CN117531049A - 用于真皮填充的均质凝胶组合物及其制法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于真皮填充的均质凝胶组合物及其制法和应用。所述的均质凝胶组合物包括:(Y1)第二生物相容性固体颗粒;和(Y2)凝胶材料。所述凝胶材料含有以下组分:(Z1)第一生物相容性固体颗粒;和(Z2)透明质酸;和(Z3)纤维素基多糖聚合物;其中,所述凝胶材料为固态粉末状或凝胶状。本发明制备的均质凝胶组合物包含了高缔合度和低缔合度生物相容性固体颗粒,从而使得生物相容性固体颗粒在基质中逐步释放,使生物相容性固体颗粒能够长期稳定存在复合体系中。
Description
技术领域
本发明涉及医学美容技术领域,具体地提供了用于真皮填充的均质凝胶组合物及其制法和应用。
背景技术
目前,人们(特别是女性)经常会对因衰老、疾病和外伤等其他原因产生的皮肤上的变化进行修复或手术。真皮填充和肉毒素除皱是最受欢迎的两种方案。真皮填充可有效消除皱纹和深纹,起到填充作用以平滑面部轮廓。真皮填充已有40多年的历史,纵观历史,人们已经尝试了不同的方法来改善面部美感,帮助人们看起来更加年轻。
许多真皮填充物已被引入,其临床效果也各不相同。例如软组织填充物,可分为临时性填充物(自体脂肪、胶原蛋白、透明质酸等)、半永久性填充物(负载磷酸钙颗粒或聚乳酸(polylactic acid,PLA)的复合材料)和永久性填充物(硅胶、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)、聚四氟乙烯(Polytetrafluoroetylene,PTFE)等)。然而现有真皮填充物的效果上难以令人满意,存在多种不同的缺点,例如,可注射性差、生物相容性低、稳定性低、难以负载高含量的羟基磷灰石等固体颗粒。
因此,本领域亟需提供高可注射性、高生物相容性高、高稳定性的能够负载高含量的固体颗粒的凝胶组合物。
发明内容
本发明的目的就是提供高可注射性、高生物相容性高、高稳定性的能够负载高含量的固体颗粒的凝胶组合物及其制法和用途(如用作真皮填充或用于骨雕整形的植入组合物)。
在本发明的第一方面,提供了一种凝胶材料,所述凝胶材料含有以下组分:(Z1)第一生物相容性固体颗粒;(Z2)透明质酸(hyaluronic acid,HA);和(Z3)纤维素基多糖聚合物;其中,所述凝胶材料为固态粉末状或凝胶状。
在另一优选例中,所述固态粉末状的凝胶材料是由凝胶状的凝胶材料经过干燥和粉碎后形成的。
在另一优选例中,所述凝胶状的凝胶材料是固态粉末状凝胶材料通过加水或水性缓冲液重构成凝胶状的凝胶材料。
在另一优选例中,所述的凝胶状的凝胶材料具有选自下组的理化特性:
(a)所述凝胶状凝胶材料包含高缔合度生物相容性固体颗粒;
(b)所述凝胶状凝胶材料pH为6-8;
(c)所述凝胶状凝胶材料的含水率为75%-95%。
在另一优选例中,所述凝胶材料中的透明质酸与纤维素基多糖聚合物形成混合物,并且透明质酸发生交联从而形成凝胶复合支撑骨架。
在另一优选例中,所述的组分(Z1)第一生物相容性固体颗粒与所述凝胶复合支撑骨架形成复合结构。
在另一优选例中,透明质酸与纤维素多糖聚合物的重量比为:1:0.5~1:5,较佳地为1:1~1:4,更佳地为1:1.5~1:2.5。
在另一优选例中,透明质酸与第一生物相容性固体颗粒的重量比为:1:1~1:4,较佳地为1:2~1:3。
在另一优选例中,所述的透明质酸分子量为80~200wDa。
在另一优选例中,所述的组分Z1、Z2和Z3占所述凝胶材料的干重为60%~100%,较佳地为70%~100%,更佳地80%~100%。
在另一优选例中,所述第一生物相容性固体颗粒选自下组:磷酸钙盐颗粒、硅酸盐颗粒、硫酸钙盐颗粒、陶瓷颗粒、生物骨基质颗粒、有机固体颗粒、或其组合。
在另一优选例中,所述磷酸钙盐颗粒选自下组:羟基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)、β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate,β-TCP)、α-磷酸三钙(α-tricalciumphosphate,α-TCP)、磷酸四钙(tetracalcium phosphate,TTCP)、或其组合。
在另一优选例中,所述硅酸盐颗粒选自下组:生物玻璃、硅酸钙、硅酸钠、或其组合。
在另一优选例中,所述硫酸钙盐颗粒选自水合硫酸钙。
在另一优选例中,所述有机固体颗粒选自下组:PMMA、PLA、聚己内酯(Poly(ε-caprolactone),PCL)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)、或其组合。
在另一优选例中,所述第一生物相容性固体颗粒为羟基磷灰石。
在另一优选例中,所述第一生物相容性固体颗粒为羟基磷灰石中空微球。
在另一优选例中,所述中羟基磷灰石中空微球为纳米簇羟基磷灰石中空微球。
在另一优选例中,所述的第一生物相容性固体颗粒粒径≤500μm;较佳地粒径为10~500μm,更佳地粒径为25~250μm,最佳地粒径为20~150μm。
在另一优选例中,所述第一生物相容性固体颗粒粒径为20~50μm。
在另一优选例中,所述的纤维素基多糖聚合物选自下组:羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙基羟乙基纤维素、羟丙基羟乙基纤维素、甲基纤维素、甲基羟甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基甲基纤维素或其组合。
在另一优选例中,所述的纤维素基多糖聚合物还选自下组:纤维素基多糖衍生物、改性纤维素基多糖衍生物或其组合。
在另一优选例中,所述的纤维素基多糖聚合物为羟丙基甲基纤维素。
在本发明的第二方面,提供了一种所述凝胶材料的制备方法,包括以下步骤:
(S1)提供第一混合物,所述第一混合物包括:透明质酸、纤维素多糖聚合物和第一生物相容性固体颗粒;
(S2)在交联剂存在下,使第一混合物中的透明质酸发生交联反应与纤维素基多糖聚合物形成交联后的混合物。
在另一优选例中,所述的制备方法还包括:
(S3)将混合物逐滴滴入丙酮溶液中,洗去残留交联剂,再进行干燥得到凝胶材料的固态粉末状;取固态粉末状凝胶材料溶解于水和/或水性缓冲液中,得到复溶后凝胶材料的凝胶状。
在另一优选例中,步骤(S2)还包括对交联后的混合物进行如下处理:
(i)将交联混合物的pH调至酸性以终止交联反应,洗脱交联剂并固化,
(ii)洗涤干燥得到所述固态粉末状的凝胶材料,
(iii)取固态粉末状凝胶材料溶解于水和/或水性缓冲液中,得到凝胶状凝胶材料。
在另一优选例中,所述交联反应在碱性条件下进行交联。
在另一优选例中,所述碱性条件为pH为11~13。
在另一优选例中,所述酸性环境为调节pH为4~6.8。
在另一优选例中,所述交联剂选自下组:1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、或其组合。
在另一优选例中,所述的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
在本发明的第三方面,提供了一种可注射的均质凝胶组合物,所述的均质凝胶组合物包括:
(Y1)第二生物相容性固体颗粒;和(Y2)本发明第一方面所述的凝胶材料。
在另一优选例中,所述的第二生物相容性固体颗粒与本发明第一方面所述的凝胶状的凝胶材料通过物理混合形成低缔合度,从而得到包含了高缔合度和低缔合度生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物。
在另一优选例中,(W1+W2)/W0=5:1-20:1;较佳地为8:1-15:1;其中,W1为第一生物相容性固体颗粒重量,W2为第二生物相容性固体颗粒,W0为复溶后的凝胶材料重量(不包括生物相容性固体颗粒)。
在另一优选例中,所述第二生物相容性固体颗粒与第一生物相容性固体颗粒相同或不同。
在另一优选例中,所述的第二生物相容性固体颗粒的粒径可以相同或不同。
在另一优选例中,所述的均质凝胶组合物具有选自下组的一个或多个特征:
(a)所述均质凝胶组合物包含高缔合度和低缔合度是的生物相容性固体颗粒;
(b)所述均质凝胶组合物中生物相容性固体颗粒占均质凝胶组合物的干重为2%-95%,较佳地为3%-80%,更佳地为4%-60%,最佳地为5%-30%。
(c)所述均质凝胶组合物中透明质酸的含量为0.5%-4%w/w(5-40mg/g),按除去了生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物的重量计;
(d)所述均质凝胶组合物中纤维素基多糖聚合物的含量为0.2%-8%w/w(2-80mg/g),按除去了生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物的重量计。
在本发明的第四方面,提供了一种本发明第三方面所述的均质凝胶组合物的制备方法,包括以下步骤:
(S3)提供第二混合物,所述第二混合物包括:本发明第一方面所述凝胶状的凝胶材料和第二生物相容性固体颗粒,或固体粉末状态的凝胶材料、第二生物相容性固体颗粒和水或水性缓冲液;
(S4)对第二混合物进行混匀,形成均质凝胶组合物。
在另一优选例中,当步骤(S3)中所用凝胶材料为固态粉末状时,需加入缓冲液复溶从而得到凝胶状的凝胶材料。
在另一优选例中,所述凝胶材料用PBS缓冲液进行复溶。
在另一优选例中,还包括如下步骤:对步骤(S3)复合后的凝胶脱气、封装并灭菌,形成均质凝胶组合物。
在本发明的第五方面,提供了一种本发明第三方面所述均质凝胶组合物的用途,所述的均质凝胶组合物的用途包括:真皮填充、骨雕整形。
在本发明的第四方面,提供了一种试剂盒,所述的试剂盒包括以下组分:本发明第一方面所述的均质凝胶材料或本发明第三方面所述的均质凝胶组合物。
在另一优选例中,所述试剂盒还包括:预罐装注射器、说明书、备用注射针。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了凝胶冻干后的固态粉末;
图2显示了HA与HPMC在不同比例下制得的凝胶的可注射性结果
图3显示了含与不含HPMC均质组合物的稳定性;
图4显示了均质凝胶组合物的制备流程图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究,通过大量的筛选,首次意外地开发了一种以交联的透明质酸和纤维素基多糖聚合物作为凝胶载体(或凝胶支撑骨架)与高负载的生物相容性固体颗粒的复合的凝胶材料及相应的可注射均质凝胶组合物。本发明的凝胶材料和可注射均质凝胶组合物含有特定组分构成的复合结构,其中,组分(Z2)透明质酸在组分(Z1)第一生物相容性固体颗粒和组分(Z3)纤维素基多糖聚合物存在的情况下进行交联,使第一生物相容性固体颗粒具有高缔合度和高负载量。在本发明的可注射均质凝胶组合物中,本发明的凝胶材料和第二生物相容性固体颗粒通过吸附和物理混合,从而使得第二生物相容性固体颗粒具有低缔合度,从而最终形成具有高缔合度和低缔合度特性的均质凝胶组合物。测试表明,本发明的均质凝胶组合物至少含有两种不同缔合度的生物相容性固体颗粒,使得生物相容性固体颗粒在基质中逐步释放,使生物相容性固体颗粒能够长期稳定存在复合体系中。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义,否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用,在提到具体列举的数值中使用时,术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1%。例如,如本文所用,表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如,99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用,术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之,所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用,术语“HAP”与“羟基磷灰石”、“nu-HAP”与“纳米簇羟基磷灰石中空微球”可互换使用。
如本文所用,术语“BDDE”、“1,4-丁二醇二缩水甘油醚”可互换使用。
如本文中关于凝胶与羟基磷灰石结合所用的术语“紧密缔合”或“高缔合度”和“松散缔合”或“低缔合度”应当被解释为与凝胶中的生物相容性固体颗粒与凝胶之间缔合程度不同(分别为高和低)的区域有关。
均质凝胶组合物
本发明中,术语“均质凝胶组合物”、“均质凝胶”、“均质羟基磷灰石-透明质酸凝胶”、“均质羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶”、“均质不同缔合程度羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶”或类似术语,具有强调均质的相同含义。
透明质酸
透明质酸又名玻尿酸,英文缩写为HA,是一种酸性粘多糖,是可注射填充制剂中的常见组分,并且用于若干种美容手术,特别是用于皱纹填充。由于快速酶促降解和水解反应的存在,天然透明质酸的体内稳定性差,不足以使羟基磷灰石颗粒长期稳定存在。
在本发明中,合适的透明质酸为分子量50-200wDa的透明质酸。应理解,适用于本发明的透明质酸包括未经修饰和经修饰的透明质酸。例如,代表性的修饰包括(但并不限于):化学交联、离子改性、酯化等。
本发明的研究表明,单一的交联透明质酸作为载体时,其可注射性受到显著影响。
纤维素基多糖聚合物
纤维素基多糖聚合物具有良好的生物相容性、生物可降解性以及优异的力学稳定性,在生物医学应用领域(如药物缓释、伤口愈合、组织工程支架等)应用广泛。纤维素基多糖聚合物有着足够大的孔结构和三维空间,具有强吸水保水功能,可为体内细胞提供生存及储存养分的空间。另外,由于其特定的结构和性能,成为可注射型制剂的首选材料,用于组织缺损部位的填充。
在本发明中,纤维素基多糖聚合物包括天然纤维素或改性纤维素。代表性的纤维素基多糖聚合物包括(但并不限于):羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙基羟乙基纤维素、羟丙基羟乙基纤维素、甲基纤维素、甲基羟甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基甲基纤维素或其组合。
特别优选地纤维素基多糖聚合物包括:羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)、羧甲基纤维素、或其组合。
生物相容性固体颗粒
本发明中的“生物相容性固体颗粒”是指能够在某些生物过程中发挥作用的活性固体颗粒或生物相容性良好的固体颗粒。
优选地,所述生物相容性固体颗粒选自下组:磷酸钙盐颗粒、硅酸盐颗粒酸钙盐颗粒、陶瓷颗粒、生物骨基质颗粒、有机固体颗粒或其组合。
优选地,所述磷酸钙盐颗粒选自下组:HAP、β-TCP、α-TCP、TTCP、或其组合。
优选地,所述硅酸盐颗粒选自下组:生物玻璃、硅酸钙、硅酸钠、或其组合。
优选地,所述硫酸钙盐颗粒选自水合硫酸钙。
优选地,所述有机固体颗粒选自下组:PMMA、PCL、PLA、PLGA、或其组合。
优选地,所述生物相容性固体颗粒为羟基磷灰石。
优选地,所述生物相容性固体颗粒为羟基磷灰石中空微球。
优选地,所述羟基磷灰石中空微球为纳米簇羟基磷灰石中空微球。
羟基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)
羟基磷灰石(hydroxyapatite,HAP),分子式:(Ca10(PO4)6(OH)2),是人体骨骼的主要无机成分,人体天然HAP的微观形态为针棒状纳米晶。HAP具有双向调节生物功能。HAP能与被吸附物形成化学键合或发生金属离子置换,因此对蛋白各类生长因子具有强烈的吸附能力,可以促进局部自体生长因子的富集,促进组织的修复和再生,从而显示出优异的生物相容性和生物活性。HAP的降解产物是钙、磷离子和水。在吸附的同时,释放出的钙、磷离子,发挥出其他的生理功能。
纳米簇羟基磷灰石中空微球(nu-HAP)
纳米簇羟基磷灰石中空微球(nu-HAP)是以纳米级针棒状羟基磷灰石为基础,构建簇状堆积形态,再制备成为中空的微球。其具备更大的比表面积可为蛋白和生物活性因子提供更多附着点,其较大的颗粒度可以起到更好的真皮填充作用,使羟基磷灰石中空微球能够充分发挥HAP的双向调节作用的同时满足临床要求。
有机固体颗粒-PMMA微球
聚甲基异丁烯酸甲酯(PMMA)微球能够不断的刺激皮下胶原蛋白及其它皮下组织的生长。含有PMMA微球的胶原蛋白产品,在被注射到真皮底层之后,注入的胶原蛋白在几个月后会慢慢被人体吸收,PMMA微球不断刺激胶原蛋白再生,1-3个月后自体产生的胶原蛋白会取代原有的胶原蛋白,只要人体皮肤下面的胶原蛋白始终保持稳定的数量,就可以长期保持皮肤不出现皱纹,以起到面部皱纹填充及抗衰的作用。
生物活性玻璃
生物活性玻璃(bioactiveglass,BAG)是一类能对机体组织进行修复、替代与再生、具有能使组织和材料之间形成键合作用的材料。由SiO2,Na2O,CaO和P2O5等基本成分组成的硅酸盐玻璃。生物活性玻璃的降解产物能够促进生长因子的生成、促进细胞增殖、增强成骨细胞的基因表达和骨组织的生长,被广泛用于骨雕整形领域。
本发明的凝胶材料
本发明所述的凝胶材料,所述凝胶材料含有以下组分:(Z1)第一生物相容性固体颗粒;(Z2)透明质酸;和(Z3)纤维素基多糖聚合物;其中,所述凝胶材料为固态粉末状或凝胶状。
在另一优选例中,所述固态粉末状的凝胶材料是由凝胶状的凝胶材料经过干燥和粉碎后形成的。
在另一优选例中,所述固态粉末状的凝胶材料通过加水或水性缓冲液重构成凝胶状的凝胶材料。
在另一优选例中,所述的凝胶状的凝胶材料具有选自下组的理化特性:
(a)所述凝胶状凝胶材料包含高缔合度生物相容性固体颗粒;
(b)所述凝胶状凝胶材料pH为6-8;
(c)所述凝胶状凝胶材料的含水率为75%-95%。
在另一优选例中,所述交联后的组分(Z2)透明质酸与组分(Z3)纤维素基多糖聚合物的混合物作为组分(Z1)第一生物相容性固体颗粒的凝胶支撑骨架。
在另一优选例中,所述的组分(Z1)第一生物相容性固体颗粒与所述凝胶支撑骨架形成复合结构。
在另一优选例中,透明质酸与纤维素多糖聚合物的重量比为:1:0.5~1:5,较佳地为1:1~1:4,更佳地为1:1.5~1:2.5。
在另一优选例中,透明质酸与第一生物相容性固体颗粒的重量比为:1:1~1:4,较佳地为1:2~1:3。
在另一优选例中,所述的透明质酸分子量为80~200wDa。
在另一优选例中,所述的组分Z1、Z2和Z3占所述凝胶材料的干重为60%~100%,较佳地为70%~100%,更佳地80%~100%。
本发明的凝胶材料的制备
所述凝胶材料的制备方法,包括以下步骤:
(S1)提供第一混合物,所述第一混合物包括:透明质酸、纤维素多糖聚合物和第一生物相容性固体颗粒;
(S2)在交联剂存在下,使第一混合物中的透明质酸发生交联反应,从而形成交联后的混合物。
在另一优选例中,步骤(S2)还包括对交联后的混合物进行如下处理:
(i)将交联混合物的pH调至酸性以终止交联反应,洗脱交联剂并固化,
(ii)洗涤干燥得到所述固体粉末状的凝胶材料。
(iii)取固态粉末状凝胶材料溶解于水和/或水性缓冲液中,得到凝胶状凝胶材料。
在另一优选例中,所述交联反应在碱性条件下进行交联。
在另一优选例中,所述碱性条件为pH为11~13。
在另一优选例中,所述酸性环境为调节pH为4~6.8。
在另一优选例中,所述交联剂选自下组:1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、或其组合。
在另一优选例中,所述的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
本发明的可注射的均质凝胶组合物
所述的均质凝胶组合物包括:(Y1)第二生物相容性固体颗粒;和(Y2)所述的凝胶材料。
在另一优选例中,所述的第二生物相容性固体颗粒与所述的凝胶状的凝胶材料通过吸附和物理混合,从而形成包含了高缔合度和低缔合度生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物。
在另一优选例中,(W1+W2)/W0=5:1-20:1;较佳地为8:1-15:1;其中,W1为第一生物相容性固体颗粒重量,W2为第二生物相容性固体颗粒,W0为复溶后的凝胶材料重量(不包括生物相容性固体颗粒)。
在另一优选例中,所述第二生物相容性固体颗粒与第一生物相容性固体颗粒相同或不同。
在另一优选例中,所述的第二生物相容性固体颗粒的粒径可以相同或不同
在另一优选例中,所述的均质凝胶组合物具有选自下组的一个或多个特征:
(a)所述均质凝胶组合物包含高缔合度和低缔合度是的生物相容性固体颗粒;
(b)所述均质凝胶组合物中生物相容性固体颗粒占均质凝胶组合物的干重为2%-95%,较佳地为3%-80%,更佳地为4%-60%,最佳地为5%-30%。
(c)所述均质凝胶组合物中透明质酸的含量为0.5%-4%w/w(5-40mg/g),按除去了生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物的重量计;
(d)所述均质凝胶组合物中纤维素基多糖聚合物的含量为0.2%-8%w/w(2-80mg/g),按除去了生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物的重量计。
本发明的均质凝胶组合物的制备
所述均质凝胶组合物的制备方法,包括以下步骤:
(S3)提供第二混合物,所述第二混合物包括:所述凝胶状的凝胶材料和第二生物相容性固体颗粒,或固体粉末状态的凝胶材料、第二生物相容性固体颗粒和水或水性缓冲液;
(S4)对第二混合物进行混匀,形成均质凝胶组合物。
在另一优选例中,当步骤(S3)中所用凝胶材料为固态粉末状时,需加入缓冲液复溶从而得到凝胶状的凝胶材料。
在另一优选例中,所述凝胶材料用PBS缓冲液进行复溶。
在另一优选例中,还包括如下步骤:对步骤(S3)复合后的凝胶脱气、封装并灭菌,形成均质凝胶组合物,制备流程图如图4所示。
均质凝胶组合物的用途
所述的均质凝胶组合物的用途包括:真皮填充、骨雕整形。
试剂盒
所述的试剂盒包括以下组分:所述的均质凝胶材料或所述的均质凝胶组合物。
在另一优选例中,所述试剂盒还包括:预罐装注射器、说明书、备用注射针。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
(a)本发明以交联透明质酸和纤维素基多糖聚合物作为生物相容性固体颗粒的载体,利用交联透明质酸的特性与纤维素基多糖聚合物的稳定性为固体颗粒提供长期的稳定支撑。
(b)本发明通过在交联反应前、后加入生物相容性固体颗粒,得到含不同缔合程度生物相容性固体颗粒的均质凝胶,从而使得生物相容性固体颗粒在基质中逐步释放,使生物相容性固体颗粒能够长期稳定存在复合体系中。
(c)该方法的羟丙基甲基纤维素易得、安全,是常用的药用辅料。该反应具有,反应条件温和,操作步骤简单的优点。
(d)该方法中透明质酸交联剂BDDE易得、易去除,交联反应条件温和,容易实现对透明质酸交联度的调控。
(e)该方法的纳米簇羟基磷灰石中空微球具有更高的比表面积,为活性蛋白提供更多附着位点,能够有效促进胶原蛋白的吸附与再生。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计。
实施例1:紧密缔合生物相容性固体颗粒凝胶的制备
将2g透明质酸和1g羟丙基甲基纤维素加入到27g水中,在室温下以500rpm混合至均匀。随后添加1g氢氧化钠(1M)溶液添加到混合物中,使得pH>12,以500rpm进一步混合30min。将5.26g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到混合物中,以300rpm再次混合30min。随后添加0.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE),再以300rpm将混合物均化30min。将均化后的混合物在45℃烘箱中放置3h,并在25℃条件下再放置12h。接着加入5g盐酸(0.5M),调至pH<7以终止交联反应,300rpm混合10min,得到包含羟基磷灰石中空微球的介于固液态之间的凝胶态偏酸性复合凝胶。
将得到的凝胶逐滴滴入300mL丙酮中洗涤,将BDDE洗脱的同时凝胶固化。过滤收集固化后产物并用无水乙醇洗涤,洗涤后进行冷冻干燥,即得约8g羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶的固态粉末,如图1所示。
取1g固态粉末复溶于11.5g磷酸盐缓冲液中即得到均质的羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶。
在复溶后的凝胶中透明质酸的浓度(不包括羟基磷灰石)为2w/w%(20mg/g),羟基磷灰石中空微球的浓度为5w/w%(50mg/g),pH约为7。
实施例2:不同缔合程度生物相容性固体颗粒凝胶的制备(HA:HPMC=2:1)
将2g透明质酸和1g羟丙基甲基纤维素加入到27g水中,在室温下以500rpm混合至均匀。随后添加1g氢氧化钠(1M)溶液添加到混合物中,使得pH>12,以500rpm进一步混合30min。将5.26g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到混合物中,以300rpm再次混合30min。随后添加0.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE),再以300rpm将混合物均化30min。将均化后的混合物在45℃烘箱中放置3h,并在25℃条件下再放置12h。接着加入5g盐酸(0.5M),调至pH<7以终止交联反应,300rpm混合10min,得到包含羟基磷灰石中空微球的介于固液态之间的凝胶态偏酸性复合凝胶。
将得到的凝胶逐滴滴入300mL丙酮中洗涤,将BDDE洗脱的同时凝胶固化。过滤收集固化后产物并用无水乙醇洗涤,洗涤后进行冷冻干燥,即得约8g羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶的固态粉末。
取1g固态粉末复溶于11.5g磷酸盐缓冲液中即得到均质的羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶。
在复溶后的凝胶中透明质酸的浓度(不包括羟基磷灰石)为2w/w%(20mg/g),羟基磷灰石中空微球的浓度为5w/w%(50mg/g),pH约为7。
接着再将3.32g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到凝胶中,以300rpm均化30min,得到包含不同缔合程度羟基磷灰石的透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶(中空微球的浓度为25w/w%)。
实施例3:不同缔合程度生物相容性固体颗粒凝胶的制备(HA:HPMC=1:1)
将2g透明质酸和2g羟丙基甲基纤维素加入到36g水中,在室温下以500rpm混合至均匀。随后添加1g氢氧化钠(1M)溶液添加到混合物中,使得pH>12,以500rpm进一步混合30min。将5.26g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到混合物中,以300rpm再次混合30min。随后添加0.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE),再以300rpm将混合物均化30min。将均化后的混合物在45℃烘箱中放置3h,并在25℃条件下再放置12h。接着加入5g盐酸(0.5M),调至pH<7以终止交联反应,300rpm混合10min,得到包含羟基磷灰石中空微球的介于固液态之间的凝胶态偏酸性复合凝胶。
将得到的凝胶逐滴滴入300mL丙酮中洗涤,将BDDE洗脱的同时凝胶固化。过滤收集固化后产物并用无水乙醇洗涤,洗涤后进行冷冻干燥,即得约9g羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶的固态粉末。
取1g固态粉末复溶于10.1g磷酸盐缓冲液中即得到均质的羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶。
在复溶后的凝胶中透明质酸的浓度(不包括羟基磷灰石)为2w/w%(20mg/g),羟基磷灰石中空微球的浓度为5w/w%(50mg/g),pH约为7。
接着再将2.94g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到凝胶中,以300rpm均化30min,得到包含不同缔合程度羟基磷灰石的透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶(中空微球的浓度为25w/w%)。
实施例4:不同缔合程度生物相容性固体颗粒凝胶的制备(HA:HPMC=1:2)
将2g透明质酸和4g羟丙基甲基纤维素加入到44g水中,在室温下以500rpm混合至均匀。随后添加1g氢氧化钠(1M)溶液添加到混合物中,使得pH>12,以500rpm进一步混合30min。将5.26g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到混合物中,以300rpm再次混合30min。随后添加0.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE),再以300rpm将混合物均化30min。将均化后的混合物在45℃烘箱中放置3h,并在25℃条件下再放置12h。接着加入5g盐酸(0.5M),调至pH<7以终止交联反应,300rpm混合10min,得到包含羟基磷灰石中空微球的介于固液态之间的凝胶态偏酸性复合凝胶。
将得到的凝胶逐滴滴入300mL丙酮中洗涤,将BDDE洗脱的同时凝胶固化。过滤收集固化后产物并用无水乙醇洗涤,洗涤后进行冷冻干燥,即得约11g羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶的固态粉末。
取1g固态粉末复溶于9.1g磷酸盐缓冲液中即得到均质的羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶。
在复溶后的凝胶中透明质酸的浓度(不包括羟基磷灰石)为2w/w%(20mg/g),羟基磷灰石中空微球的浓度为5w/w%(50mg/g),pH约为7。
接着再将2.74g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到凝胶中,以300rpm均化30min,得到包含不同缔合程度羟基磷灰石的透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶(中空微球的浓度为25w/w%)。
实施例5:不同缔合程度生物相容性固体颗粒凝胶的制备(HA:HPMC=1:3)
将2g透明质酸和6g羟丙基甲基纤维素加入到44g水中,在室温下以500rpm混合至均匀。随后添加1g氢氧化钠(1M)溶液添加到混合物中,使得pH>12,以500rpm进一步混合30min。将5.26g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到混合物中,以300rpm再次混合30min。随后添加0.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE),再以300rpm将混合物均化30min。将均化后的混合物在45℃烘箱中放置3h,并在25℃条件下再放置12h。接着加入5g盐酸(0.5M),调至pH<7以终止交联反应,300rpm混合10min,得到包含羟基磷灰石中空微球的介于固液态之间的凝胶态偏酸性复合凝胶。
将得到的凝胶逐滴滴入300mL丙酮中洗涤,将BDDE洗脱的同时凝胶固化。过滤收集固化后产物并用无水乙醇洗涤,洗涤后进行冷冻干燥,即得约13g羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶的固态粉末。
取1g固态粉末复溶于6.1g磷酸盐缓冲液中即得到均质的羟基磷灰石-透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶。
在复溶后的凝胶中透明质酸的浓度(不包括羟基磷灰石)为2w/w%(20mg/g),羟基磷灰石中空微球的浓度为5w/w%(50mg/g),pH约为7。
接着再将1.84g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到凝胶中,以300rpm均化30min,得到包含不同缔合程度羟基磷灰石的透明质酸-羟丙基甲基纤维素凝胶(中空微球的浓度为25w/w%)。
对比例C1:不同步骤加入的羟基磷灰石中空微球的缔合强度对比
试样C1(实施例1制备的产品):实验方法同实施例4,不同之处:仅在交联反应前加入5.26g羟基磷灰石中空微球。
对比例C2:不同步骤加入的羟基磷灰石中空微球的缔合强度对比
试样C2:实验方法同实施例4,不同之处:交联反应前不添加羟基磷灰石中空微球,仅在复溶后添加5.26g羟基磷灰石中空微球。
对比不同试样中羟基磷灰石中空微球的缔合强度。
对比例C3:不含纤维素多糖聚合物的凝胶制备
将2g透明质酸加入到18g水中,在室温下以500rpm混合至均匀。随后添加1g氢氧化钠(1M)溶液添加到混合物中,使得pH>12,以500rpm进一步混合30min。将5.26g粒度为20~50μm的羟基磷灰石中空微球添加到混合物中,以300rpm再次混合30min。随后添加0.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE),再以300rpm将混合物均化30min。将均化后的混合物在45℃烘箱中放置3h,并在25℃条件下再放置12h。接着加入5g盐酸(0.5M),调至pH<7以终止交联反应,300rpm混合10min,得到包含羟基磷灰石中空微球的介于固液态之间的凝胶态偏酸性透明质酸凝胶。
将得到的凝胶逐滴滴入到300mL丙酮中洗涤,在此过程中BDDE被洗脱的同时凝胶发生也固化。过滤收集固化后产物并用无水乙醇洗涤,洗涤后进行冷冻干燥,即得约7g羟基磷灰石-透明质酸凝胶的固态粉末。
取1g固态粉末复溶于13.25g磷酸盐缓冲液中即得到均质的羟基磷灰石-透明质酸凝胶。
在复溶后的凝胶中透明质酸的浓度(不包括羟基磷灰石)为2w/w%(20mg/g),羟基磷灰石中空微球的浓度为5w/w%(50mg/g),pH约为7。
如表1所示,显示了对比例中第一生物相容性固体颗粒和第二生物相容性固体颗粒的添加情况。
表1对比例C1-C3中添加的生物相容性固体颗粒
对比例 | 第一生物相容性固体颗粒 | 第二生物相容性固体颗粒 |
C1 | 5.26g | 不添加 |
C2 | 不添加 | 5.26g |
C3 | 5.26g | 不添加 |
测试1-可注射性测定
以恒定的速度(30mm/min)推动注射器推进杆,实验时安装上注射针(27G),模拟实际注射情况。以恒定速度推动推进杆,注射器中的样品经由针头被推挤出,得到推挤力曲线。由推挤力曲线可以看出样品挤出过程中推挤力的变化,推挤力小,样品容易被挤出;推挤力大,样品不容易被挤出;推挤力的高低落差大,表明样品有分散不均或聚集浓缩现象。
如图2所示,结果表明:实施例1、2、3、4、5,5组样品均没有分散不均或聚集浓缩的现象;另外,随着HPMC的比重增大,样品越来越不易挤出。
测试2-羟基磷灰石的缔合强度
方法1
用电子天平分别称量30g复溶后的凝胶置于试管内,在室温下放置一周,甚至更长的时间,观察羟基磷灰石的沉降情况。
将实施例1和C3中所得产物用上述方法评价不同凝胶对羟基磷灰石的承载能力,如图3所示,发现C3中的纳米簇羟基磷灰石中空微球沉降明显。
结果表明:HPMC的掺入可以增强凝胶对羟基磷灰石中空微球的承载力。
方法2
用电子天平精确称量1.5g复溶后的凝胶放置于2mL Eppendorf管中,对称放置于Eppendorf离心机上,以3000rpm在735g力下离心10min。离心结束后,观察到两相。其中,离心管底部相含有从凝胶中分离出的羟基磷灰石颗粒,并且上部相含有剩余凝胶部分,该剩余凝胶部分具有仍附着在凝胶上的颗粒。将这两相分离,使用透明质酸酶将上部相中的凝胶消化,并将羟基磷灰石颗粒通过离心沉淀,用水洗涤并干燥后称量。将底部相中的羟基磷灰石颗粒干燥后称量。进而计算每相中羟基磷灰石的百分比,来反映羟基磷灰石的缔合强度。
表2HA与HPMC不同比例制成的均质凝胶中羟基磷灰石的百分比
离心结果如表2所示,实施例2~5中羟基磷灰石中空微球负载量与理论的25w/w%羟基磷灰石中空微球负载量的微小偏差,以及试样C1和试样C2羟基磷灰石中空微球负载量与理论的5w/w%羟基磷灰石中空微球负载量的微小偏差,均可归因于称重误差。
结果表明,实施例2、实施例3、实施例4的均质凝胶组合物离心后,上部相中的HAP仍然占均质凝胶组合物中总HAP干重的69.96%、83.53%和88.66%。而试样C1和试样C2在离心后,上部相中的HAP仅占均质凝胶组合物中总HAP干重的35.24%和0.97%,试样C2在离心后,几乎全部颗粒(>99%)与凝胶分离。其中,实施例4中HA与HPMC比例为1:2时,羟基磷灰石中空微球的缔合强度最佳。
讨论
颅面骨骼是人类面部审美特征的基础,因此,面部骨雕可能是一种潜在的整形方案。羟基磷灰石(HAP)作为骨组织的主要矿物成分,具有良好的生物相容性和骨传导性能,多年来被广泛用作骨替代品。此外,Youngmin H等在果聚糖基水凝胶中加入0.5~1w/w%的HAP作为长效真皮填充物,以提高体内胶原蛋白的生成,从而增强填充物的除皱效果。实验结果也表明HAP的加入可促进人真皮成纤维细胞的增殖,提高填充物的体内稳定性,促进胶原蛋白的生成。HAP能够起到真皮支撑和促进局部胶原再生的作用,但其刺激胶原再生的作用起效较慢,导致填充部位的早期胶原生成不完美,极易导致HAP颗粒发生二次迁移,致使临床效果不佳,需进行多次修复。目前,研究人员已开发出多种聚合物/HAP复合体系,其中聚合物粘合剂包括胶原蛋白(collagen)、海藻酸钠(alginate)、壳聚糖(chitosan)、羧甲基甲壳素(carboxymethyl chitin)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、聚羟基丁酸(polyhydroxybutyrat)、透明质酸(hyaluronic acid)等,但依旧难以解决HAP颗粒在复合体系中二次游离的问题。
本发明的凝胶材料和可注射均质凝胶组合物含有特定组分构成的复合结构,其中,透明质酸、纤维素多糖聚合物和第一生物相容性固体颗粒形成第一混合物;在交联剂存在下,使第一混合物中的透明质酸发生交联反应,从而形成交联后的混合物。所述交联后的组分(Z2)透明质酸与组分(Z3)纤维素基多糖聚合物的混合物作为组分(Z1)第一生物相容性固体颗粒的凝胶支撑骨架,使第一生物相容性固体颗粒具有高缔合度和高负载量。在本发明的可注射均质凝胶组合物中,本发明的凝胶材料和第二生物相容性固体颗粒通过吸附和物理混合,从而使得第二生物相容性固体颗粒具有低缔合度,从而最终形成具有高缔合度和低缔合度特性的均质凝胶组合物。测试表明,本发明的均质凝胶组合物至少含有两种不同缔合度的生物相容性固体颗粒,使得生物相容性固体颗粒在基质中逐步释放,使生物相容性固体颗粒能够长期稳定存在复合体系中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种凝胶材料,其特征在于,所述凝胶材料含有以下组分:
(Z1)第一生物相容性固体颗粒;
(Z2)透明质酸;和
(Z3)纤维素基多糖聚合物;
其中,所述凝胶材料为固态粉末状或凝胶状。
2.如权利要求1所述的凝胶材料,其特征在于,所述凝胶材料中的透明质酸与纤维素基多糖聚合物形成混合物,并且透明质酸发生交联从而形成凝胶复合支撑骨架。
3.如权利要求1所述的凝胶材料,其特征在于,所述的组分(Z1)第一生物相容性固体颗粒与所述凝胶复合支撑骨架形成复合结构。
4.一种如权利要求1所述凝胶材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(S1)提供第一混合物,所述第一混合物包括:透明质酸、纤维素多糖聚合物和第一生物相容性固体颗粒;
(S2)在交联剂存在下,使第一混合物中的透明质酸发生交联反应,从而形成交联后的混合物。
5.一种可注射的均质凝胶组合物,其特征在于,所述的均质凝胶组合物包括:
(Y1)第二生物相容性固体颗粒;和
(Y2)权利要求1所述的凝胶材料。
6.如权利要求5所述的均质凝胶组合物,其特征在于,(W1+W2)/W0=5:1-20:1;较佳地为8:1-15:1;其中,W1为第一生物相容性固体颗粒重量,W2为第二生物相容性固体颗粒,W0为复溶后的凝胶材料重量(不包括生物相容性固体颗粒)。
7.如权利要求5所述的均质凝胶组合物,其特征在于,所述的均质凝胶组合物具有选自下组的一个或多个特征:
(a)所述均质凝胶组合物包含高缔合度和低缔合度生物相容性固体颗粒;
(b)所述均质凝胶组合物中生物相容性固体颗粒占均质凝胶组合物的干重为2%-95%;
(c)所述均质凝胶组合物中透明质酸的含量为5-40mg/g,按除去了生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物的重量计;
(d)所述均质凝胶组合物中纤维素基多糖聚合物的含量为2-80mg/g,按除去了生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物的重量计。
8.一种如权利要求5所述的均质凝胶组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(S3)提供第二混合物,所述第二混合物包括:权利要求1所述凝胶状的凝胶材料和第二生物相容性固体颗粒,或固体粉末状态的凝胶材料、第二生物相容性固体颗粒和水或水性缓冲液;
(S4)对第二混合物进行混匀,形成均质凝胶组合物。
9.一种如权利要求3所述均质凝胶组合物的用途,其特征在于,所述的均质凝胶组合物的用途包括:真皮填充、骨雕整形。
10.一种试剂盒,其特征在于,所述的试剂盒包括以下组分:权利要求1所述的均质凝胶材料或权利要求3所述的均质凝胶组合物。
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