sólidos comprendida de una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 o menos. La primera y segunda porciones de alícuota pueden mezclarse juntas para formar la mezcla de reacción, de manera que subsecuentemente, la mezcla de reacción pueda ser instalada en el sitio corporal y dejar que se forme in situ una composición de suministro de fármaco bioerosionable solidificada. Una jeringa doble que tiene primero y segundo cilindros de jeringa que contienen respectivamente la primera y segunda porciones de alícuota de la mezcla de reacción puede proporcionarse. El paso de expulsar la primera y segunda porciones de alícuota de las mezclas de reacción puede por lo tanto practicarse al transferir repetidamente la primera y segunda porciones de alícuota de las mezclas de reacción entre el primero y segundo cilindros de jeringa para mezclar los mismos. Estos y otros aspectos y ventajas serán evidentes después de la consideración cuidadosa que se da para la siguiente descripción detallada de las modalidades ejemplares preferidas de la misma.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los componentes necesariamente requeridos para producir complejos poliméricos de la presente invención incluyen un agente bioactivo, un polímero aldehídico y una hidrazida multifuncional. Mezclar los componentes anteriores da como resultado una matriz sólida como consecuencia de la reacción de dihidrazida con los grupos aldehido en las cadenas poliméricas con entrelazado tridimensional. La reacción se corre en un pH ácido (por ejemplo, entre alrededor de 4.0 a aproximadamente 6.0) con el fin de acelerar la formación de gel y evitar la reacción de grupos amino del ingrediente activo. El ingrediente activo es así atrapado dentro de la matriz polimérica resultante. Brevemente después de mezclar los componentes, la solución/suspensión se inyecta/ instala en un animal o paciente humano. La matriz se solidifica in situ dentro de varios minutos (por ejemplo, generalmente en aproximadamente 5 minutos). La matriz polimérica hidratada se degrada in vivo y por lo tanto es reabsorbible por el cuerpo. A pesar de los poliésteres no se produce ningún ácido como resultado de la resorción. Los polímeros no reactivos pueden ser incluidos para alterar la resistencia de difusión o para formar complejos del agente bioactivo. En general, matriz de suministro de fármaco ideal despliega las siguientes características: .- No tóxica 2.- Reabsorbible 3. - Versátil en cuanto al tamaño molecular y naturaleza química del agente bioactivo 4. - No requiere componentes exóticos que son costosos o difíciles de obtener. 5.- Velocidad de libración controlable 6. - Producible de conformidad con GMP a costos razonables. 7. - Esterilizable Se describen en la presente matrices de suministro de fármaco de polisacárido y la metodología para producir y utilizar las mismas. Más específicamente, las matrices de suministro de fármaco de polisacárido de la presente invención pueden derivarse de peryodato-dextrano oxidado y dihidrazidas. La reacción de entrelazado se lleva a cabo a un pH ácido que permite atrapar las sustancias bioactivas con grupos amino libres. La protonación de los grupos amino en el pH oscila de 4-6 vuelve a dichos grupos relativamente no reactivos en comparación con las dihidrazidas. En consecuencia, el agente bioactivo permanece intacto y no consume sitios de entrelazado aldehídicos. Es importante mantener el pH de la mezcla de reacción entre alrededor de 4.0 a aproximadamente 6.0. En algunos casos, puede ser necesario agregar un agente, tal como fosfato de sodio o un ácido orgánico (por ejemplo, ácido cítrico o fumárico), para ajustar el pH a una escala deseada. En los casos en donde los ingredientes activos están presentes como sales, la adición de fosfato de sodio o un ácido orgánico para ajustar el pH no siempre es necesaria. En general, por lo tanto, cuando el ingrediente activo contribuye a la acidez, puede no haber necesidad de agregar un agente ácido para ajustar el pH. Los dioles de vicinol reaccionan con metaperyodato de sodio para producir aldehidos. Los poliglucanos, mananos, lévanos y similares, reaccionan suavemente en solución acuosa a temperatura ambiente. Cuando un polímero tal como dextrano se hace reaccionar con peryodato el resultado es un yodato y una cadena polimérica que contiene agrupaciones de dialdehído intermitentes. Estos dialdehídos sirven como sitios para reacción con dihidrazida adípica, lo cual da como resultado la formación de un gel hidrófilo entrelazado covalentemente.

La reacción para formar los complejos poliméricos de conformidad con la presente invención pueden representarse esquemáticamente como: en donde X representa el entrelazado de dihidrazona y D representa el ingrediente activo. Debe enfatizarse que únicamente una fracción de los dioles vicinol en el polisacárido se hacen reaccionar. En una base molar de residuo, el grado de oxidación está en la escala de 5 - 20%. El esquema de reacción anterior no pretende representar estoiquiometría en la reacción. La velocidad de liberación y control del perfil de liberación son consideraciones importantes de los sistemas de suministro de fármaco. La ley de Fick de difusión establece que: Velocidad = DA(dc/5x) en donde D es el coeficiente de difusión; A es el área superficial y (3c/9x) es la gradiente de concentración en el límite de la matriz. Para parafrasear la ecuación de Stokes-Einstein, D puede expresarse como: D = kS/MwV en donde k es una constante, S es la solubilidad del ingrediente activo, Mw es el peso molecular y V es la viscosidad del medio. La formación de complejos puede reducir la solubilidad efectiva y la adición de polímeros no reactivos puede incrementar la "viscosidad" o resistencia de difusión. El nivel de oxidación puede variar entre alrededor de 5% a aproximadamente 20%. La concentración de polímero puede estar dentro de la escala de entre alrededor de 50 a aproximadamente 250 mg/ml dependiendo del sistema empleado para preparar la formulación. Los ingredientes activos pueden convertirse en sales hidrófobas. Por ejemplo, las aminas pueden convertirse a C6 o ácidos carboxílicos superiores. Estas sales pueden ser empleadas para extender el perfil de liberación ya sea sólo o en combinación con sales inorgánicas altamente solubles.

Los polímeros a oxidarse deben ser biocompatibles y reasorbibles. Cualquier polímero que cumpla con estos criterios puede utilizarse. Los preferidos son dextrano (producidos por fermentación microbiana) y derivados de los mismos; dextranos de otras fuentes pueden emplearse siempre que sean biocompatibles y tengan propiedades similares al dextrano USP. El preso molecular preferido del polímero es 40,000 o mayor. En general, el tiempo de reacción requerido para gelificación es mayor cuando se emplea un dextrano oxidado con bajo peso molecular. Las hidrazidas de entrelazado que son útiles incluyen lo siguiente: No. de carbono Nombre C4 Dihidrazida de ácido succínico C5 Dihidrazida de ácido glutárico C6 Dihidrazida de ácido adípico C7 Dihidrazida de ácido pimélico C8 Dihidrazida de ácido subérico C9 Dihidrazida de ácido azelaico C10 Dihidrazida de ácido sebácíco C11 Dihidrazida de ácido undecanodioico C12 Dihidrazida de ácido dodecanodioico C13 Dihidrazida ácido brasílico C14 Dihidrazida de ácido tretradecanodioico C15 Dihidrazida de ácido pentadecanodioico C 6 Dihidrazida de ácido tápsico C18 Dihidrazida de ácido octadecanodioico Las mezclas de agua-solvente orgánico pueden utilizarse para acelerar la disolución y velocidades de reacción cuando se emplean hidrazidas con alto peso molecular. Las matrices descritas en la presente se emplean exitosamente para el suministro de agentes bioactivos incluyendo, por ejemplo, fármacos, hormonas, citocinas, factores de crecimiento, células y similares. La inyección directa para el suministro de fármaco local o sistémico es un modo de uso. Otros incluyen revestimientos para implantes, selladores para herida, vendajes tópicos para heridas, instalación local perioperativamente para control de infección o control de dolor (anestésico local). Una modalidad de la presente invención incluye la matriz ósea desmineralizada (DBM) que se elabora al tratar el hueso donador con ácido para remover los componentes inorgánicos (Urist, MR, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. (1984) 81 , 372-375; Peterson, et al., JBJS (2004) 86, 2243-2250). Después de la esterilización, la DBM puede mezclarse con un portador y colocarse en una deficiencia ortopédica. La osteoinducción da como resultado una nueva formación ósea. La DBM puede ser suministrada a una deficiencia ortopédica utilizando la matriz descrita en la presente en al menos dos maneras. En primer lugar, el sólido seco de DBM puede mezclarse con la dihidrazida y subsecuentemente tratarse con solución de dextrano oxidado. La suspensión líquida resultante se toma en una jeringa y se instala por el cirujano. Con la mayoría de las formas de DBM, puede emplearse el sistema de jeringa doble. En segundo lugar, la mezcla que contiene la matriz polimérica y DBM se deja solidificar. Cuando está seco, este material se vuelve muy duro y soportará el peso. El material mixto seco entonces se forma en la configuración deseada. Las obleas de hueso esponjoso, hidroxiapatita, u otros materiales inorgánicos pueden se incluidos en la formulación antes de la instalación. Los expertos en la técnica desde luego reconocerán que es posible combinar otros agentes bioactivos con la DBM osteoinductiva. Una DBM/matriz antibiótica puede por lo tanto ser útil para tratar las infecciones óseas y de articulaciones. Además, una DBM/matriz de bupivacaína puede ser útil para tratar dolor en los sitios de suministro de injerto óseo, tal como la cresta ilíaca, lo cual es una fuente común para un aloinjerto de hueso para uso en artrodesis espinal. Para un número de aplicaciones ortopédicas, el aspirado de médula ósea es otro aditivo lógico para utilizarse con DBM osteoinductiva con la matriz descrita en la presente. Las células madre mesenquimales y otras células progenitoras pueden ser suministradas con bioquímicos reguladores. Los condrocitos pueden ser suministrados para reparar el cartílago articular.

Un uso benéfico adicional de las matrices de conformidad con la presente invención es la prevención de adhesiones post-quirúrgicas. Específicamente, después de la cirugía (tal como cirugía abdominal, ginecológica o pélvica) la instalación de una matriz de conformidad con la presente invención puede contribuir a la reducción importante de adhesiones. Varios adyuvantes pueden ser empleados incluyendo agentes fibrinolíticos, anticoagulantes, agentes anti-inflamatorios y antibióticos. En esta aplicación un polímero adicional tal como polietilenglicol (8000) se incluye de manera útil en la solución de dextrano oxidado. La instalación de la jeringa doble puede utilizarse en la preparación de matrices de polímero reabsorbible de conformidad con la presente invención. Por ejemplo una solución de un polímero aldehídico, tal como dextrano oxidado, puede contenerse dentro del cilindro de una jeringa, mientras una mezcla de fármaco sólido y dihidrazída sólida puede contenderse dentro del cilindro de otra jeringa. El fosfato monosódico puede ser incluido para controlar el pH, que se mantiene de manera útil en la escala de entre alrededor de 4.0 a aproximadamente 6.0. Las jeringas se conectan una a la otra de manera que los contenidos puedan ser mezclados al transferir alternativamente la mezcla de un cilindro de jeringa a otro durante aproximadamente 30 ciclos. La solidificación ocurre en 1 a aproximadamente 10 minutos dependiendo de las concentraciones relativas de los componentes. La solución de dextrano oxidado es estable durante al menos 1 año y los componentes sólidos son estables durante al menos un tiempo, en algunos casos indefinidamente. El mantenimiento de esterilidad, aplicabilidad amplia, estabilidad del agente bioactivo y facilidad de uso son atributos del sistema de jeringa doble. Varias formas físicas de la invención pueden ser producidas. A este respecto, se prefiere especialmente que las matrices poliméricas de la invención puedan estar en forma de un líquido inyectable, que se solidifica dentro del cuerpo. El líquido inyectable elaborado con un sistema de jeringa doble también pueda aplicarse a heridas/incisiones quirúrgicas o a las heridas que resultan de las lesiones. La formulación se solidifica y sirve como un sellador para heridas. Los antibióticos y factores de crecimiento pueden ser utilizados para evitar la infección y promover la sanación. Otro enfoque es permitir que la forma de dosis se fije (solidifique) ex vivo antes de administrarse. Después de secar y moler, el polvo resultante puede utilizarse tópicamente. Alternativa o adicionalmente el polvo puede ser suspendido y utilizado parenteralmente. Una forma de dosis sólida de la invención solidificada ex vivo puede utilizarse como un polvo anti-infectivo tópico para tratamiento de heridas. El atrapamiento de clindamicina y amicacina dentro de una matriz polimérica reabsorbible produce un polvo antibiótico de larga duración, de amplio espectro. Otros tipos de antibióticos tal como fluoroquinolonas, glicopéptidos, macrólidos, beta lactamas y otros también pueden ser empleados ya sea individualmente o en combinación según se desee.

Las fibras de matrices poliméricas reabsorbibles de conformidad con la presente invención pueden prepararse mediante rotación de la inyección de la mezcla de reacción en ¡sopropanol. Estas fibras pueden ajustarse al cambiar la cantidad relativa de reactivo entrelazado y/o mediante el uso de polímeros no reactivos. Las fibras que contiene antibiótico pueden tejerse en una venda o utilizarse para tratar una infección tal como una úlcera de pie diabético séptico. Las microesferas se preparan fácilmente utilizando dextrano oxidado y dihidrazidas. Después de mezclar utilizando la jeringa doble la formulación se inyecta en un aceite mineral agitado rápidamente que contiene un agente tensioactivo. Las microesferas resultantes se lavan con solvente orgánico, se secan y se empacan. Estas microesferas se suspenden en agua y pueden inyectarse a través de una aguja con calibre 23. La utilidad de la invención además se ilustra mediante las entradas no limitativas mostradas en el cuadro A.

CUADRO A Aplicaciones ilustrativas de la invención Indicación Forma de dosis Agente bioactivo Defectos ortopédicos Gel inyectable o sólido DBM u otro agente implantable osteoinductivo Infecciones localizadas Gel inyectable, película, Tobramicina, clindamicina microesfera, fibras Control de dolor Gel inyectable o Bupivacaina microesferas Bloques nerviosos Gel inyectable o Bupivacaína regionales microesferas Cáncer Gel inyectable o Carboplatina, paclitaxel microesferas Vacuna Gel inyectable o Antigeno, adyuvante microesferas La presente invención se entenderá después de la consideración cuidadosa que se da en los siguientes ejemplos no limitativos de la misma.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de dextrano oxidado Se disolvió dextrano (4g; Mw 500,000) en 20 mi de agua destilada. A esta solución se le agregaron 535 miligramos de Nal04 finamente molido con agitación rápida. La mezcla se mezcló en la oscuridad durante 1 hora y después se dializó contra tres cambios de agua destilada (1 litro cada uno) la solución de dextrano oxidado (aproximadamente 70 mg/ml) se almacenó a temperatura ambiente en la oscuridad. La solución se concentró con un evaporador giratorio a 40°C a aproximadamente 200 mg/ml.

EJEMPLO 2 Matriz de ciprofloxacina/clindamicina La solución de dextrano oxidado, preparado como se describe en el ejemplo 1 (1 mi, 93 mg/ml), se cargó en una jeringa de 3 mi. Se cargó un polvo finamente molido que contiene 21 miligramos de dihidrazida adípica, 20 miligramos de ácido cítrico y 150 miligramos de ciprofloxacina en una segunda jeringa de 3 mililitros. La jeringa, la cual contenía aproximadamente 0.5 mi de aire con la mezcla de polvo se cerró con una tapa tipo tapón. Justo antes de usar las dos jeringas se acoplaron utilizando un conector de doble extremo. Los contenidos de las jeringas se mezclaron durante aproximadamente 30 reciprocaciones. La instalación de la mezcla en una inserción puede lograrse por medio de una aguja o cánula unida a la jeringa que contiene la mezcla. El tiempo de colocación para la fórmula es de 8 a 10 minutos. La sustitución de una mezcla de ciprofloxacina y clindamicina (75 mg cada una) para la ciprofloxacina da un rendimiento de una formulación de amplio espectro que cubre los anaerobios así como los aerobios.

EJEMPLO 3 Preparación de una matriz de bupivacaina FB/CMC La bupivacaina (10 miligramos) se colocó en un mortero y se molió con 100 mg de carboximetilcelulosa de sodio (CMC) (Mw 70,000). El dextrano oxidado (Mw 500,000; 66 mg/ml; 1 ml) se mezcló con una mezcla de bupivacaina/CMC a temperatura ambiente. Después de que se obtuvo la suspensión homogénea, se agregó dihidrazida de ácido adípico (7.8 mg) una muestra (200 mg) del gel resultante se transfirió a un tubo de centrifugado de 2 ml para liberar el experimento en un regulador PBS. El perfil de liberación de la fórmula aparece en el cuadro 1 siguiente: CUADRO 1 Día % liberación/día 1 10 2 10 3 10 4 9 5 5 6 5 7 5 8 3 EJEMPLO 4 Preparación de bupivacaina (FB/matriz de sulfato de dextrano de sodio (DSS) La bupivacaina FB (100 mg) se molió finamente con 50 mg DSS (Mw, 500,000). La solución de dextrano oxidado (Mw, 500,000; 66 mg/ml; 1 mi) se agregó a un polvo de bupivacaina DSS y se mezcló a temperatura ambiente. A la suspensión homogénea resultante se le agregaron dihidrazida de ácido adípico (7.8 mg) y ácido succínico (10 mg). Una muestra (200 mg) de la mezcla de reacción se transfirió a un tubo de centrifuga de 2 mi para el experimento de liberación en el regulador de PBS. El perfil de liberación de la matriz aparece en el cuadro 2 siguiente: CUADRO 2 Día % liberación/dia 1 1 1 2 10 3 9 4 7 5 7 6 7 7 6 8 4 EJEMPLO 5 Preparación de la matriz de piperacilina La piperacilina (sal de sodio, 50 mg) se colocó en un vaso de precipitados de 5 mi. La solución de dextrano oxidado (Mw, 500,000; 85 mg/ml; 1 mi) se agregó a la piperacilina y se mezcló perfectamente a temperatura ambiente. Después de que se creó la suspensión homogénea, se agregó dihidrazida de ácido adípico (10 mg) y se mezcló perfectamente. Una muestra (200 mg) de la formulación resultante se transfirió a un tubo de centrifuga de 2 mi para el experimento de liberación en el regulador PBS. El perfil de liberación de la matriz aparece en el cuadro 3 siguiente: CUADRO 3 Día % liberación/día 1 42 2 28 3 21 4 8 EJEMPLO 6 Preparación de la matriz de ceftiofur Se colocaron ceftiofur-HCI (50 mg) y dihidrazida de ácido adípico (10 mg) en una jeringa de 1 mi. Esta jeringa se conectó a una segunda jeringa que contiene 1 mi de dextrano oxidado (Mw, 500,000; 85 mg/ml; 1 mi). Los contenidos de las dos jeringas se mezclaron al hacer 20 reciprocaciones. Una muestra (200 µ?) de la mezcla de reacción se transfirió a un tubo de centrifuga de 2 mi para el experimento de liberación en el regulador PBS. El perfil de liberación de la matriz aparece en el cuadro 4 siguiente: CUADRO 4 Día % liberación/día 1 2.5 2 2.5 3 2.9 4 3.0 5 3.2 6 3.5 7 4.0 EJEMPLO 7 Preparación de la matriz de azoalbúmina Se disolvió fosfato de sodio (40 mg) en 1 mi de solución de dextrano oxidado (Mw, 500,000; 66 mg/ml). La azoalbúmina (30 mg) se agregó y mezcló perfectamente a temperatura ambiente. Después de que se creó la suspensión homogénea, se agregó dihidrazida de ácido adípico (8 mg). Después de aproximadamente una hora, 200 mg del complejo resultante se transfirió a un tubo de centrifuga para el experimento de liberación en el regulador PBS. El perfil de liberación de la matriz aparece en el cuadro 5 siguiente. CUADRO 5 Día % Liberación/Día 1 25 2 14 3 13 4 10 5 8 6 7 7 6 8 5 9 4 10 3 11 3 12 3 EJEMPLO 8 Formulación de amicacina/matriz ósea desmineralizada (DBM) El sulfato de amicacina (100 mg), DBM (200 mg), y 8 mg de dihidrazida de ácido atípico se colocaron en un vaso de precipitados y se mezclaron perfectamente. La solución de dextrano oxidado (Mw, 500,000; 66 mg/ml; 1 mi) se agregó a la mezcla. Tobramicin-sulfato o tobramicin-sulfato/clindamicin-HCI (1/1 ) pueden utilizarse en lugar de sulfato de amicacina.

EJEMPLO 9 Preparación de la matriz de paclitaxel Se molió finalmente paclitaxel (30 mg) con 40 mg de fosfato monosódico y 30 mg de dihidrazida adípica. El polvo resultante se transfirió a una jeringa de 3 mi ajustada con un tapón Luer. La jeringa se conectó a una segunda jeringa que contiene 3 mi de dextrano oxidado (Mw, 500,000; 85 mg/ml). Después de aproximadamente 30 reciprocaciones de los émbolos de la jeringa, el gel estaba listo para inyectarse. Por lo tanto, la mezcla líquida puede colocarse en la cavidad que dejó la lumpectomía en donde se gelatiniza in situ. El paclitaxel puede matar las células cancerosas en los márgenes de la cavidad y también sirve como un sensibilizador a la radiación durante la radiación adyuvante.

EJEMPLO 10 Preparación de la matriz de vancomicina Se molió finamente vancomicina (10 mi) con 30 mg DSS (Mw, 500, 000) y 8 mg de dihidrazida adípica. La mezcla se cargó en una jeringa de 3 mi ajustada con un tapón Luer. La solución de dextrano oxidado (1 ml, Mw, de 500,000; 66 mg/ml) se cargó en una segunda jeringa. Se formó una formulación inyectable después de conectar las jeringas y realizar 30 reciprocaciones de los émbolos de la jeringa.

EJEMPLO 11 Preparación de la matriz de doxicilina Se molió finamente doxiciclina-HCI (100 mg) con 90 mg DSS (Mw, 500, 000) y 8 mg de dihidrazida adípica. La mezcla se cargó en una jeringa de 3 mi ajustada con un tapón Luer. La solución de dextrano oxidado (1 mi, Mw de 500,00; 66 mg/ml) se cargó en una segunda jeringa. Se formó la formulación inyectable después de conectar las jeringas y realizar 30 reciprocaciones de los émbolos de la jeringa.

EJEMPLO 12 Preparación de espuma antibiótica Una jeringa que contiene una solución de polímero-dextrano oxidado (70,000 Mw, 10% oxidación, 160 mg/min.) y carboximetilcelulosa (viscosidad media, 16mg/ml). La segunda jeringa contiene 15 mg de dihidrazida adípica, 50 mg de ciprofloxacina, y 30 mg de una mezcla efervescente, la cual consiste en 1.2 g de bicarbonato de sodio y 1 g de ácido cítrico. Las jeringas se conectaron y los contenidos se mezclaron por 20 reciprocaciones. Esta espuma antibiótica es ventajosamente utilizada en el tratamiento de heridas que están infectadas o que probablemente se infectarán.

EJEMPLO 13 Preparación de geles y películas moldeables Una jeringa contiene dextrano oxidado (70,000 Mw, 10% oxidación, 160 mg/ml) y carboximetilcelulosa (viscosidad media, sal sódica 16mg/ml). La segunda jeringa contiene dihidrazida adípica (15 mg) y 50 mg ciprofloxacina. Las jeringas se conectaron y los contenidos se mezclaron y expresaron después de 20 reciprocaciones. El glicolato de almidón (sal sódica, 30 mg) puede estar sustituido por carboximetilcelulosa. Estas formulaciones pueden esparcirse rápidamente para colar una película. La alternativa es formarlos después que se obtiene una plasticidad aceptable antes de la instalación en un defecto o aplicación a una herida.

EJEMPLO 14 Preparación de sales de ácido carboxílico de antibióticos aminoglicosidas Se suspendió amicacina (586 mg) en 10 mi de 80% de metanol. El ácido octanóico (700 µ?) se agregó al agitarlo. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se trituró. Un sólido obtuvo un punto de fusión de 105 a 1 10°C. Utilizando una estoiquiometría de 4 ácidos para una amicacina pueden hacerse otras sales utilizando este procedimiento. Los ejemplos incluyen hexanoato y laurato. Similarmente, el hexanoato, octanoato y sales de laurato de tobramicina y gentamicina se han preparado de acuerdo con los procedimientos del ejemplo 13.

EJEMPLO 15 Preparaciones de sales de ácido carboxílico de clindamicina Se disolvió clindamicina (460 mg) en 5 mi de 80% de metanol. El ácido láurico (200 mi) se agregó con agitación. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentró con un evaporador giratorio. La trituración con 10 mi de hexano produjo un sólido. Después de secar al vacío durante la noche, el punto de fusión fue de 103 a 105°C. Otras sales útiles incluyen el hexanoato y octanoato. Las sales de lincomicina pueden estar preparadas en una manera similar.

EJEMPLO 16 Preparación de sales de ácido carboxílico de bupivacaina Se disolvió bupivacaina (576 mg) en 7 mi de 80% de metanol. A esta solución agitada se agregaron 316 µ? de ácido caprílico. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró utilizado un evaporador giratorio. El sólido resultante tuvo un índice de fusión de 90 a 96 °C. Las sales de hexanoato y laurato pueden prepararse de una manera similar.

EJEMPL0 17 Preparación de la matriz de doxiciclina Se molió finamente doxiciclina (100 mg) y se mezcló con 6 mg de dihidrazida adípica. Esta mezcla se cargó en una jeringa de 3 mi ajustada con un tapón Luer. La solución de dextrano oxidado (1 mi, Mw de 500,000; 1 10 mg/ml) se cargó en una segunda jeringa. Se formó una formulación inyectable después de conectar las jeringas y se realizaron 30 reciprocaciones de los émbolos de la jeringa.

EJEMPLO 18 Preparación de implantes cubierto de antibiótico El caprilato de tobramicina (50 mg) y el caprilato de clindamicina (50 mg) se molieron juntos. Esta mezcla sólida se cargó en una jeringa A (3 mi) con 10 mg de dihidrazida adípica. Se cargó una solución de dextrano oxidado (1 mi; Mw 70,000; 10% oxidación; 100 mg/ml) en la jeringa B (3 mi). Se precalentó un tallo femoral a 60°C. La jeringa A y la jeringa B se conectaron y los contenidos se mezclaron con 20 reciprocaciones de los émbolos de la jeringa. Utilizando un cepillo y una de las jeringas ajustada con una cánula roma, el implante se cubrió con una capa homogénea del material. Después de secar durante la noche, el implante cubierto se sumergió en un tubo que contiene solución salina reguladora en fosfato (PBS) a 37°C. El eluato mostró actividad antibacteriana por más de una semana. Dado que la invención se ha descrito en conexión con lo que se considera la modalidad preferida más práctica, se debe entender que la invención no está limitada a la modalidad descrita, pero por otro lado, pretende cubrir varias modificaciones y disposiciones equivalentes incluidas dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición bioerosionable para suministrar un agente bioactivo, la composición comprende un producto de reacción de una mezcla de reacción que comprende una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de una mezcla de reacción de 6 ó menos.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente de liberación para controlar la liberación de un agente bioactivo de la composición.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente de liberación comprende un polímero formador de complejos el cual se enlaza al agente bioactivo.

4. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente de liberación comprende un polímero de matriz no reactiva para proveer estabilidad estructural y resistencia de difusión al agente bioactivo.

5. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente de liberación comprende un ácido 34 alifático o aromático el cual forma sales con antibióticos aminoglicosidas, vancomicina, tetraciclinas o clindamicina.

6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente bioactivo comprende al menos un seleccionado de agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumores, agentes antinflamatorios, antiparasíticos, antígenos, adyuvantes y citocinas.

7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente bioactivo es un agente osteoinductivo el cual comprende una matriz ósea desmineralizada (DBM).

8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición está en forma de un gel, microesfera, película, espuma o fibra.

9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente ajustador de pH incluye fosfato de sodio, ácido cítrico, ácido succíníco y/o ácido fumárico.

10. - Un equipo para formar una composición bioerosionable adaptada para suministrar un agente bioactivo, el equipo comprende una primera porción alícuota de una mezcla de reacción que comprende una solución de dextrano oxidado, y una segunda porción alícuota de una mezcla de reacción que comprende una mezcla de sólidos los cuales incluyen una dihidrazida, un agente bioactivo y opcionalmente un agente justador de pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 ó 35 menos, en donde cuando se mezcla la primera y la segunda porción alícuota de la mezcla de reacción, reacciona para formar una composición bioerosionable solidificada para suministrar el agente bioactivo contenido en el mismo.

11.- El equipo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque una de las primeras y segundas porciones alícuotas además comprende un agente de liberación para controlar la liberación del agente bioactivo de la composición.

12. - El equipo de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el agente de liberación comprende un polímero aglutinante el cual se enlaza al agente bioactivo.

13. - El equipo de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el agente de liberación comprende un polímero de matriz no reactivo para proveer estabilidad estructural y resistencia de difusión al agente bioactivo.

14. - El equipo de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el agente de liberación comprende un ácido alifático o aromático el cual forma sales con antibióticos aminoglicosidas, vancomicina, tetraciclinas o clindamicina.

15.- El equipo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el agente bioactivo comprende al menos un seleccionado de los agentes osteoínductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumores, agentes antiinflamatorios, antiparasíticos, antígenos, adyuvantes y citocinas.

16. - El equipo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el agente bioactivo es un agente osteoinductivo el cual comprende una matriz ósea desmineralizada (DBM).

17. - El equipo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque comprende adicionalmente una jeringa doble que tiene primeros y segundos cilindros de jeringa los cuales contienen respectivamente las primeras y segundas porciones alícuotas de la mezcla de reacción.

18. - Un método para hacer una composición bioerosíonable solidificada para suministrar un agente bioactivo, el método comprende formar una mezcla de reacción que comprende una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, un agente bioactivo, y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 ó menos y permitir que la mezcla de reacción reaccione para formar una composición de suministro de medicamento bioerosíonable solidificado.

19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque comprende adicionalmente un agente de liberación para controlar la liberación de un agente bioactivo de la composición.

20. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el agente de liberación comprende un polímero aglutinante el cual se enlaza al agente bioactivo.

21. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el agente de liberación comprende un polímero de matriz no reactivo para proveer estabilidad estructural y resistencia de difusión al agente bioactivo.

22. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el agente de liberación comprende un ácido alifático o aromático el cual forma sales con antibióticos aminoglicosidas, vancomicina, tetraciclinas o clindamicina.

23. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el agente bioactivo comprende al menos un seleccionado de los agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumores, agentes antiinflamatorios, antiparasíticos, antígenos, adyuvantes y citocinas.

24. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el agente bioactivo es un agente osteoinductivo el cual comprende una matriz ósea desmineralizada (DBM).

25.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque comprende permitir que la composición de suministro de medicamento bioerosinable solidificado forme un gel, microsfera, película, espuma, o fibra.

26. - Un método para hacer una fibra bioerosionable para suministrar un agente bioactivo que comprende llevar una mezcla de reacción que comprende una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, un agente bioactivo y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de la mezcla de reacción de 6 ó menos en contacto con un alcohol para formar un precursor de fibra del mismo y permitir que el precursor de fibra se solidifique para formar una fibra bioerosionable.

27. - Un método para formar una película bioerosionable para suministrar un agente bioactivo que comprende colar una mezcla de reacción que comprende una solución de dextrano oxidado, una dihidrazida, un agente bioactivo y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de la mezcla de reacción de 6 ó menos, en una película y permitir que la mezcla de reacción se solidifique y forme la película de suministro de medicamento bioerosionable.

28.- Un dispositivo médico implantable el cual comprende un revestimiento de una composición de conformidad con la reivindicación 1.

29.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque está en la forma de un catéter, stent o un dispositivo ortopédico.

30.- El dispositivo médico de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque está en la forma de un dispositivo ortopédico seleccionado de pasadores, tornillos, varillas, uñas, alambres, aumentos, copas e implantes de articulación.

31. - Un método para suministrar un agente bioactivo a un sitio corporal que necesita lo mismo que comprende los pasos de (i) proveer una primera porción alícuota de una mezcla de reacción que comprende una solución de dextrano oxidado, y una segunda porción alícuota de una mezcla de reacción que comprende una mezcla de sólidos que comprende una dihidrazida, un agente bioactivo y opcionalmente un agente ajustador de pH en una cantidad suficiente para lograr un pH de la mezcla de reacción de 6 ó menos; (ii) mezclar la primera y la segunda porción alícuota para formar la mezcla de reacción del mismo; e (iii) instalar la mezcla de reacción en el sitio corporal y permitir que la composición de suministro de medicamento bioerosionable solidificado se forme con éste in situó.

32. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el paso (i) incluye proveer una jeringa doble que tiene un primer y un segundo cilindro de jeringa el cual contiene respectivamente la primera y la segunda porción alícuota de la mezcla de reacción.

33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el paso (ii) incluye expulsar la primera y la segunda porción alícuota de la mezcla de reacción del primer y segundo cilindro de jeringa respectivamente.

34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el paso (ii) incluye transferir repetidamente la primera y la segunda porción alícuota de la mezcla de reacción entre el primer y segundo cilindro de jeringa para mezclar la misma.

35. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el agente bioactivo comprende al menos un seleccionado de los agentes osteoinductivos, antibióticos, anestésicos, factores de crecimiento, células, agentes antitumores, agentes antiinflamatorios, antiparasíticos, antígenos, adyuvantes y citocinas.

36. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el agente bioactivo es un agente osteoinductivo el cual comprende una matriz ósea desmineralizada (DBM).

37. - El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la composición está en la forma de un gel, microesfera, película, espuma o fibra.