CN111909395B - 一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于高分子水凝胶技术领域，具体涉及一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法，对天然多糖进行甲基丙烯酸酐及磷酸或膦酸改性，复合含金属粒子形成超分子结合，制备可注射抗压裂可降解水凝胶。本发明得到的水凝胶具有抗压裂性能，压缩到一定程度(压缩应变大于85％)而不发生碎裂，且在水溶液中浸泡一段时间后可恢复至接近初始的高度。

Description

一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于高分子水凝胶技术领域，具体涉及一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法。
背景技术
天然多糖水凝胶由于具有良好的生物安全性、生物相容性、可降解性、仿细胞外基质结构等特性，在活性物质及活细胞递送，物质交换、组织修复等方面优势明显，被广泛用于组织修复材料研究。赋予天然多糖水凝胶可注射性将使其具备微创植入及精确填充等特点，便于手术植入减少手术创面降低感染风险等。
目前，可注射水凝胶的制备方法主要是在高分子(或天然多糖)中引入物理或化学交联反应，常见交联反应有：非共价超分子结合，包括氢键、金属配体结合、主客体相互作用、亲水作用、π-π作用或范德华作用等；其他交联反应，如点击化学、酶交联、动态共价结合等，或由于环境变化，如温度、pH值、离子浓度等刺激引起的交联反应。
但在实际临床应用中，可注射水凝胶植入后不可避免受到周围组织压迫，应维持一段时间结构和性能稳定，以保证活性物质稳定释放诱导组织再生，因此，具备一定抗压裂性(压缩到一定程度不发生碎裂)的可注射水凝胶将具有良好的应用前景。而可注射水凝胶植入缺损部位实现组织再生功能后应缓慢降解，为新生组织及血管长入提供空间。
现有技术中，天然多糖可注射水凝胶中，海藻酸钠与钙离子结合可形成可注射水凝胶，明胶水溶液在温度变化过程中可形成水凝胶。此外，在近期的研究中，可通过在天然多糖中复合其他物质，如β甘油磷酸，或对天然多糖或其复合物进行功能化改性引入物理或化学交联反应可制备可注射水凝胶。但这些天然多糖可注射水凝胶中极少有报道通过简单、温和的方法制备可注射抗压裂可降解天然多糖水凝胶，使植入后的一段时间内维持结构和性能稳定，保证活性物质稳定释放诱导组织再生后缓慢降解为组织长入提供空间。
近期，有报道以结冷胶为原料，通过一定的交联反应制备了具有抗压裂水凝胶，该水凝胶在压缩过程中逐渐失去水分，压缩应变达到80％以上不发生碎裂，压缩后可吸水恢复至接近初始的高度，其中结冷胶中大量功能团相互作用是该水凝胶具备抗压裂性的主要原因，但该水凝胶不具备可注射性，且不能通过简单、温和的方法制得。此外，还有研究报道了兼具组织修复及抗压裂功能的水凝胶，但这些水凝胶通常含有不可降解成分，或需在一定条件下引发聚合，如紫外光或其他氧化剂引发。而极少有技术通过简单、温和的方法制备可注射抗压裂全可降解型天然多糖水凝胶。
发明内容
现有天然多糖可注射水凝胶力学性能不足(如不具备抗压裂性)，使其在植入后难以维持一段时间结构和性能稳定，虽近期也有研究报道了兼具组织修复及抗压裂功能的水凝胶，但难以通过简单温和的方法制备可注射抗压裂全可降解型天然多糖水凝胶。
针对上述缺点，本发明提供一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法，对天然多糖进行多功能团改性，复合含金属粒子形成超分子结合，使该水凝胶具备可注射性，同时，由于天然多糖中多功能团相互作用，如氢键、亲疏水作用、静电作用、范德华作用等及超分子结合等特点使该水凝胶具有抗压裂性能，压缩到一定程度(压缩应变大于85％)而不发生碎裂，且在水溶液中浸泡一段时间后可恢复至接近初始的高度。
本发明提供了一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法，对天然多糖进行甲基丙烯酸酐及磷酸或膦酸改性，复合含金属粒子形成超分子结合，制备可注射抗压裂可降解水凝胶。
上述可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将天然多糖在溶剂中溶解后，加入甲基丙烯酸酐，室温下反应得到混合物A；
(2)取磷酸或膦酸改性原料溶解在去离子水中，依次加入MES，EDC及NHS，充分溶解后在室温下搅拌均匀得到混合物B；
(3)将混合物A加入到混合物B中，室温下反应，加入去离子水稀释，将稀释液置于透析袋中，室温下去离子水中透析，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰的甲基丙烯酸化天然多糖；
(4)将步骤(3)中得到冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化天然多糖溶解在去离子水中，取溶解后的溶液，加入金属复合物颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂可降解水凝胶。
进一步地，天然多糖为壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠中的一种。
进一步地，天然多糖、溶解天然多糖的溶剂和甲基丙烯酸酐的比例为1-5g:100mL:0-1mL。
更进一步地，天然多糖、溶解天然多糖的溶剂和甲基丙烯酸酐的比例为1g:100mL:367μL。
进一步地，当天然多糖为壳聚糖时，步骤(1)中，溶解壳聚糖的溶剂为乙酸水溶液，乙酸水溶液的体积分数为0.5-10％
进一步地，当天然多糖为透明质酸或海藻酸钠时，溶解透明质酸或海藻酸钠的溶剂为去离子水，溶解后，加入氢氧化钠溶液将pH值调至7.3-8.5。
进一步地，步骤(1)和步骤(2)中天然多糖和磷酸或膦酸改性原料的质量比为10:1-1:5。
更进一步地，步骤(1)和步骤(2)中天然多糖和磷酸或膦酸改性原料的质量比为2:1。
进一步地，步骤(2)中，磷酸或膦酸改性原料为3-膦酸基丙酸、磷酸肌酸、阿伦磷酸或磷酸乙醇胺中的一种；磷酸或膦酸改性原料、MES、EDC和NHS的质量比为0.1-10:50-80:3-9:1-3。
更进一步地，磷酸或膦酸改性原料、MES、EDC和NHS的质量比为5:53.3:9:3
进一步地，步骤(3)中，使用过分子量为12-14kDa的透析袋透析。
进一步地，步骤(4)中，所述金属复合物颗粒为氧化镁颗粒、氢氧化镁颗粒、碳酸镁颗粒、氧化锌颗粒、四氧化三铁颗粒中的一种，所述金属复合物颗粒的尺寸在10纳米-100微米之间。
进一步地，步骤(4)中，磷酸修饰甲基丙烯酸化天然多糖溶液的浓度为10-50mg/mL，磷酸修饰甲基丙烯酸化天然多糖溶液和金属复合物颗粒的液固比为1mL:1-10mg。
更进一步地，步骤(4)中，磷酸修饰甲基丙烯酸化天然多糖溶液的浓度为20mg/mL，磷酸修饰甲基丙烯酸化天然多糖溶液和金属复合物颗粒的液固比为1mL:2mg。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提供一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法，对天然多糖进行多功能团改性，复合含金属粒子形成超分子结合，使该水凝胶具备可注射性，本发明的优点在于可以通过简单温和的方法制备可注射抗压裂水凝胶，对天然多糖进行甲基丙烯酸酐及磷酸或膦酸改性，复合含金属粒子形成超分子结合，制备可注射抗压裂水凝胶。在水凝胶中多功能团相互作用，如氢键、亲疏水作用、静电作用及范德华作用等及超分子结合的特点使该超分子水凝胶具有抗压裂性能，压缩到一定程度(压缩应变大于85％)而不发生碎裂，且在水溶液中浸泡一段时间后可恢复至接近初始的高度，其中磷酸根与含金属粒子可形成金属配体超分子结合，使该水凝胶具备可注射性。
附图说明
图1为成胶情况示意图，其中(a)图为甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMA)与氧化镁复合后成胶情况示意图，(b)图为磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMAP)水溶液与氧化镁复合后成胶情况示意图；
图2为实施例1得到的可注射抗压裂水凝胶与对比例1的化学交联水凝胶理化性能对比示意图，其中A图为实施例1得到的抗压裂水凝胶在压缩状态以及压缩后在水中浸泡后的示意图，B图为对比例1的化学交联水凝胶在压缩状态下的示意图，C图为实施例1的可注射抗压裂水凝胶和对比例1的化学交联水凝胶的SEM图，D图为实施例1的抗压裂水凝胶和对比例1的化学交联水凝胶的应力-应变曲线图，E图为实施例1得到的抗压裂可注射水凝胶浸泡在PBS溶液和生理盐水溶液中应力-应变曲线随浸泡时间的变化图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式例对本发明进行详细描述。本发明的范围并不受限于该具体实施方式。
需要说明的是，本发明中MES为2-(N-吗啉)乙磺酸一水物，EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，NHS为N-羟基琥珀酰亚胺，CSMA为甲基丙烯酸化壳聚糖，CSMAP为磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖。
实施例1
(1)将1g壳聚糖溶解在100mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，溶解后逐滴加入367μL甲基丙烯酸酐(MA)，室温下反应24小时，得到甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMA)。
(2)取0.5g 3-膦酸基丙酸溶解在50mL去离子水中，加入5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸一水合物(MES monohydrate)，加入0.9g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)及0.3g NHS(N-hydroxysuccinimide)，充分溶解后在室温下搅拌30分钟。
(3)将(1)步骤中壳聚糖与甲基丙烯酸反应后的液体逐滴滴加到(2)中3-膦酸基丙酸溶液中，一边滴加一边搅拌，全部滴加后在室温下反应24小时后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMAP)。
(4)将步骤(3)中得到的冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入10mgMgO纳米颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂水凝胶。
实施例2
(1)将1g壳聚糖溶解在100mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，溶解后逐滴加入367μL甲基丙烯酸酐(MA)，室温下反应24小时。
(2)取0.5g磷酸肌酸溶解在50mL去离子水中，加入5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸一水合物(MES monohydrate)，加入0.9g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)及0.3g NHS(N-hydroxysuccinimide)，充分溶解后在室温下搅拌30分钟。
(3)将(1)步骤中壳聚糖与甲基丙烯酸反应后的液体逐滴滴加到(2)中磷酸肌酸溶液中，一边滴加一边搅拌，全部滴加后在室温下反应24小时后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖。
(4)将步骤(3)中得到的冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入10mgMgO纳米颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂水凝胶。
实施例3
(1)将1g壳聚糖溶解在100mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，溶解后逐滴加入367μL甲基丙烯酸酐(MA)，室温下反应24小时。
(2)取0.5g磷酸肌酸溶解在50mL去离子水中，加入5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸一水合物(MES monohydrate)，加入0.9g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)及0.3g NHS(N-hydroxysuccinimide)，充分溶解后在室温下搅拌30分钟。
(3)将(1)步骤中壳聚糖与甲基丙烯酸反应后的液体逐滴滴加到(2)中磷酸肌酸溶液中，一边滴加一边搅拌，全部滴加后在室温下反应24小时后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖。
(4)将步骤(3)中得到的冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入10mgMg(OH)2颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂水凝胶。
实施例4
(1)将1g壳聚糖溶解在100mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，溶解后逐滴加入367μL甲基丙烯酸酐(MA)，室温下反应24小时。
(2)取0.5g磷酸肌酸溶解在50mL去离子水中，加入5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸一水合物(MES monohydrate)，加入0.9g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)及0.3g NHS(N-hydroxysuccinimide)，充分溶解后在室温下搅拌30分钟。
(3)将(1)步骤中壳聚糖与甲基丙烯酸反应后的液体逐滴滴加到(2)中磷酸肌酸溶液中，一边滴加一边搅拌，全部滴加后在室温下反应24小时后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖。
(4)将步骤(3)中得到的冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入10mgMgCO3颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂水凝胶。
实施例5
(1)将1g透明质酸溶解在100mL去离水中，加入少量氢氧化钠溶液将pH值调成弱碱性，随后滴加入367μL甲基丙烯酸酐(MA)，室温下反应24小时。
(2)在(1)步溶液中加入5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸一水合物(MES monohydrate)，加入0.9g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)及0.3g NHS(N-hydroxysuccinimide)，充分溶解后在室温下搅拌30分钟。
(3)将0.5g阿伦磷酸溶解在50mL去离子水中，并将阿伦磷酸水溶液逐滴滴加到步骤(2)中透明质酸溶液中，全部滴加后在室温下反应24小时后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰甲基丙烯酸化透明质酸。
(4)将步骤(3)中得到的冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化透明质酸以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入10mgMgO纳米颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂水凝胶。
实施例6
(1)将1g海藻酸钠溶解在100mL去离水中，加入少量氢氧化钠溶液将pH值调成弱碱性，随后滴加入367μL甲基丙烯酸酐(MA)，室温下反应24小时。
(2)在(1)步溶液中加入5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸一水合物(MES monohydrate)，加入0.9g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)及0.3g NHS(N-hydroxysuccinimide)，充分溶解后在室温下搅拌30分钟。
(3)将0.5g阿伦磷酸溶解在50mL去离子水中，并将阿伦磷酸水溶液逐滴滴加到步骤(2)中海藻酸钠溶液中，全部滴加后在室温下反应24小时后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰甲基丙烯酸化海藻酸钠。
(4)将步骤(3)中得到的冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化海藻酸钠以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入10mgMgO纳米颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂水凝胶。
实施例7
(1)将1g透明质酸溶解在100mL去离水中，加入少量氢氧化钠溶液将pH值调成弱碱性，随后滴加入367μL甲基丙烯酸酐(MA)，室温下反应24小时。
(2)在(1)步溶液中加入5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸一水合物(MES monohydrate)，加入0.9g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)及0.3g NHS(N-hydroxysuccinimide)，充分溶解后在室温下搅拌30分钟。
(3)将0.5g磷酸乙醇胺溶解在50mL去离子水中，并将磷酸乙醇胺水溶液逐滴滴加到步骤(2)中透明质酸溶液中，全部滴加后在室温下反应24小时后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰甲基丙烯酸化透明质酸。
(4)将步骤(3)中得到的冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化透明质酸以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入10mgMgO纳米颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂水凝胶。
实施例8
(1)将1g海藻酸钠溶解在100mL去离水中，加入少量氢氧化钠溶液将pH值调成弱碱性，随后滴加入367μL甲基丙烯酸酐(MA)，室温下反应24小时。
(2)在(1)步溶液中加入5.33g 2-(N-吗啉)乙磺酸一水合物(MES monohydrate)，加入0.9g EDC(1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide)及0.3g NHS(N-hydroxysuccinimide)，充分溶解后在室温下搅拌30分钟。
(3)将0.5g磷酸乙醇胺溶解在50mL去离子水中，并将磷酸乙醇胺水溶液逐滴滴加到步骤(2)中透明质酸溶液中，全部滴加后在室温下反应24小时后，加入100mL去离子水稀释，将稀释液置于12-14kDa透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰甲基丙烯酸化海藻酸钠。
(4)将步骤(3)中得到的冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化海藻酸钠以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入10mgMgO纳米颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂水凝胶。
对比例1
化学交联水凝胶为实施例1中甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMA)与氧化镁复合后在一定条件下引发CSMA中丙烯酸双键交联而成，具体为在2mL 20mg/mL的CSMA水溶液加入2mg紫外光引发剂(2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)及10mg氧化镁，震荡均匀后在紫外光下引发交联形成化学交联水凝胶。
结果分析
以实施例1为例对制备的甲基丙烯酸化壳聚糖及磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖的成胶情况分析，(a)图为甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMA)与氧化镁复合后成胶情况示意图，(b)图为磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMAP)水溶液与氧化镁复合后成胶情况示意图，其中甲基丙烯酸化壳聚糖为实施例1中(1)步骤透析后冻干得到的。由图1可知，不含磷酸修饰的甲基丙烯酸化壳聚糖与氧化镁复合后不能形成水凝胶；而磷酸修饰甲基丙烯酸化壳聚糖与氧化镁复合后可形成可注射水凝胶。该结果表明，相比于CSMA，CSMAP中磷酸根可与氧化镁粒子可形成金属配体结合，从而形成可注射水凝胶，而不含磷酸根的CSMA则不能与氧化镁粒子形成水凝胶。
图2中可注射抗压裂水凝胶根据实施例1中工艺制备，化学交联水凝胶为实施例1中甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMA)与氧化镁复合后在一定条件下引发CSMA中丙烯酸双键交联而成，由A图可知，可注射抗压裂水凝胶在压缩过程中且压缩应变达到85％以上不发生碎裂，压缩后在水中浸泡一段时间后可恢复至接近初始高度，B图中化学交联水凝胶在压缩应变至50％时已发生不可逆的碎裂。C图中扫描电镜结果可知，可注射抗压裂水凝胶的微孔大小为100-200微米明显大于化学交联型水凝胶的微孔(10微米)，较大微孔更利于物质传输且该微孔下(100-200微米)利于骨髓间充质干细胞成骨分化且利于血管生成。D图为实施例1的可注射抗压裂水凝胶和对比例1的化学交联水凝胶的应力-应变曲线图，由此可知当应变达到50％时化学交联水凝胶已发生碎裂，而当应变达到85％以上可注射抗压裂水凝胶未发生碎裂，且该水凝胶压缩吸水恢复至初始高度后第二次压缩过程中还能达到相类似的应力-应变曲线。图2中E图为抗压裂可注射水凝胶浸泡在PBS溶液和生理盐水溶液中应力-应变曲线随浸泡时间的变化图，从图中可以看出，抗压裂水凝胶在PBS或生理盐水溶液中浸泡7天及14后，其压缩应力及抗压模量明显高于未浸泡。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种可注射抗压裂可降解超分子水凝胶的制备方法，其特征在于，对天然多糖进行甲基丙烯酸酐及磷酸或膦酸改性，复合含金属粒子形成超分子结合，制备可注射抗压裂可降解水凝胶，
所述的方法包括以下步骤：
（1）将天然多糖在溶剂中溶解后，加入甲基丙烯酸酐，室温下反应得到混合物A，所述天然多糖为壳聚糖、透明质酸、甲壳素、海藻酸钠中的一种；
（2）取磷酸或膦酸改性原料溶解在去离子水中，依次加入MES，EDC及NHS，充分溶解后在室温下搅拌均匀得到混合物B，其中，所述磷酸或膦酸改性原料为3-膦酸基丙酸、磷酸肌酸、阿伦磷酸或磷酸乙醇胺中的一种，所述磷酸或膦酸改性原料、所述MES、所述EDC和所述NHS的质量比为0.1-10:50-80:3-9:1-3；
（3）将混合物A加入到混合物B中，室温下反应，加入去离子水稀释，将稀释液置于透析袋中，室温下去离子水中透析，透析后冻干，得到白色松散状磷酸修饰的甲基丙烯酸化天然多糖；
（4）将步骤（3）中得到冻干后磷酸修饰甲基丙烯酸化天然多糖溶解在去离子水中，取溶解后的溶液，加入金属复合物颗粒，充分搅拌震荡均匀后即可得到可注射抗压裂可降解水凝胶，其中，所述金属复合物颗粒为氧化镁颗粒、氢氧化镁颗粒、碳酸镁颗粒、氧化锌颗粒、四氧化三铁颗粒中的一种，所述金属复合物颗粒的尺寸在10纳米-100微米之间，磷酸修饰甲基丙烯酸化天然多糖溶液的浓度为10-50mg/mL，磷酸修饰甲基丙烯酸化天然多糖溶液和金属复合物颗粒的液固比为1mL:1-10mg。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，天然多糖、溶解天然多糖的溶剂和甲基丙烯酸酐的比例为1-5g:100mL:0.01-1mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当天然多糖为壳聚糖时，步骤（1）中，溶解壳聚糖的溶剂为乙酸水溶液，乙酸水溶液的体积分数为0.5-10%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当天然多糖为透明质酸或海藻酸钠时，溶解透明质酸或海藻酸钠的溶剂为去离子水，溶解后，加入氢氧化钠溶液将pH值调至7.3-8.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中天然多糖和磷酸或膦酸改性原料的质量比为10:1-1:5。
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