CN114939189A - 持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法 - Google Patents

持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医学工程技术领域，具体涉及一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法。本发明以含镁磷酸修饰壳聚糖可注射水凝胶为抗感染药物载体，通过在水凝胶预聚液中直接加入抗生素水溶液及纳米颗粒包裹的抗生素颗粒，在水凝胶成型后达到较长时间内持续缓释抗生素的目的。前期直接扩散释放其中的抗生素，中后期水凝胶中纳米颗粒包裹的抗生素通过水溶液透过脂质体膜释放出来，达到长时间持续释放抗感染药物的功能，从而达到防治骨科手术感染或者创伤性感染的功能。本发明的水凝胶安全无毒，降解后具有修复骨缺损的功能，可应用于临床所有植骨或植入器械等，可防止植入器械后的感染及创伤性感染的发生并具有促成骨效果。

Description

持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于生物医学工程技术领域，具体涉及一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法。
背景技术
骨与关节感染在临床上极为常见，且难以治疗。其中骨科假体术后感染率高达3％，术后感染是骨科手术中最严重的并发症，轻则导致假体功能丧失、骨缺损、骨坏死、肢体残疾重则危及患者生命。对于假体感染，临床上采用的方法是先通过手术将假体取出，然后在假体取出部位注射填充携载抗感染药物的人工骨，局部释放抗感染药物(通常为抗生素，如万古霉素)，而在局部用药中药物的浓度及持续释放时间非常关键，这决定着能否将细菌膜攻破，同时配合全身用药，待假体部位感染控制后再进行二次手术植入新假体。整个过程给患者带来巨大痛苦及经济负担，并加剧社会医疗资源紧张。
目前感染部位假体取出后，填充携载抗感染药物的人工骨载体为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，该材料由液态单体甲基丙烯酸甲酯在一定条件下反应而成，在液态状态下将抗生素药物，如万古霉素等加入甲基丙烯酸甲酯溶液中，而甲基丙烯酸甲酯在聚合成聚甲基丙烯酸甲酯的过程中会产生大量热，在一定程度上会影响万古霉素的抗菌性能。同时，聚甲基丙烯酸甲酯在人体内不可降解，会抑制抗感染药物释放，临床实际使用的这种方法中万古霉素释放总量不到搭载总量的20％。
现有技术(Antibacterial Hydrogel with self-healing property fo wound-healing applications.ACS Biomaterials Science&Engineering 2021,7,5135-5143)公开了一种水凝胶，但该水凝胶含有不可降解成分，为非全可降解的水凝胶，其中缓释的抗感染药物为季胺类化合物，并且从文献中公开的数据显示该水凝胶释放抗感染药物的释放时间约为80小时(3天左右)，释放时间较短，有待进一步提高抗感染药物的释放时间。此外，现有技术(Injectable self-healing supramolecular hydrogels with conductivity andphoto-thermal antibacterial activity to enhance complete skinregeneration.Chemical Engineering Journal 2020,400,125994)还公开了一种可注射超分子水凝胶，该可注射超分子水凝胶的抗菌性能主要是修饰在壳聚糖水凝胶中的金刚烷及氧化石墨烯等，其与直接负载并缓释抗菌性能优异的抗生素差别较大，该可注射超分子水凝胶抗菌性能相对较弱，有待进一步提高，且在所述论文中见抗菌活性物质的释放曲线。另一文献(Photo-induced adhesive carboxymethyl chitosan-based hydrogels withantibacterial and antioxidant properties for accelerating woundhealing.Carbohydrate Polymers2022,278,119000)公开了一种光激发的负载季铵化合物的抗菌壳聚糖水凝胶，该水凝胶具有一定的抗菌效果，但没有抗菌活性物质释放曲线，且该水凝胶中含有不可降解成分，为非全降解水凝胶。
发明内容
针对现有的骨修复材料均存在的局限性，如临床常用的骨修复材料没有抗感染功能，现有的负载抗生素骨修复材料的抗生素释放速率过快导致防治感染效果有限等问题，提供一种能够长时间缓释抗感染活性分子，抗感染效果好，全可降解可注射的水凝胶的制备方法。
本发明所述的持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1、将天然多糖溶解于溶剂中，得天然多糖溶液；然后向天然多糖溶液中加入甲基丙烯酸酐，得到混合液；混合液在室温下反应24h，得到A液；
每100mL溶剂溶解1-10g天然多糖且每100mL溶剂中加入甲基丙烯酸酐的量少于或等于2mL。
优选的，每100mL溶剂中溶解1-2g天然多糖。
优选的，每100mL溶剂中加入甲基丙烯酸酐的量为400-600μL。
优选的，所述天然多糖为壳聚糖、明胶、透明质酸、甲壳素或海藻酸钠中的至少一种。
优选的，所述溶剂为去离子水或质量百分浓度为0.5-5％的乙酸水溶液。
S2、将含氨基或羧基的磷酸小分子溶解在MES缓冲液(MES buffer)中，然后向所得溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，得到B液；
每50mL MES缓冲液中，磷酸小分子的添加量小于或等于5g，N-羟基琥珀酰亚胺的添加量为0.1-0.5g，1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1-5:1。
优选的，每50mL MES缓冲溶液中，磷酸小分子的添加量为0.9-2g。
优选的，1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3:1。
优选的，所述磷酸小分子为3-磷酸基丙酸、磷酸肌酸、阿仑膦酸或磷酸乙醇胺中的至少一种。
优选的，所述MES缓冲液的浓度为0.5mol/L。
S3、将A液逐滴滴加到搅拌的B液中，滴加完毕后混合液在室温下反应24h，然后将混合液置于去离子水中透析，透析一周后得到甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖；所述A液与B液的体积比为6:1-1:2。
优选的，将所述B液置于冰浴中，再向B液中滴加A液。
优选的，对步骤S3制得的甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖进行冷冻干燥处理，得到冻干的甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖。
S4、将甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶解在去离子水中，配制成浓度大于或等于10mg/mL的甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶液，然后向溶液中加入抗生素及分散脂质体纳米颗粒包裹的抗生素并混合均匀，接着再向溶液中加入用去离子水分散的纳米MgO颗粒并混合均匀，静置后得到持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶。
所述抗生素主要为抗感染的抗生素药物，如：万古霉素、阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星、达托霉素、头炮拉定等。优选的，所述抗生素为万古霉素、阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星、达托霉素或头炮拉定。
优选的，所述甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶液的浓度为20mg/mL。
优选的，所述纳米MgO颗粒的添加量为每毫升甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶液中纳米MgO颗粒的量大于或等于2mg。
优选的，抗生素与分散脂质体纳米颗粒包裹的抗生素的总体积小于或等于甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶液的体积的30％。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明的水凝胶为甲基丙烯酸化磷酸改性壳聚糖复合氧化镁纳米颗粒通过有机-金属配体超分子结合而成，其特点有1、该水凝胶前期抗生素的释放主要通过水凝胶形成过程中混合在预聚液中的抗生素通过渗透的方式释放；2、该水凝胶为全可降解型水凝胶，在浸泡或植入过程中随时间变化会逐渐降解，降解过程中水凝胶中直接负载的抗生素进一步释放，同时包裹在脂质体中的抗生素通过液体渗透也将释放；3、万古霉素在去离子水中的溶解度较大，在水凝胶预聚液中可加入更多的万古霉素，并可据此调控万古霉素前期以较高浓度释放，破坏细菌形成的膜，而后期包裹在脂质体中的抗生素持续释放达到进一步杀灭细菌的效果；4、该水凝胶为全可降解型水凝胶，在植入感染部位后不需要二次取出手术，而达到抗菌效果后甚至不需要进行骨科假体更换。因此，应用该水凝胶相比临床现有处理骨科假体感染的方法更有优势。此外，该水凝胶中含镁，在水凝胶降解过程中可释放镁离子，而镁离子具有促成骨效果，可在一定程度上修复感染性骨缺损，起到防止假体松动的问题。
本发明针对甲基丙烯酸甲酯存在的问题，以含镁磷酸修饰壳聚糖可注射水凝胶为抗感染药物载体，通过在水凝胶预聚液中直接加入抗生素水溶液及纳米颗粒包裹的抗生素颗粒(如脂质体)，在水凝胶成型后达到较长时间内持续缓释抗生素的目的。本发明的水凝胶前期直接扩散释放其中的抗生素(制备时直接加入的抗生素水溶液)，随着水凝胶的逐渐降解，在中后期，水凝胶中纳米颗粒包裹的抗生素通过水溶液透过脂质体膜释放出来，达到长时间持续释放抗感染药物的功能，从而达到防治骨科手术感染或者创伤性感染的功能。与现有骨修复材料相比，本发明的水凝胶安全无毒，降解后具有修复骨缺损的功能，可应用于临床所有植骨或植入器械等情况，可防止植入器械后的感染以及创伤性感染的发生并具有一定促成骨效果，其效果现有临床用的材料所无法比拟，这将有利于骨材料植入治疗技术在临床应用更为广泛。
本发明的水凝胶解决了现在临床中假体感染需首先取出假体，然后植入聚甲基丙烯酸甲酯负载抗感染药物的植入物，待感染控制后再重新置换新的假体的问题，且现有技术的聚甲基丙烯酸甲酯载体自身不可降解，同时抗感染药物释放量较少及释放浓度难以达到攻破细菌膜的目的(达到有效抗菌的目的)。本发以全可降解型可注射水凝胶为载体，直接在感染的假体部位注射负载高剂量的可注射水凝胶，通过在水凝胶预聚液中加入高剂量及高浓度的抗感染药物及高剂量的脂质体包裹抗感染药物颗粒以实现该水凝胶在感染假体周围较长时间内以较高浓度持续释放抗感染药物的目的(抗感染药物最小释放浓度达到杀菌浓度以上)，并直接消灭病原微生物及其生长，达到抗菌的目的。
具体实施方式
下面通过具体实施方式例对本发明进行详细描述。本发明的范围并不受限于以下具体实施方式。
实施例1
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入360μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将0.9g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将0.9g EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐)和0.3g NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将2mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有30mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入100μL 50mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，再取100μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取10mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约5min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的90％，30天内万古霉素的释放总量为该水凝胶中加入万古霉素总量的90％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的80％。
实施例2
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入360μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将0.9g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将5mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有30mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入250μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取150μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取10mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后加入快速搅拌的步骤(5)溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约5min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的85％，30天内万古霉素的释放总量约为该水凝胶中加入万古霉素总量的85％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的85％。
实施例3
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为2％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入400μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将6mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入200μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取150μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取12mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后加入快速搅拌的步骤(5)溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约4min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的88％，30天内万古霉素的释放总量约为该水凝胶中加入万古霉素总量的87％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的78％。
实施例4
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为2％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入400μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.2g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将4mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入150μL 150mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取100μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取15mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后加入快速搅拌的步骤(5)溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约3min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的82％，30天内万古霉素的释放总量约为该水凝胶中加入万古霉素总量的90％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的75％。
实施例5
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将6mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入500μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取15mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后加入快速搅拌的步骤(5)溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约3min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的80％，30天内万古霉素的释放总量约为该水凝胶中加入万古霉素总量的88％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的75％。
实施例6
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将6mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入500μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取20mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后加入快速搅拌的步骤(5)溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约1min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的85％，30天内万古霉素的释放总量约为该水凝胶中加入万古霉素总量的85％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的70％。
实施例7
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将6mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入500μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取50mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入150μL去离子水，使其充分分散，随后加入快速搅拌的步骤(5)溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约30秒后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的82％，30天内万古霉素的释放总量约为该水凝胶中加入万古霉素总量的88％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的68％。
实施例8
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将4mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入200μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取40mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入100μL去离子水，使其充分分散，随后加入快速搅拌的步骤(5)溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约10秒后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的90％，30天内万古霉素的释放总量约为该水凝胶中加入万古霉素总量的85％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的65％。
实施例9
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将4mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入200μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取5mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，经长时间静置后仍未能形成水凝胶。
实施例10
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将4mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入1000μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取2mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，经长时间静置后仍未能形成水凝胶。
实施例11
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将4mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入1500μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取1mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，经长时间静置后仍未能形成水凝胶。
实施例12
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将4mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为5mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 5mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入1500μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取1mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，经长时间静置后仍未能形成水凝胶。
实施例13
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在300mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入300μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将1.5g磷酸肌酸溶解在50mL 0.5M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将将0.9g EDC和0.3g NHS溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将4mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有25mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为5mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 5mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入1500μL 100mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，随后再取50μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取10mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，经长时间静置后仍未能形成水凝胶。
实施例14
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在100mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入500μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将2g磷酸肌酸溶解在50mL 0.05M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将0.9g EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐)和0.3g NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将2mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有30mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 20mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入100μL 50mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，再取100μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取10mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约5min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的89％，30天内万古霉素的释放总量为该水凝胶中加入万古霉素总量的91％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的79％。
实施例15
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在100mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入500μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将2g磷酸肌酸溶解在50mL 0.05M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将0.9g EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐)和0.3g NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将2mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有30mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为10mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 10mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入100μL 50mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，再取100μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取10mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约5min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的85％，30天内万古霉素的释放总量为该水凝胶中加入万古霉素总量的83％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的82％。
实施例16
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将壳聚糖以1％的浓度溶解在体积分数为3％的乙酸水溶液中，完全溶解后在100mL的该壳聚糖水溶液中逐滴加入500μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将2g磷酸肌酸溶解在50mL 0.05M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将0.9g EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐)和0.3g NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C；
(4)将2mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有30mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为8mg/mL的改性壳聚糖溶液，取5mL 8mg/mL的改性壳聚糖溶液，加入100μL 50mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，再取100μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取10mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约5min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的87％，30天内万古霉素的释放总量为该水凝胶中加入万古霉素总量的88％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的80％。
实施例17
本实施例提供一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其中，选用的全可降解可注射水凝胶为氧化镁纳米颗粒复合磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖。具体步骤如下：
(1)将甲壳素以1％的浓度溶解在去离子水中，完全溶解后在100mL的该甲壳素水溶液中逐滴加入500μL甲基丙烯酸酐，在室温下搅拌反应24h后，得到A液，备用；
(2)将2g磷酸肌酸溶解在50mL 0.05M MES buffer(4-吗啉乙磺酸,2-(N-吗啉基)乙磺酸水合物，约为5.33g MES)溶液中，随后将0.9g EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐)和0.3g NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)溶解在上述磷酸肌酸溶液中，得到B液；
(3)将步骤(1)配制的A液至于冰浴中，然后将步骤(2)配制的B液逐滴滴加到持续搅拌的A液中，在室温下搅拌反应24h后，在去离子水中透析一周左右，冻干得到磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化甲壳素C；
(4)将2mg万古霉素、80mg卵磷脂及20mg胆固醇溶解在装有30mL氯仿溶液的烧瓶中，并在35℃下蒸馏1h，蒸掉所有的氯仿溶剂后加入3mL去离子水，充分震荡使烧瓶上的脂质体膜完全浸没在去离子水中，随后在37℃下超声1h，得到脂质体包裹的万古霉素颗粒，得到溶液D，备用。
(5)将磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化壳聚糖C溶解在去离子水中，配制成浓度为20mg/mL的改性甲壳素溶液，取5mL 20mg/mL的改性甲壳素溶液，加入100μL 50mg/mL的万古霉素，充分搅拌后，再取100μL步骤(4)中得到的溶液D并加入到上述溶液中，充分搅拌均匀后，得到溶液E，备用；
(6)取10mg氧化镁纳米颗粒置于1.5mLEP管中，并加入50μL去离子水，使其充分分散，随后将其加入快速搅拌的步骤(5)所得的溶液E中，快速搅拌使其充分混合，静置约5min后得到水凝胶。
将该水凝胶浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)中(浸泡条件为37℃水浴，静态浸泡)，万古霉素的释放时长超过30天，呈现前期(前5天)释放快后期释放缓慢的特征，前5天的释放量达到释放总量的90％，30天内万古霉素的释放总量为该水凝胶中加入万古霉素总量的89％，浸泡30天后水凝胶干重质量约为初始干重质量的79％。
在其它实施方案中，还可以选用明胶、透明质酸或海藻酸钠等为天然多糖制备相应的磷酸肌酸改性甲基丙烯酸酐化天然多糖，并且除选用磷酸肌酸对天然多糖进行改性外，还可以选用其它含氨基或羧基的磷酸小分子，如3-磷酸基丙酸、阿仑膦酸或磷酸乙醇胺等。
此外，以上实施例在制备持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶时选用的抗生素为万古霉素，在其它实施方案中，还可以选用其它抗生素替换万古霉素，如阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星、达托霉素或头炮拉定等。
以上所述仅以实施例来进一步说明本发明的技术内容，以便于读者更容易理解，并不代表本发明的实施方式仅限于此，任何依本发明所做的技术延伸或再创造，均受本发明的保护。

Claims (10)

1.一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将天然多糖溶解于溶剂中，得天然多糖溶液；然后向天然多糖溶液中加入甲基丙烯酸酐，得到混合液；混合液在室温下反应24h，得到A液；
每100mL溶剂溶解1-10g天然多糖且每100mL溶剂中加入甲基丙烯酸酐的量少于或等于2mL；
S2、将含氨基或羧基的磷酸小分子溶解在MES缓冲液中，然后向所得溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，得到B液；
每50mLMES缓冲液中，磷酸小分子的添加量小于或等于5g，N-羟基琥珀酰亚胺的添加量为0.1-0.5g，1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:1-5:1；
S3、将A液逐滴滴加到搅拌的B液中，滴加完毕后混合液在室温下反应24h，然后将混合液置于去离子水中透析，透析一周后得到甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖；
所述A液与B液的体积比为6:1-1:2；
S4、将甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶解在去离子水中，配制成浓度大于或等于10mg/mL的甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶液，然后向溶液中加入抗生素及分散脂质体纳米颗粒包裹的抗生素并混合均匀，接着再向溶液中加入用去离子水分散的纳米MgO颗粒并混合均匀，静置后得到持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，每100mL溶剂中，溶解1-2g天然多糖，甲基丙烯酸酐的添加量为400-600μL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述天然多糖为壳聚糖、明胶、透明质酸、甲壳素或海藻酸钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，每50mL MES缓冲溶液中，磷酸小分子的添加量为0.9-2g。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述磷酸小分子为3-磷酸基丙酸、磷酸肌酸、阿仑膦酸或磷酸乙醇胺中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，1-(3-二甲氨基丙基)-3乙基碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为3:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶液的浓度为20mg/mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述纳米MgO颗粒的添加量为每毫升甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶液中纳米MgO颗粒的量大于或等于2mg。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，抗生素与分散脂质体纳米颗粒包裹的抗生素的总体积小于或等于甲基丙烯酸化磷酸改性天然多糖溶液的体积的30％。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述抗生素为万古霉素、阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星、达托霉素或头炮拉定。
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