CN115970053A - 一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及功能材料技术领域，尤其涉及一种Gel‑Ale‑Mg@PDA凝胶支架材料及其制备方法与应用，制备方法包括步骤：将阿仑膦酸钠修饰的明胶、多巴胺修饰的镁有机框架、交联剂溶于乙醇与水的混合溶液中，进行交联反应，得到Gel‑Ale‑Mg@PDA水凝胶；将Gel‑Ale‑Mg@PDA水凝胶在水中浸泡后，依次进行冷冻处理和真空干燥处理，得到Gel‑Ale‑Mg@PDA凝胶支架材料。本发明体系中阿仑膦酸钠修饰的明胶在交联剂的作用下形成有机网络，多巴胺修饰的镁有机框架通过氢键与有机网络相互作用，形成有机/无机相互交联的Gel‑Ale‑Mg@PDA水凝胶，经冷冻干燥后，则形成凝胶支架材料；实现了较高生物相容性下的镁离子和阿仑膦酸钠的缓慢释放，为骨组织修复物的合成提供了新的理论支持。
Description
技术领域
本发明涉及功能材料技术领域，尤其涉及一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料及其制备方法与应用。
背景技术
衰老、疾病和事故引起的骨组织缺损和功能丧失严重威胁患者的生命健康。骨移植是临床医学最常用的治疗方法，却受到供体短缺、组织相容性和终身免疫抑制的限制。因此，开发可替代骨组织的生物材料对于骨组织修复领域的发展非常有必要。
镁金属材料因其具有温和的炎症反应、可控的机械强度和较高的生物相容性而广泛用于组织再生的研究。此外，镁离子作为细胞内第二丰富的阳离子，可通过增强成骨细胞活性或抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞增值、分化，上调矿化相关成骨表达，在骨形成和骨吸收之间的多种细胞内功能和矿化过程的稳定中起着不可或缺的作用。然而，尽管镁金属材料在成骨方面有很多优势，但其在体内的快速腐蚀，利用率极地是其致密地弱点。
阿仑膦酸钠是美国FDA批准的一种含氮双膦酸盐，是一种有效的骨吸收抑制剂，已被证实可通过GTP相关途径抑制破骨细胞骨吸收。在临床上，阿仑膦酸钠被作为抗骨折药物，用于治疗广泛的骨疾患。但阿仑膦酸钠低的生物利用度极大地限制了它的作用发挥。
所以，制约镁金属材料和阿仑膦酸钠在临床应用的原因主要在于其释放速率不可控造成了生物利用率较低。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料及其制备方法与应用，旨在解决现有可替代骨组织的生物材料存在释放速率不可控，导致生物利用率较低的问题。
本发明的技术方案如下：
一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，包括步骤：
将阿仑膦酸钠修饰的明胶、多巴胺修饰的镁有机框架、交联剂溶于乙醇与水的混合溶液中，进行交联反应，得到Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶；
将所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在水中浸泡后，依次进行冷冻处理和真空干燥处理，得到Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料。
所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其中，所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶中，所述阿仑膦酸钠修饰的明胶的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的5-20％，所述多巴胺修饰的镁有机框架的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的1-5％，所述交联剂的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的0.1-0.5％，余量为乙醇与水的混合溶液。
所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其中，所述交联反应的温度为30-60℃，所述交联反应的时间为1.5-3h。
所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其中，所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在水中浸泡的步骤，包括：
所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在去离子水中浸泡至少72小时。
所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其中，所述冷冻处理的温度为-75℃至-90℃，所述冷冻处理的时间为36-60h。
所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其中，所述真空干燥处理的温度为-60℃至-80℃，所述真空干燥处理的时间为至少一周，所述真空干燥处理的真空度为0.1MPa至0.2MPa。
所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其中，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料具有1μm-10μm孔径的孔洞结构。
所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其中，所述交联剂为京尼平。
一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料利用上述的制备方法制得。
一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的应用，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料用于制作骨组织修复物。
有益效果：本发明提供一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料及其制备方法与应用，所述制备方法包括步骤：将阿仑膦酸钠修饰的明胶、多巴胺修饰的镁有机框架、交联剂溶于乙醇与水的混合溶液中，进行交联反应，得到Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶；将所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在水中浸泡后，依次进行冷冻处理和真空干燥处理，得到Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料。本发明的制备方法在交联剂的存在下，体系中含氨基聚合物能够在交联剂作用下自发地进行反应，由溶胶体转变成凝胶态，并随着时间的延迟，体系中反应物的转化率升高；在原理方面，体系中阿仑膦酸钠修饰的明胶(Gel-Ale)在交联剂的作用下形成有机网络，多巴胺修饰的镁有机框架(Mg@PDA)在氢键的作用下与体系中的有机网络相互作用，最终形成了有机/无机相互交联的Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶，进一步通过冷冻干燥后，Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶则形成Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料；本发明采用物理化学交联的方式将镁有机框架和阿仑膦酸钠同时引入明胶的凝胶体系中，实现了较高生物相容性下的镁离子和阿仑膦酸钠的缓慢释放，为骨组织修复物的合成提供了新的理论支持。
附图说明
图1为本发明一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法工艺流程示意图；
图2为本发明中实施例1和对比例1-2的XPS数据图；
图3为本发明中实施例1和对比例3的镁离子释放速率曲线图；
图4为本发明中实施例1和对比例1的皮下埋置实验效果图。
具体实施方式
本发明提供一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
在实施方式和申请专利范围中，除非文中对于冠词有特别限定，否则“一”、“一个”、“所述”和“该”也可包括复数形式。若本发明实施例中有涉及“第一”、“第二”等的描述，则该“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。
应该进一步理解的是，本发明的说明书中使用的措辞“包括”是指存在所述特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件，但是并不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或它们的组。这里使用的措辞“和/或”包括一个或更多个相关联的列出项的全部或任一单元和全部组合。
本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)，具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语，应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样被特定定义，否则不会用理想化或过于正式的含义来解释。
请参考图1，本发明提供一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，包括步骤：
步骤S10：将阿仑膦酸钠修饰的明胶、多巴胺修饰的镁有机框架、交联剂溶于乙醇与水的混合溶液中，进行交联反应，得到Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶；
步骤S20：将所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在水中浸泡后，依次进行冷冻处理和真空干燥处理，得到Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料。
本实施例中，将所述阿仑膦酸钠修饰的明胶(Gel-Ale)、多巴胺修饰的镁有机框架(Mg@PDA)、交联剂溶于乙醇与水的混合溶液中，Gel-Ale在交联剂的作用下形成有机网络结构，而Mg@PDA在氢键的作用下与体系中的有机网络相互作用，最终形成了Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶；然后再将所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶经过水的浸泡后，进行冷冻和真空干燥，使得所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶形成具有孔洞结构的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料，通过与体内微环境的相互作用，实现镁离子和阿仑膦酸钠的缓慢释放，提高镁离子和阿仑膦酸钠的生物利用率，进一步满足骨组织再生修复。
具体地，所述阿仑膦酸钠修饰的明胶是通过明胶中的-COOH和阿仑膦酸钠中的-NH2进行脱水缩合反应制备而成，与纯明胶相比，Gel-Ale更具备亲水性，能够在在常温状态下具有优异的流动性，便于实验操作，且有利于提高阿仑膦酸钠的生物利用率；多巴胺修饰的镁有机框架是由多巴胺在高温水热合成的Mg MOFs纳米粒子表面发生自氧化而成，镁有机框架(Mg MOFs纳米粒子)经过多巴胺的修饰之后，一方面有益于Mg MOFs纳米粒子与不同体系相结合，另一方面有助于镁离子的缓慢释放；在交联剂的作用下，体系中含氨基聚合物能够通过交联剂的交联自发地进行反应，由溶胶体转变成凝胶态，并随着时间的延迟，体系中反应物的转化率升高。
在一些实施方式中，所述交联剂为京尼平，将镁有机框架和阿仑膦酸钠同时引入明胶的凝胶体系中，以京尼平为交联剂，体系中含氨基聚合物能够通过京尼平的交联自发地进行反应，由溶胶体转变成凝胶态，实现了较高生物毒性和生物相容性下的镁离子和阿仑膦酸钠的缓慢释放，提高镁离子和阿仑膦酸钠的生物利用率。
在一些实施方式中，所述步骤S10中，所述乙醇和水的体积比为1:5～1:10。
在一些实施方式中，所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶中，所述阿仑膦酸钠修饰的明胶的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的5-20％，所述多巴胺修饰的镁有机框架的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的1-5％，所述交联剂的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的0.1-0.5％，余量为乙醇与水的混合溶液。在该比例下，Gel-Ale可以在京尼平的作用下形成有机网络，Mg@PDA可以在氢键的作用下与所述有机网络进行相互作用，最终形成有机/无机相互交联的Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶。
在一种优选地实施方式中，所述阿仑膦酸钠修饰的明胶的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的12％，所述多巴胺修饰的镁有机框架的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的3％，所述交联剂的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的0.3％，余量为乙醇与水的混合溶液。
在一些实施方式中，所述交联反应的温度为30-60℃，所述交联反应的时间为1.5-3h，在该条件下，体系中的Gel-Ale在京尼平的作用下可形成有机网络，Mg@PDA在氢键的作用下与体系中的有机网络相互作用，形成有机/无机相互交联的Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶。
在一种优选地实施方式中，所述交联反应的温度为45℃，所述交联反应的时间为2h，在该优选方式下，体系中反应物的转化率较高。
在一些实施方式中，所述步骤S20中，所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在水中浸泡的步骤，包括：所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在去离子水中浸泡至少72小时。
在一些实施方式中，所述冷冻处理的温度为-75℃至-90℃，所述冷冻处理的时间为36-60h。作为优选地，所述冷冻处理的温度为-80℃，所述冷冻处理的时间为48h。
在一些实施方式中，所述真空干燥处理的温度为-60至-80℃，所述真空干燥处理的时间为至少一周，所述真空干燥处理的真空度为0.1MPa至0.2MPa。
具体地，所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶经过冷冻处理和真空干燥处理后，可以形成具有孔洞结构的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料，进而通过与体内微环境的相互作用，实现镁离子和阿仑膦酸钠的缓慢释放。
在一些实施方式中，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料具有1μm-10μm孔径的孔洞结构，有利于Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料与体内微环境的相互作用，实现镁离子和阿仑膦酸钠的缓慢释放。
除此之外，本发明还提供一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料利用上述的制备方法制得。利用上述制备方法制得的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料具有对镁离子和阿仑膦酸钠的持续缓慢释放能力，并能够通过对体系组分的调控实现支架材料的流变和机械性能；同时，本发明通过简便易行的手段极大地提高镁离子和阿仑膦酸钠的生物利用率，进一步满足骨组织再生修复。
同时，本发明还提供一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的应用，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料用于制作骨组织修复物。
下面进一步举例实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例制备一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料，包括步骤：
首先，将阿仑膦酸钠修饰的明胶、多巴胺修饰的镁有机框架、交联剂溶于乙醇与水的混合溶液中，进行交联反应，得到Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶；其中，所述阿仑膦酸钠修饰的明胶的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的12％，所述多巴胺修饰的镁有机框架的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的3％，所述交联剂的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的0.3％，余量为乙醇与水的混合溶液；所述交联反应的温度为45℃，所述交联反应的时间为2h。
然后，将所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在去离子水中浸泡72小时后，依次进行冷冻处理和真空干燥处理，得到Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料；其中，所述冷冻处理的温度为-80℃，所述冷冻处理的时间为48h；所述真空干燥处理为在温度-80℃，所述真空干燥处理的时间为一周，所述真空干燥处理的真空度为0.1MPa。
对比例1
以明胶(Gelatin)作为支架材料。
对比例2
以阿仑膦酸钠修饰的明胶(Gel-Ale)作为支架材料。
对比例3
以多巴胺修饰的镁有机框架(Mg@PDA)作为支架材料。
利用XPS对实施例1和对比例1-2进行表征，其结果如图2所示，与Gelatin的XPS数据相比，Gel-Ale的XPS数据中出现了明显的磷元素的特征峰，Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的XPS数据中出现了明显的磷元素和镁元素的特征峰，说明了Gel-Ale和Gel-Ale-Mg@PDA的成功制备。
对实施例1和对比例3的支架材料中的镁离子释放速率进行测试，结果如图3所示，结果表明：在相同时间、相同环境下，Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料中的镁离子释放速率低于Mg@PDA中镁离子的释放速率，证明实施例1制备得到的凝胶支架材料中的Mg@PDA受到凝胶网络的束缚，实现了镁离子的缓慢释放，提高生物利用率。
最后，将实施例1制备得到的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料进行皮下埋置实验，其结果如图4所示，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料在大鼠皮下埋置28天后，Gel-Ale-Mg@PDA组材料已经全部降解，其中镁离子和阿伦磷酸钠已经缓慢释放完毕，Gelatin组由于不可降解性而保持完整。这说明了Gel-Ale-Mg@PDA材料在合适的原材料配比下，可实现缓慢降解同时的镁离子和阿伦磷酸钠的释放。
综上所述，本发明提供的一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料及其制备方法与应用，所述制备方法包括步骤：将阿仑膦酸钠修饰的明胶、多巴胺修饰的镁有机框架、交联剂溶于乙醇与水的混合溶液中，进行交联反应，得到Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶；将所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在水中浸泡后，依次进行冷冻处理和真空干燥处理，得到Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料。本发明的制备方法在交联剂的存在下，体系中含氨基聚合物能够在交联剂作用下自发地进行反应，由溶胶体转变成凝胶态，并随着时间的延迟，体系中反应物的转化率升高；在原理方面，体系中阿仑膦酸钠修饰的明胶(Gel-Ale)在交联剂的作用下形成有机网络，多巴胺修饰的镁有机框架(Mg@PDA)在氢键的作用下与体系中的有机网络相互作用，最终形成了有机/无机相互交联的Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶，进一步通过冷冻干燥后，Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶则形成Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料；本发明采用物理化学交联的方式将镁有机框架和阿仑膦酸钠同时引入明胶的凝胶体系中，实现了较高生物相容性下的镁离子和阿仑膦酸钠的缓慢释放，为骨组织修复物的合成提供了新的理论支持。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将阿仑膦酸钠修饰的明胶、多巴胺修饰的镁有机框架、交联剂溶于乙醇与水的混合溶液中，进行交联反应，得到Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶；
将所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在水中浸泡后，依次进行冷冻处理和真空干燥处理，得到Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料。
2.根据权利要求1所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其特征在于，所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶中，所述阿仑膦酸钠修饰的明胶的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的5-20％，所述多巴胺修饰的镁有机框架的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的1-5％，所述交联剂的质量占所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶质量的0.1-0.5％，余量为乙醇与水的混合溶液。
3.根据权利要求1所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其特征在于，所述交联反应的温度为30-60℃，所述交联反应的时间为1.5-3h。
4.根据权利要求1所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其特征在于，所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在水中浸泡的步骤，包括：
所述Gel-Ale-Mg@PDA水凝胶在去离子水中浸泡至少72小时。
5.根据权利要求1所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其特征在于，所述冷冻处理的温度为-75℃至-90℃，所述冷冻处理的时间为36-60h。
6.根据权利要求1所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其特征在于，所述真空干燥处理的温度为-60℃至-80℃，所述真空干燥处理的时间为至少一周，所述真空干燥处理的真空度为0.1MPa至0.2MPa。
7.根据权利要求1所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其特征在于，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料具有1μm-10μm孔径的孔洞结构。
8.根据权利要求1所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的制备方法，其特征在于，所述交联剂为京尼平。
9.一种Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料，其特征在于，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料利用如权利要求1-8任一所述的制备方法制得。
10.一种如权利要求9所述的Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料的应用，其特征在于，所述Gel-Ale-Mg@PDA凝胶支架材料用于制作骨组织修复物。
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