CN110448720A - 一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶，由甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽组成。制备方法是将甲基丙烯酸酐接枝在透明质酸大分子链上，得到双键改性的透明质酸；再用含有两个巯基的基质金属蛋白酶敏感多肽交联，得到具有可注射性能的酶敏感的水凝胶，所述制备方法工艺简单，一次成型。本发明原料具有良好的生物形容性，反应温和，得到的水凝胶具有机械性能、可降解性且可注射的性能。

Description

一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶。
背景技术
透明质酸(hyaluronic acid,HA)是一种糖胺聚糖，细胞外基质的重要组分之一，其生物相容性良好，具有免疫调节和诱导组织再生的能力，因此较多应用在生物医用材料中。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是能够合成的蛋白水解酶的总称，存在于体内许多细胞例如平滑肌细胞、单核细胞，基质金属蛋白酶可以降解细胞外基质。
水凝胶是一种在水中溶胀，并且可在高分子空隙中保留水分的网状聚合物，在生物材料中有着广泛应用。可注射水凝胶是较为特殊的水凝胶，一般具有剪切变稀的特性，在剪切外力作用下能够流动，外力消除后还具有一定力学强度。可注射水凝胶还可以包载药物或细胞，经由注射到达特定部位达到组织修复的目的。且可注射水凝胶能够填充不规则缺陷，因此也广泛应用在微创医疗和组织工程领域。
在组织修复的应用中，现有的可注射水凝胶不能同时具有机械强度与降解特性，综合性能较差。针对现有技术，推出一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶为目前所需。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶。
本发明的目的之二在于提供一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶的制备方法，所得水凝胶具有一定机械强度的同时，能够兼顾降解行为，综合性能得到明显提升。
本发明提出的一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶的制备方法，该水凝胶敷料是由双键改性透明质酸，基质金属蛋白酶敏感多肽溶液原位交联而成。
为达到上述目的，本发明所采取的技术方案是：
一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶，可注射水凝胶包括双键改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽；所述双键改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽原位交联。
进一步的，所述双键改性透明质酸为甲基丙烯酸酐改性透明质酸。
进一步的，所述双键改性透明质酸的浓度为1.5～3w/v。
进一步的，所述基质金属蛋白酶敏感多肽的氨基酸序列为GCRD-GPQG-IWGQ-DRCG，基质金属蛋白酶敏感多肽的浓度为3～6w/v。
上述任一项可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)透明质酸溶解于预先混合的DMF、水，调pH，再滴加甲基丙烯酸酐，搅拌过夜后调pH，加入无水乙醇，4～8℃静置过夜，使甲基丙烯酸酐改性透明质酸沉淀完全。离心得沉淀，将沉淀溶解后，透析后冻干得甲基丙烯酸酐改性透明质酸；
2)将甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽混合成均一溶液，置于注射器中注射成型，静置后得到水凝胶。
进一步的，步骤1)调pH为8～9。
进一步的，步骤2)所述甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽的体积比为1:1～1:4。
进一步的，所述交联用甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽溶液采用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液或生理盐水配制。
进一步的，所述溶液采用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液或生理盐水。
进一步的，步骤2)甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽混合静置1～6h，即可原位交联形成凝胶。
进一步的，步骤2)静置温度为25℃～37℃。
上述任一项所述水凝胶作为药物载体或组织修复材料的应用。
本发明的有益效果是：
甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽合成的水凝胶，在基质金属蛋白酶存在下能够降解，降解得到的产物安全，无毒性；在模拟的生理条件下能够原位注射形成凝胶；原料具有良好的生物形容性和生物可降解性，反应条件温和，得到的水凝胶敷料具有一定的力学性能，可以作为药物载体或组织修复医用材料。
附图说明
图1为双键改性透明质酸结构示意图及基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶成胶过程示意图。
图2为实施例1中双键改性透明质酸的核磁谱。
图3为实施例1中可注射水凝胶成胶前(a)与成胶后(b)宏观图片。
图4为实施例1中可注射水凝胶(a)降解前和(b)降解后的微观结构图(扫描电镜)。
图5为实施例1中可注射水凝胶的机械性能。
图6为实施例1中可注射水凝胶的降解行为。
图7为对比实施例1中水凝胶的机械性能
图8为对比实施例1中水凝胶的降解行为。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作详细说明。
一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶，可注射水凝胶包括双键改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽；所述双键改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽原位交联。
优选的，所述双键改性透明质酸为甲基丙烯酸酐改性透明质酸。
优选的，所述双键改性透明质酸的浓度为1.5～3w/v。
优选的，所述基质金属蛋白酶敏感多肽的氨基酸序列为GCRD-GPQG-IWGQ-DRCG，基质金属蛋白酶敏感多肽的浓度为3～6w/v。
上述任一项可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)透明质酸溶解于预先混合的DMF、水，调pH，再滴加甲基丙烯酸酐，搅拌过夜后调pH，加入无水乙醇，4～8℃静置过夜，使甲基丙烯酸酐改性透明质酸沉淀完全。离心得沉淀，将沉淀溶解后，透析后冻干得甲基丙烯酸酐改性透明质酸；
2)将甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽混合成均一溶液，置于注射器中注射成型，静置后得到水凝胶。
优选的，步骤1)调pH为8～9。
优选的，步骤2)所述甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽的体积比为1：1～1：4。
优选的，所述交联用甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽溶液采用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液或生理盐水配制。
优选的，步骤2)甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽混合静置1～6h，即可原位交联形成凝胶。
优选的，步骤2)静置温度为25℃～37℃。
上述任一项所述水凝胶作为药物载体或组织修复材料的应用。
实施例1
(1)甲基丙烯酸酐改性透明质酸的制备
将1g透明质酸搅拌溶解于100mL混合溶剂中(混合溶剂中DMF与水的体积比为1:2)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用5M氢氧化钠调节pH至8。再缓慢滴加3.7mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，维持pH值稳定在8。将过夜反应后的溶液倒入1L无水乙醇中，在4℃下静置过夜，使甲基丙烯酸酐改性透明质酸沉淀完全。离心，分离得到沉淀，将沉淀重新溶解于超纯水，通过分子量14000的透析袋透析，每4小时换水一次，透析5天后冻干。
(2)基质金属蛋白酶敏感的可降解水凝胶的制备
用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液配制2％(w/v)甲基丙烯酸酐改性透明质酸和4％(w/v)的基质金属蛋白酶敏感多肽溶液，以体积比为1:1涡旋混合使其成均一溶液。将均一溶液置于21G针头注射器中，置于医用注射器中注射中注射成型，37℃静置1小时，制备得到有一定力学性能的可降解水凝胶。
所述基质金属蛋白酶敏感多肽的氨基酸序列为GCRD-GPQG-IWGQ-DRCG(甘氨酸-半胱氨酸-精氨酸-天冬氨酸-甘氨酸-脯氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸-异亮氨酸-色氨酸-甘氨酸-谷氨酰胺-天冬氨酸-精氨酸-半胱氨酸-甘氨酸)。
对制备的可降解水凝胶做进一步的效果检测。
图1为双键改性透明质酸结构示意图及基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶成胶过程示意图。图2为实施例1中双键改性透明质酸的核磁谱。图3为实施例1中可注射水凝胶成胶前(a)与成胶后(b)宏观图片。图4为实施例1中可注射水凝胶(a)降解前和(b)降解后的微观结构图(扫描电镜)。
水凝胶的模量使用万能力学实验机(Instron 5540A)测定。水凝胶脱模后为直径8mm，高度6mm的圆柱体。分别将水凝胶置于水和PBS中，37℃下浸泡12小时，每4小时换液一次。测试过程中压缩速率为2mm/min。应力-应变曲线线性区域处的斜率(2-3％)定义为水凝胶的压缩模量。图5为实施例1中可注射水凝胶的机械性能，从中可知可注射水凝胶在水中和PBS缓冲盐中的压缩模量，分别为3kPa和4.1kPa，具有一定的力学强度。
将水凝胶用0.2μg/mL的人重组MMP-2蛋白孵育，分成三组，分别在37℃下使用PBS中孵育1天、2天和3天。分别孵育足够的天数后，将水凝胶取出充分水洗后，冻干测得质量Wd。同时使用水将未处理的水凝胶中缓冲盐溶液洗净，冻干称重Wi。
水凝胶的质量损失计算可得：WL＝(Wi-Wd)/Wi×100％。
图6为实施例1中可注射水凝胶的降解行为，从图6中可知可注射水凝胶在MMP-2溶液中3天后，降解程度近40％。
实施例2
(1)甲基丙烯酸酐改性透明质酸的制备
1g透明质酸搅拌溶解于100mL混合溶剂中(混合溶剂中DMF与水的体积比为2:3)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用5M氢氧化钠调节pH至9。缓慢滴加8mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，维持pH值稳定在9。将过夜反应后的溶液倒入1L无水乙醇中，在4℃下静置过夜，使甲基丙烯酸酐改性透明质酸沉淀完全。离心，分离得到沉淀，将沉淀重新溶解于超纯水，通过分子量14000的透析袋透析，每4小时换水，透析5天后冻干。
(2)基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶的制备
用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液配制3％(w/v)甲基丙烯酸酐改性透明质酸和5％(w/v)的基质金属蛋白酶敏感多肽溶液，以体积比为1:1涡旋混合使其成均一溶液。将溶液置于21G针头注射器中，置于医用注射器中注射中注射成型，30℃静置1小时，制备得到有一定力学性能的凝胶。
实施例3
(1)甲基丙烯酸酐改性透明质酸的制备
1g透明质酸搅拌溶解于100mL混合溶剂中(混合溶剂中DMF与水的体积比为2:3)(DMF为N,N-二甲基甲酰胺)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用5M氢氧化钠调节pH至8～9。缓慢滴加8mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，维持pH值稳定在8～9。将过夜反应后的溶液倒入1L无水乙醇中，在6℃下静置过夜，使甲基丙烯酸酐改性透明质酸沉淀完全。离心，分离得到沉淀，将沉淀重新溶解于超纯水，通过分子量14000的透析袋透析，每4小时换水，透析5天后冻干。
(2)基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶的制备
用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液配制1.5％(w/v)甲基丙烯酸酐改性透明质酸和6％(w/v)的基质金属蛋白酶敏感多肽溶液，以体积比为1:4涡旋混合使其成均一溶液。将溶液置于21G针头注射器中，置于医用注射器中注射中注射成型，25℃静置1小时，制备得到有一定力学性能的凝胶。
实施例4
(1)甲基丙烯酸酐改性透明质酸的制备
将1g透明质酸搅拌溶解于100mL混合溶剂中(混合溶剂中DMF与水的体积比为1:2)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用5M氢氧化钠调节pH至8。再缓慢滴加3.7mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，维持pH值稳定在9。将过夜反应后的溶液倒入1L无水乙醇中，在8℃下静置过夜，使甲基丙烯酸酐改性透明质酸沉淀完全。离心，分离得到沉淀，将沉淀重新溶解于超纯水，通过分子量14000的透析袋透析，每4小时换水一次，透析5天后冻干。
(2)基质金属蛋白酶敏感的可水凝胶的制备
用生理盐水配制2％(w/v)甲基丙烯酸酐改性透明质酸和4％(w/v)的基质金属蛋白酶敏感多肽溶液，以体积比为1:1涡旋混合使其成均一溶液。将均一溶液置于21G针头注射器中，置于医用注射器中注射中注射成型，28℃静置6小时，制备得到有一定力学性能的可降解水凝胶。
对比例1
甲基丙烯酸酐改性透明质酸的制备
1g透明质酸搅拌溶解于100mL混合溶剂中(DMF:水＝2:3,v:v)。充分溶解后，冰水浴降温至4℃，用5M氢氧化钠调节pH至8～9之间。缓慢滴加8mL甲基丙烯酸酐，在4℃下搅拌过夜，维持pH值稳定在8～9。将反应后的溶液倒入1L无水乙醇中，在4℃下静置过夜，使甲基丙烯酸酐改性透明质酸沉淀完全。离心，沉淀产物重新溶解于超纯水，通过分子量14000的透析袋透析，每4小时换水，透析5天后冻干。
基质金属蛋白酶不敏感的可注射水凝胶的制备
选用多肽序列GCRD-GPGG-GGGQ-DRCG(MMP NP)，该多肽缺乏降解位点，对MMP酶不敏感，在生理环境不可降解，无法满足组织修复需求。用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液配制2％(w/v)双键改性透明质酸溶液和4％(w/v)的MMP NP多肽溶液，体积比为1:1，涡旋混合使其成均一溶液。将溶液置于21G针头注射器中，置于医用注射器中注射中注射成型，37℃静置1小时，制备得到有对MMP-2酶不敏感的非可降解凝胶。
图7为对比实施例1中水凝胶的机械性能，从中可知凝胶在水中和PBS缓冲盐中的压缩模量，分别为2.6kPa和3.8kPa，具有与实施例1制备的水凝胶具有相近的力学强度；图8为对比实施例1中水凝胶的降解行为，从中可知在PBS缓冲溶液和MMP-2溶液中的降解行为，两者降解程度相似，损失重量低于10％，说明该水凝胶在MMP-2酶作用下不可降解。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基质金属蛋白酶敏感的可注射水凝胶，其特征在于，可注射水凝胶包括双键改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽；所述双键改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽原位交联。
2.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述双键改性透明质酸为甲基丙烯酸酐改性透明质酸。
3.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述双键改性透明质酸的浓度为1.5～3w/v。
4.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述基质金属蛋白酶敏感多肽的氨基酸序列为GCRD-GPQG-IWGQ-DRCG，基质金属蛋白酶敏感多肽的浓度为3～6w/v。
5.权利要求1～4任一项可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)透明质酸溶解于预先混合的DMF、水，调pH，再滴加甲基丙烯酸酐，搅拌过夜后调pH，加入无水乙醇，静置过夜，使甲基丙烯酸酐改性透明质酸沉淀完全，离心得沉淀，将沉淀溶解后，透析后冻干得甲基丙烯酸酐改性透明质酸；
2)用溶液分别配制甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽溶液，并涡旋混合静置成均一溶液，置于注射器中注射成型，静置后得到水凝胶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)调pH为8～9。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽的体积比为1:1～1:4。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶液采用pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液或生理盐水。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)甲基丙烯酸酐改性透明质酸和基质金属蛋白酶敏感多肽混合静置1～6h，即可原位交联形成凝胶；所述静置温度为25℃～37℃。
10.权利要求1～4任一项所述水凝胶作为药物载体或组织修复材料的应用。
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