CN110433327A - 一种骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

一种骨修复材料及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110433327A
CN110433327A CN201910792522.2A CN201910792522A CN110433327A CN 110433327 A CN110433327 A CN 110433327A CN 201910792522 A CN201910792522 A CN 201910792522A CN 110433327 A CN110433327 A CN 110433327A
Authority
CN
China
Prior art keywords
magnesium
hydrogel
bone renovating
renovating material
micro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910792522.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110433327B (zh
Inventor
赖毓霄
陈英奇
龙晶
秦岭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Original Assignee
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS filed Critical Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority to CN201910792522.2A priority Critical patent/CN110433327B/zh
Publication of CN110433327A publication Critical patent/CN110433327A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110433327B publication Critical patent/CN110433327B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A61L27/047—Other specific metals or alloys not covered by A61L27/042 - A61L27/045 or A61L27/06
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/222—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/102—Metals or metal compounds, e.g. salts such as bicarbonates, carbonates, oxides, zeolites, silicates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供了一种骨修复材料及其制备方法，包括水凝胶和含镁微纳颗粒；其中，以所述骨修复材料的总质量为100％计，镁的质量百分含量为0.1‑15％。本发明提供的骨修复材料可以通过调控水凝胶的交联密度以及与镁离子相互作用基团的含量实现调控镁离子释放速率的目的；同时本发明提供的骨修复材料镁离子释放量大且镁离子释放时间长。

Description

一种骨修复材料及其制备方法
技术领域
本发明属于骨修复材料技术领域，涉及一种骨修复材料及其制备方法。
背景技术
镁金属是一种潜在临床用骨修复材料；镁是人体必需元素，参与人体多种重要代谢过程，人体内一半以上镁储存在骨中。镁离子可通过上调骨膜中降血钙素基因关联多肽CGRP表达促成骨，适宜浓度镁离子可促进骨缺损部位早期血管生成，上调血管内皮生长因子表达，可促进中晚期成骨基因表达及骨髓干细胞成骨分化，可促进神经干细胞的增殖及神经突的生长，在骨缺损修复中表现出综合的治疗性效果。但是镁金属由于氢标准电极电位低及低溶解性产物氢氧化镁可与生理环境中氯离子反应生成可溶性氯化镁，使镁金属在人体内快速降解，导致力学强度过早失效，并且大量腐蚀产物在病灶部位堆积导致组织愈合减缓甚至引起局部组织坏死。
在组织工程研究领域，有大量研究策略用于调控药物或生长因子(蛋白)释放，通常药物或生长因子需以一定浓度释放到病灶部位组织才能达到促进组织愈合目的。目前以高分子体系作为药物装载及调控释放的情况较多，这些高分子通过被做成核壳结构、微纳囊泡结构或微纳管状结构以实现调控药物的释放，其释放主要通过高分子降解及药物自身扩散实现。而离子状态的镁离子比药物或生长因子要小很多，直接用传统药物装载及调控释放的方法难以实现有效调控镁离子释放目的。
当前研究方向之一是将镁金属及含镁复合颗粒等复合到其他材料体系，如高分子、陶瓷或水凝胶等，实现镁离子释放达到修复骨缺损目的。但是目前报道的含镁骨修复材料体系中存在难以有效调控镁离子释放(如释放速率、释放时间及释放量等)关键参数，使骨缺损修复难以达到理想状态的问题。
Precisely controlled delivery of magnesium ions thru sponge-likemonodisperse PLGA/nano-MgO-alginate core-shell microsphere device to enablein-situ bone regeneration[J].Biomaterials,2018,174:1-16；Injectable PLGAmicrospheres with tunable magnesium ions release for promoting boneregeneration,Acta Biomaterialia.2019,85:294-309通过将聚乳酸生物聚合物、海藻酸钠水凝胶和氧化镁纳米颗粒组成单分散核壳微球作为给药系统，通过调控表面微孔网络可控制镁离子的释放速率为2周。但微纳核壳结构颗粒难以作为骨修复材料直接应用到骨缺损部位，还需将其复合到其他材料体系，但这势必会影响镁离子释放。Nanocompositehydrogels stabilized by self-assembled multivalent bisphosphonate-magnesiumnanoparticles mediate sustained release of magnesium ion and promote in-situbone regeneration,Acta Biomaterialia.2017,64:389-400以天然高分子水凝胶为载体，通过在天然高分子水凝胶中引入磷酸基并将镁盐复合到水凝胶中，也可达到缓释镁离的目的，这种方法虽可调控镁离子释放，但由于镁离子与磷酸形成纳米颗粒过程中主要通过磷酸与镁离子结合，而该方法结合的镁离子有限，且形成的该颗粒不能无限与水凝胶复合，使镁离子最终释放量有限，难以实现在骨缺损修复整个过程中镁离子持续稳定释放的目的。
因此，需要开发一种新的骨修复材料以达到可调控镁离子释放的目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种骨修复材料及其制备方法，本发明提供的骨修复材料可以通过调控水凝胶的交联密度以及与镁离子相互作用基团的含量实现调控镁离子释放速率的目的；同时本发明提供的骨修复材料镁离子释放量大且镁离子释放时间长。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种骨修复材料，包括水凝胶和含镁微纳颗粒；
其中，以所述骨修复材料的总质量为100％计，镁的质量百分含量为0.1-15％，例如2％、4％、5％、8％、10％、11％、12％、13％、14％等。
骨修复时间较长，最理想的状态是在骨修复整个过程中，镁离子可以在合适的释放浓度下持续释放。本发明提供的骨修复材料可调控镁离子的释放速率、持续释放量以及释放时间。本发明所述的调控释放速率指的是使镁离子以适宜浓度缓慢释放，并由于本发明中骨修复材料中含镁量较高，可以确保镁离子持续释放时间长。
本发明所述的含镁微纳颗粒指的是粒径在微米级或者纳米级的含有镁元素的颗粒，镁元素可以包含任何现有技术中可存在的形式，例如氯化镁、氧化镁、氢氧化镁等。
优选地，所述含镁微纳颗粒的粒径为10nm-100μm，例如20nm、40nm、50nm、100nm、500nm、1μm、5μm、10μm、50μm等。
优选地，所述含镁微纳颗粒选自氧化镁微纳颗粒、氢氧化镁微纳颗粒或氯化镁微纳颗粒中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述水凝胶具有可与镁离子相互作用的官能团和/或所述水凝胶上接枝有可与镁离子相互作用的功能性化合物。
优选地，所述相互作用包括螯合、交联或静电结合中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述官能团包括羧基、磷酸基或酚羟基中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述功能性化合物含有羧基、磷酸基或酚羟基中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述功能性化合物包括3-膦酸基丙酸、没食子酸或多巴胺及其衍生物中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述水凝胶为天然多糖高分子水凝胶。
优选地，所述天然多糖高分子带有胺基、羧基或羟基中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述天然多糖高分子选自壳聚糖、明胶、透明质酸或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述水凝胶的预聚物接枝有可进行自由基聚合的化合物，进一步优选接枝有含端烯基的不饱和化合物。
优选地，所述不饱和化合物选自甲基丙烯酸酐。
本发明的水凝胶上具有可与镁离子相互作用的官能团，同时在制备骨修复材料过程中，水凝胶预聚液发生自由基聚合，镁离子(含镁微纳颗粒)被水凝胶的高含水环境及水凝胶网络所包裹，可以使含镁微纳颗粒被固定在水凝胶中，并且可以增加骨修复材料中的镁离子含量。
当骨修复材料应用于病灶部位时，在降解过程中，含镁微纳颗粒将被周围环境腐蚀并降解，由于骨修复材料中的水凝胶含有可与镁离子相互作用的功能团并且水凝胶呈三维网格状结构，因此，本发明提供的骨修复材料可以达到调控镁离子释放速率的目的，使镁离子在整个骨修复过程中缓慢且持续释放。
第二方面，本发明提供了根据第一方面所述的骨修复材料的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将可自由基聚合的水凝胶预聚物与含镁微纳颗粒混合，然后使水凝胶预聚物交联聚合，得到所述骨修复材料。
优选地，所述水凝胶预聚物的制备方法如下：
(1)将含端烯基的不饱和化合物接枝到天然多糖高分子上，得到带有端烯基的天然多糖高分子；
(2)将步骤(1)得到的天然多糖高分子接枝上可与镁离子相互作用的功能性化合物，得到所述水凝胶预聚物。
优选地，所述含端烯基的不饱和化合物选自甲基丙烯酸酐。
优选地，所述天然多糖高分子含有胺基、羧基或羟基。
优选地，所述含端烯基的不饱和化合物与天然多糖高分子的质量比为1:(1-4)，例如1:2、1:2.5、1:3、1:3.5等。
优选地，所述可与镁离子相互作用的功能性化合物选自3-膦酸基丙酸、没食子酸或多巴胺及其衍生物中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述水凝胶预聚物与所述含镁微纳颗粒的质量比为4:3。
优选地，所述步骤(1)得到的天然多糖高分子与功能性化合物的质量比为(1-2):1，例如1.2:1、1.4:1、1.6:1、1.8:1等。
优选地，所述交联聚合的体系还包括交联剂和引发剂。
作为优选技术方案，包括如下步骤：
(1)将含端烯基的不饱和化合物接枝到天然多糖高分子上，得到带有端烯基的天然多糖高分子；
(2)将步骤(1)得到的天然多糖高分子接枝上可与镁离子相互作用的功能性化合物，得到所述水凝胶预聚物；
(3)将水凝胶预聚物与含镁微纳颗粒混合，然后交联聚合，得到所述骨修复材料。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的骨修复材料可以通过调控水凝胶的交联密度以及与镁离子相互作用基团的含量实现调控镁离子释放速率的目的；同时本发明提供的骨修复材料镁离子释放量大且镁离子释放时间长。
(2)本发明提供的骨修复材料中镁离子的总释放量为骨修复材料的12％左右，释放时间可达27天以上。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种骨修复材料，制备方法如下：
(1)称取9g分子量大于20kDa的壳聚糖加入到300mL 2％的乙酸水溶液中，待完全溶解后，将3.3mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到壳聚糖乙酸溶液中，室温下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化壳聚糖。
(2)取1g步骤(1)中得到的甲基丙烯酸化壳聚糖，将其溶解在100mL去离子水中，溶解后加入0.05M的MES(monohydrate，约为10.6g/L)，随后加入0.7g 3-磷己酸(3-phosphonohexanoic acid)，待完全溶解后加入0.3g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)，室温下搅拌15分钟后加入0.1g NHS(N-hydroxysuccinimide)，在室温下搅拌过夜后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸化甲基丙烯酸化壳聚糖。
(3)将步骤(2)得到的磷酸化甲基丙烯酸化壳聚糖以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、1mg/mL 2-羟基-4"-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)及50mg MgO纳米颗粒充分震荡后置于紫外灯(254nm)下照射10min使其发生自由基聚合，即得到骨修复材料。
实施例2
一种骨修复材料，制备方法如下：
(1)称取9g分子量大于20kDa的透明质酸加入到300mL去离子水溶液中，待完全溶解后，将5mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到透明质酸水溶液中，并在该溶液中加入少量的氢氧化钠，调节溶液pH至弱碱性，冰浴下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化透明质酸。
(2)取1g步骤(1)中得到的甲基丙烯酸化透明质酸，将其溶解在100mL去离子水中，溶解后加入0.05M的MES(monohydrate，约为10.6g/L)，并在该溶液中以一定的速率通入氮气半小时以上以除去溶液中氧气，随后加入0.5g多巴胺盐酸盐，待完全溶解后加入0.3gEDC(1-Ethy1-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)，持续通入氮气，室温下搅拌15分钟后加入0.1g NHS(N-hydroxysuccinimide)，在室温下搅拌(持续通入氮气)过夜后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天(透析的去离子水中也要通入氮气以除去氧气)，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状酚羟基化甲基丙烯酸化透明质酸。
(3)将步骤(2)得到的改性透明质酸以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、1mg/mL 2-羟基-4"-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)及50mg MgO纳米颗粒充分震荡后置于紫外灯(254nm)下照射10min使其发生自由基聚合，即得到骨修复材料。
实施例3
一种骨修复材料，制备方法如下：
(1)称取9g分子量大于20kDa的明胶加入到300mL去离子水溶液中，待完全溶解后，将5mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到明胶水溶液中，冰浴下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化明胶。
(2)取1g步骤(1)中得到的甲基丙烯酸化明胶，将其溶解在100mL去离子水中，随后加入0.7g 3-磷己酸(3-phosphonohexanoic acid)，待完全溶解后加入0.3g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)，室温下搅拌15分钟后加入0.1g NHS(N-hydroxysuccinimide)，在室温下搅拌过夜后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状酚羟基化甲基丙烯酸化明胶。
(3)将步骤(2)得到的改性明胶以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、1mg/mL 2-羟基-4"-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)及50mg MgO纳米颗粒充分震荡后置于紫外灯(254nm)下照射10min使其发生自由基聚合，即得到骨修复材料。
实施例4
一种骨修复材料，制备方法如下：
(1)称取9g分子量大于20kDa的海藻酸钠加入到300mL去离子水溶液中，待完全溶解后，将5mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到海藻酸钠水溶液中，并在该溶液中加入少量的氢氧化钠，调节溶液pH至弱碱性，冰浴下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化海藻酸钠。
(2)取1g步骤(1)中得到的甲基丙烯酸化海藻酸钠，将其溶解在100mL去离子水中，溶解后加入0.05M的MES(monohydrate，约为10.6g/L)，并在该溶液中以一定的速率通入氮气半小时以上以除去溶液中氧气，随后加入0.5g多巴胺盐酸盐，待完全溶解后加入0.3gEDC(1-Ethy1-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)，持续通入氮气，室温下搅拌15分钟后加入0.1g NHS(N-hydroxysuccinimide)，在室温下搅拌(持续通入氮气)过夜后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天(透析的去离子水中也要通入氮气以除去氧气)，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状酚羟基化甲基丙烯酸化海藻酸钠。
(3)将步骤(2)得到的改性海藻酸钠以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、1mg/mL 2-羟基-4"-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)及50mg MgO纳米颗粒充分震荡后置于紫外灯(254nm)下照射10min使其发生自由基聚合，即得到骨修复材料。
对比例1
一种水凝胶骨修复材料(不含磷酸含镁)，制备方法如下：
(1)称取9g分子量大于20kDa的壳聚糖加入到300mL 2％的乙酸水溶液中，待完全溶解后，将3.3mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到壳聚糖乙酸溶液中，室温下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化壳聚糖。
(2)将步骤(1)得到的甲基丙烯酸化壳聚糖以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、1mg/mL 2-羟基-4"-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)及50mg MgO纳米颗粒充分震荡后置于紫外灯(254nm)下照射10min使其发生自由基聚合，即得到不含磷酸含镁的水凝胶骨修复材料。
对比例2
一种水凝胶骨修复材料(含磷酸不含镁)，制备方法如下：
(1)称取9g分子量大于20kDa的壳聚糖加入到300mL 2％的乙酸水溶液中，待完全溶解后，将3.3mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到壳聚糖乙酸溶液中，室温下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化壳聚糖。
(2)取1g步骤(1)中得到的甲基丙烯酸化壳聚糖，将其溶解在100mL去离子水中，溶解后加入0.05M的MES(monohydrate，约为10.6g/L)，随后加入0.7g 3-磷己酸(3-phosphonohexanoic acid)，待完全溶解后加入0.3g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)，室温下搅拌15分钟后加入0.1g NHS(N-hydroxysuccinimide)，在室温下搅拌过夜后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸化甲基丙烯酸化壳聚糖。
(3)将步骤(2)得到的磷酸化甲基丙烯酸化壳聚糖以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)及1mg/mL 2-羟基-4"-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)充分震荡后置于紫外灯(254nm)下照射10min使其发生自由基聚合，即得到含磷酸不含镁的水凝胶骨修复材料。
对比例3
一种水凝胶骨修复材料(不含磷酸不含镁)，制备方法如下：
(1)称取9g分子量大于20kDa的壳聚糖加入到300mL 2％的乙酸水溶液中，待完全溶解后，将3.3mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到壳聚糖乙酸溶液中，室温下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化壳聚糖。
(2)将步骤(1)得到的甲基丙烯酸化壳聚糖以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)及1mg/mL2-羟基-4"-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)充分震荡后置于紫外灯(254nm)下照射10min使其发生自由基聚合，即得到不含磷酸不含镁的水凝胶骨修复材料。
性能测试
对实施例1-4和对比例1-3提供的骨修复材料进行性能测试，方法如下：
(1)镁离子释放量：将相同尺寸大小的样品浸泡在相同体积的磷酸盐缓冲溶液PBS中，并置于37℃孵箱中，浸泡到一段时间后，将取出所有PBS浸泡液并加入新的等体积的PBS溶液，测得第1、3、7、14、21、27天的镁离子的总释放量。
(2)抗压强度测试：
将实施例提供的骨修复材料切成尺寸(直径为8mm，长度为8mm)大小一致的样品，将样品浸泡在PBS溶液中，PBS溶液置于37℃摇床中，浸泡样品的PBS溶液每两天更换一次，浸泡7、14、21及28天后，将材料取出，测定其抗压应变及应力曲线图，并得到抗压强度及模量；
力学性能测试所用的仪器型号为Instron-E3000,Norwood,MA,USA，测试方法为国标ISO 844:2004。
对实施例1-4和对比例1-3的测试结果见表1和表2：
表1
表2
由实施例和性能测试可知，本发明制备得到的骨修复材料释放的镁离子总质量为骨修复材料的12％左右(由镁离子释放总量及制备骨修复材料的总投料质量可知)，释放时间可达27天以上；在PBS溶液浸泡中该骨修复材料可在28天内维持较高的抗压强度和模量，其中，抗压强度在0.21MPa以上，模量在2.00MPa以上。
由实施例1和对比例1的对比可知，当不含有磷含有镁时，虽然镁的释放量同样较大，但是其在很短的时间内就已经完全释放，无法实现持续释放。
由实施例1和对比例1-3的对比可知，不含磷酸的含镁水凝胶骨修复材料、含磷不含镁的水凝胶骨修复材料和不含磷也不含镁的骨修复材料的抗压强度及模量均有较大下降。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的骨修复材料及其制备方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种骨修复材料，其特征在于，包括水凝胶和含镁微纳颗粒；
其中，以所述骨修复材料的总质量为100％计，镁的质量百分含量为0.1-15％。
2.根据权利要求1所述的骨修复材料，其特征在于，以所述骨修复材料的总质量为100％计，镁的质量百分含量为15％；
优选地，所述含镁微纳颗粒的粒径为10nm-100μm；
优选地，所述含镁微纳颗粒选自氧化镁微纳颗粒、氢氧化镁微纳颗粒或氯化镁微纳颗粒中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的骨修复材料，其特征在于，所述水凝胶具有可与镁离子相互作用的官能团和/或所述水凝胶上接枝有可与镁离子相互作用的功能性化合物；
优选地，所述相互作用包括螯合、交联或静电结合中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述官能团包括羧基、磷酸基或酚羟基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述功能性化合物含有羧基、磷酸基或酚羟基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述功能性化合物包括3-膦酸基丙酸、没食子酸或多巴胺及其衍生物中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的骨修复材料，其特征在于，所述水凝胶为天然多糖高分子水凝胶；
优选地，所述天然多糖高分子带有胺基、羧基或羟基中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述天然多糖高分子选自壳聚糖、明胶、透明质酸或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的骨修复材料，其特征在于，所述水凝胶的预聚物接枝有可进行自由基聚合的化合物，进一步优选接枝有含端烯基的不饱和化合物；
优选地，所述不饱和化合物选自甲基丙烯酸酐。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将可自由基聚合的水凝胶预聚物与含镁微纳颗粒混合，然后使水凝胶预聚物交联聚合，得到所述骨修复材料。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水凝胶预聚物的制备方法如下：
(1)将含端烯基的不饱和化合物接枝到天然多糖高分子上，得到带有端烯基的天然多糖高分子；
(2)将步骤(1)得到的天然多糖高分子接枝上可与镁离子相互作用的功能性化合物，得到所述水凝胶预聚物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述含端烯基的不饱和化合物选自甲基丙烯酸酐；
优选地，所述天然多糖高分子含有胺基、羧基或羟基；
优选地，所述含端烯基的不饱和化合物与天然多糖高分子的质量比为1:(1-4)；
优选地，所述可与镁离子相互作用的功能性化合物选自3-膦酸基丙酸、没食子酸或多巴胺及其衍生物中的任意一种或至少两种的组合。
9.根据权利要求6-8中的任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水凝胶预聚物与所述含镁微纳颗粒的质量比为(1-100):1；
优选地，所述步骤(1)得到的天然多糖高分子与功能性化合物的质量比为(1-2):1；
优选地，所述交联聚合的体系还包括交联剂和引发剂。
10.根据权利要求6-9中的任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将含端烯基的不饱和化合物接枝到天然多糖高分子上，得到带有端烯基的天然多糖高分子；
(2)将步骤(1)得到的天然多糖高分子接枝上可与镁离子相互作用的功能性化合物，得到所述水凝胶预聚物；
(3)将水凝胶预聚物与含镁微纳颗粒混合，然后交联聚合，得到所述骨修复材料。
CN201910792522.2A 2019-08-26 2019-08-26 一种骨修复材料及其制备方法 Active CN110433327B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910792522.2A CN110433327B (zh) 2019-08-26 2019-08-26 一种骨修复材料及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910792522.2A CN110433327B (zh) 2019-08-26 2019-08-26 一种骨修复材料及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110433327A true CN110433327A (zh) 2019-11-12
CN110433327B CN110433327B (zh) 2021-11-30

Family

ID=68437790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910792522.2A Active CN110433327B (zh) 2019-08-26 2019-08-26 一种骨修复材料及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110433327B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111658820A (zh) * 2020-05-07 2020-09-15 广州创赛生物医用材料有限公司 一种促进骨再生的可注射水凝胶及其制备方法
CN111909395A (zh) * 2020-06-22 2020-11-10 北京大学深圳医院 一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法
CN112451742A (zh) * 2020-11-24 2021-03-09 北京大学深圳医院 一种可降解金属-有机物复合骨修复材料的制备方法
CN112516382A (zh) * 2020-11-26 2021-03-19 中国科学院深圳先进技术研究院 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法
CN114939189A (zh) * 2022-04-13 2022-08-26 北京大学深圳医院 持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124511A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-01 Washington State University Resorbable ceramics with controlled strength loss rates
CN103724455A (zh) * 2013-12-11 2014-04-16 四川大学 一种透明质酸衍生物及其水凝胶的制备方法
CN108203448A (zh) * 2016-12-19 2018-06-26 香港中文大学 促进矿化并提供生物活性离子的持续释放的可注射水凝胶
CN108367100A (zh) * 2015-12-02 2018-08-03 奥塔哥创新有限公司 水凝胶的光活化制备
CN109675104A (zh) * 2019-01-09 2019-04-26 四川大学 矿化水凝胶及仿生矿化骨修复材料的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007124511A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-01 Washington State University Resorbable ceramics with controlled strength loss rates
CN103724455A (zh) * 2013-12-11 2014-04-16 四川大学 一种透明质酸衍生物及其水凝胶的制备方法
CN108367100A (zh) * 2015-12-02 2018-08-03 奥塔哥创新有限公司 水凝胶的光活化制备
CN108203448A (zh) * 2016-12-19 2018-06-26 香港中文大学 促进矿化并提供生物活性离子的持续释放的可注射水凝胶
CN109675104A (zh) * 2019-01-09 2019-04-26 四川大学 矿化水凝胶及仿生矿化骨修复材料的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENCHEN YANG等: "《Hyaluronic acid nanogels with enzyme-sensitive cross-linking group for drug delivery》", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *
吴万强，龙德良: "《3—膦酸基丙酸金属配合物的合成》", 《湖北大学学报(自然科学版)》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111658820A (zh) * 2020-05-07 2020-09-15 广州创赛生物医用材料有限公司 一种促进骨再生的可注射水凝胶及其制备方法
CN111909395A (zh) * 2020-06-22 2020-11-10 北京大学深圳医院 一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法
CN111909395B (zh) * 2020-06-22 2022-11-29 北京大学深圳医院 一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法
CN112451742A (zh) * 2020-11-24 2021-03-09 北京大学深圳医院 一种可降解金属-有机物复合骨修复材料的制备方法
WO2022110522A1 (zh) * 2020-11-24 2022-06-02 北京大学深圳医院 一种可降解金属-有机物复合骨修复材料的制备方法
CN112516382A (zh) * 2020-11-26 2021-03-19 中国科学院深圳先进技术研究院 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法
CN114939189A (zh) * 2022-04-13 2022-08-26 北京大学深圳医院 持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法
CN114939189B (zh) * 2022-04-13 2023-08-18 北京大学深圳医院 持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110433327B (zh) 2021-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110433327A (zh) 一种骨修复材料及其制备方法
Abasalizadeh et al. Alginate-based hydrogels as drug delivery vehicles in cancer treatment and their applications in wound dressing and 3D bioprinting
Samadian et al. A tailored polylactic acid/polycaprolactone biodegradable and bioactive 3D porous scaffold containing gelatin nanofibers and Taurine for bone regeneration
Sadat-Shojai et al. A new strategy for fabrication of bone scaffolds using electrospun nano-HAp/PHB fibers and protein hydrogels
CN107007881B (zh) 可用于药物加载和释放的可注射型自愈合凝胶及其制备方法和应用
Zhang et al. A novel mineralized high strength hydrogel for enhancing cell adhesion and promoting skull bone regeneration in situ
Cao et al. Bone regeneration using photocrosslinked hydrogel incorporating rhBMP-2 loaded 2-N, 6-O-sulfated chitosan nanoparticles
US20210308331A1 (en) Macroscopically alignable, injectable, soft hydrogel composition
Chen et al. A self-healing, magnetic and injectable biopolymer hydrogel generated by dual cross-linking for drug delivery and bone repair
de Cassan et al. Attachment of nanoparticulate drug-release systems on poly (ε-caprolactone) nanofibers via a graftpolymer as interlayer
WO2008121447A1 (en) Self-assembling membranes and related methods thereof
CN114870084A (zh) 混合中空微胶囊，包含其的软组织用支架及其的制备方法
WO2007127795A2 (en) Chitosan/nanocrystalline hydroxyapatite composite microsphere-based scaffolds
Li et al. Chitosan-stablized bovine serum albumin nanoparticles having ability to control the release of NELL-1 protein
EP3165240A1 (en) Natural polymer-derived scaffold material and methods for production thereof
Laghezza Masci et al. Characterization of collagen/lipid nanoparticle–curcumin cryostructurates for wound healing applications
Coyne et al. Development of hydrogel-like biomaterials via nanoparticle assembly and solid-hydrogel transformation
Aguilar et al. Polycaprolactone porous template facilitates modulated release of molecules from alginate hydrogels
Zhang et al. Controlled release of bFGF loaded into electrospun core–shell fibrous membranes for use in guided tissue regeneration
Cui et al. Freeze–thaw cycles for biocompatible, mechanically robust scaffolds of human hair keratins
CN110124103B (zh) 一种用于组织修复的活性物质缓释材料体系及其制备方法
Wang et al. Effect of molecular weight of regenerated silk fibroin on silk-based spheres for drug delivery
Dou et al. Highly elastic and self-healing nanostructured gelatin/clay colloidal gels with osteogenic capacity for minimally invasive and customized bone regeneration
Amnieh et al. Evaluation of the effects of chitosan nanoparticles on polyhydroxy butyrate electrospun scaffolds for cartilage tissue engineering applications
Anjum et al. Multifunctional electrospun nanofibrous scaffold enriched with alendronate and hydroxyapatite for balancing osteogenic and osteoclast activity to promote bone regeneration

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant