KR20170075723A - 글리코사미노글리칸 및 단백질을 함유하는 조성물 - Google Patents

글리코사미노글리칸 및 단백질을 함유하는 조성물 Download PDF

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Abstract

화학적으로 개질되거나 되지 않은 폴리하이드록시우레탄, 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸의 글리코사민, 및 단백질 또는 펩티드를 포함하는 조성물이 개시되고; 상기 단백질은 피브릴화, 가수분해, 화학적으로 개질되거나 되지 않은 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드 또는 이들 단백질 또는 펩티드의 블렌드를 포함한다. 이 균질 조성물은 화학적으로 개질되거나 되지 않은 고리형 폴리카보네이트, 폴리아민, 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사민 및 피브릴화, 가수분해, 화학적으로 개질되거나 되지 않은 단백질 또는 펩티드 또는 이들 단백질 또는 펩티드의 블렌드를 함유하는 2가지 제제의 중합 또는 공유 결합에 의해서 얻어진다.

Description

글리코사미노글리칸 및 단백질을 함유하는 조성물{COMPOSITION CONTAINING GLYCOSAMINOGLYCANS AND PROTEINS}
본 발명은 화학적으로 개질되거나 되지 않은 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민, 및 화학적으로 개질되거나 되지 않은 예를 들어, 콜라겐 등의 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
화학적으로 개질되거나 되지 않은 고 친수성 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민, 및 화학적으로 개질되거나 되지 않은 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드를 함유하는 균질한 조성물의 종래의 제형은 기계적 특성 및 제한된 생물학적, 약리학적 또는 의약적 용도에 대한 제한된 특성을 갖는 점탄성 고체 또는 반고체를 제공한다는 점에서 한계를 가지고 있다.
이전 배경기술에서 언급한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명에 따르는 조성물을 제공하며, 이를 통해 조성물의 제한된 특성들의 문제점들을 해결할 수 있다.
이러한 취지에서, 본 발명에 따르는 조성물은 화학적으로 개질되거나 되지 않은 폴리하이드록시우레탄, 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민, 및 화학적으로 개질되거나 되지 않은 단백질 및 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드를 포함한다. 폴리하이드록시우레탄은 고리형 카보네이트 (cyclic carbonates, CC) 및 폴리아민 (polyamines, PA) 화학 작용기(chemical functions)의 공유 결합에 의해 얻어진다.
바람직하게는, 상기 조성물은 고리형 폴리카보네이트 작용기 및 화학적으로 개질되거나 되지 않은 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민을 갖는 분자를 함유하는 제제와 폴리아민 작용기 및 화학적으로 개질되거나 되지 않은 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드를 갖는 분자를 함유하는 제제의 중합 또는 공유 결합 형성에 의해 얻어진다. 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민, 및 부분적으로 가수분해되거나 되지 않은 단백질 또는 펩티드는 폴리하이드록시우레탄의 성분으로 화학적으로 개질될 수 있다.
폴리하이드록시우레탄의 단량체 또는 예비중합체로 화학적으로 개질된 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민은 폴리하이드록시우레탄의 단량체 또는 예비중합체로 화학적으로 개질되거나 되지 않은 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드와 공유 결합되어, 혁신적인 물리적, 생물학적, 약리학적 또는 의약적 특성을 갖는 신규 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 활성 약제 물질을 전달하거나 생체 세포를 지지하는 마이크로 겔 또는 마이크로 입자의 제조, 또는 생체 물질과 접촉하는 표면의 치료, 또는 이들이 다당류, 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 및 펩티드에 특이적 친화성을 제공하거나, 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 및 펩티드를 화학적으로 개질시켜 이들이 새로운 물리적, 생물학적, 약리학적 또는 의약적 특성, 또는 체외 또는 체내 세포외 기질의 재구성 및 치환을 제공하는 표면의 치료 등을 위한 여러가지 용도에 사용할 수 있다.
세포외 기질은 모든 조직과 기관에 존재하는 비세포 부분이다. 그의 기능은 본질적으로 그의 구조와 그의 물리적 특성뿐만 아니라, 그의 생화학 적 조성과 그의 필수 성분 및 생체역학 작용과 관계가 있다.
근본적으로 세포외 기질 (Extra cellular Matrix, ECM)은 물, 단백질 및 다당류로 구성된다. 모든 ECM은 콜라겐의 원섬유 구조 및 수화된 겔을 형성하는 글리코사미노글리칸 등의 다양한 형태를 나타내는 단백질의 본질적인 존재를 공통으로 갖는 독특한 생화학 조성물을 처리한다. 콜라겐 및 다른 원섬유 단백질은 ECM의 지혈제 조건에서 본질적으로 소수성인 반면, 글리코사미노글리칸은 강한 친수성이다. 생체 적합성 조건에서 적절한 기계적 특징을 지닌 물질의 2가지 필수 군에 기반한 ECM의 체외 및 체내의 재구성은 이러한 혁신적인 제형의 용도 중 하나이다.
상이한 질환이나 외상으로 인해 ECM이 손상되거나 파괴되는 경우, 또는 노화, 외상 또는 짓무름과 관련된 프로세스로 인해 이것이 변형되거나 부분적으로 또는 완전히 사라진 경우, 이를 재구성하거나 대체하는 기술이 현재 존재한다.
이러한 기술은 다음의 3가지 일반적인 군으로 분류할 수 있다.
- ECM의 원래 조성과 아무런 관련이 없으며 생체 세포가 없는 임플란트 및 생체 적합성 보철물의 사용.
- ECM의 본래 조성에 제한적인 관련은 있으나, 생체 세포가 모방 ECM에서 증식할 수 있게 하는 조성물에 근거하는 임플란트 및 생체 적합성 기구식 골격(scaffold)의 사용.
- 환자의 건강하고 기능적인 ECM을 추출하여 손상된 부분을 재건하는 것에 근거하는 자가 이식.
이들 기술은 널리 사용되고 있으나, 이들은 모두 잘 알려진 다음과 같은 자체의 단점이 있다.
- 심한 수술 외상 및 생체 세포가 없는 보철물을 대체하는데 따른 어려움.
- 인접한 ECM과 관능화된 골격(scaffold)의 약한 일체화 및 통합.
- 자가 이식에서 적절한 건강한 ECM을 찾는 데 있어서의 한계.
본 발명은 폴리하이드록시우레탄 및 원래의 ECM, 단백질 및 글리코사미노글리칸의 필수 성분으로 구성된 생체 적합성 ECM을 재구성할 수 있게 한다. 이 ECM은 화학적으로 개질되거나 되지 않은 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드, 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 생체 적합성 조건에서 화학적으로 개질되거나 되지 않은 글리코사민 간의 가용화 및 밀착 접촉 또는 공유 결합의 생성을 지원하는 폴리하이드록시우레탄의 단량체 또는 예비중합체 작용기의 중합에 의해 체외 또는 체내에서 형성된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따르는 조성물은 본 명세서에서 "제제 a" 및 "제제 b"로 명명한 2가지 제제를 통해 얻어진다.
제제 a
제제 a에서 그의 의도된 용도를 위한 필수 성분은 콘드로이틴 설페이트 등의 글리코사미노글리칸; 히알루론산; 헤파란 설페이트; 더마탄 설페이트; 케라탄 설페이트; 아그레칸; 그의 가수분해된 분획 또는 그의 글리코사민 및 폴리글리코사민 성분이며; 상기 성분은 폴리하이드록시우레탄의 단량체 또는 예비중합체 단위 및 이들 물질의 혼합물 (여기서 "GAG 블렌드"로 명명함) 중 하나 이상에 의해 화학적으로 개질될 수 있다.
제제 a의 "GAG 블렌드"는 1% 초과의 농도에서 수용가능한 용매 및 선택적으로 "GAG 블렌드"에 공유 결합되지 않은 폴리하이드록시우레탄의 단량체 또는 예비중합체, 예를 들면, 5 내지 8개 원자의 고리를 갖는 고리형 폴리카보네이트를 함유하는 연속 매질에 분산되거나 용해된다.
보다 특별하게는, 3 개 이상의 1차 또는 2차 비방향족 하이드록실 작용기를 갖는 폴리하이드록실화 분자의 고리형 폴리카보네이트가 있다.
예를 들면, 에리스리톨, 자일리톨, 아라비톨, 리비톨, 소르비톨, 덜시톨, 만니톨, 말티톨, 이소말티톨, 락티톨 또는 폴리에테르 폴리올의 고리형 폴리카보네이트 및 상기의 혼합물뿐만 아니라, (1,2-디하이드록시에틸) 또는 (2,3-디하이드록시프로필) 에테르, 에스테르, 케톤, 아미드, 인산염, 황산염, 황화물, 이황화물, 알칸, 시클로알칸, 알켄, 시클로알켄, 아릴 및 1개 이상의 산소 원자를 함유하는 헤테로사이클, 또는 1개 이상의 질소 또는 황 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클의 고리형 카보네이트 및 폴리카보네이트가 있다.
제제 a의 비상업적인 고리형 폴리카보네이트는 문헌 및 종래 기술에 기재된 방법, 예를 들어 유니온 카바이드사(Union Carbide Corporation)에 의한 1963년 1월 8일자의 미국 특허 3,072,613에 기재된 방법에 따라 얻어진다.
예를 들면, 디글리세롤의 비상업적인 단량체 고리형 폴리카보네이트는 디글리세롤, 과량의 디에틸 카보네이트 및 촉매량의 탄산나트륨을 함유하는 혼합물을 130℃의 온도까지 서서히 가열함으로써 얻어진다. 이때 수율은 매우 높다.
3 내지 200,000, 바람직하게는 3 내지 20,000의 중합도를 갖는 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체는 문헌 및 종래 기술에 기재된 방법, 예를 들어 유니온 카바이드사에 의한 1963년 1월 8일자의 미국 특허 3,072,613에 기재된 방법에 따라 얻어진다. 제제 a의 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체는 그의 말단부가 고리형 카보네이트 작용기인 것을 보장하는 확인된 방식으로 제형화되어 제조된다.
폴리하이드록시우레탄의 구성 성분으로 화학적으로 개질된 글리코사미노글리칸은 문헌 및 종래 기술에 기재된 방법에 따라 얻어진다. 예를 들면, "GAG 블렌드"의 개질된 히알루론산은 가성 매질에서의 탈아세틸화 및 이어서, 디글리세롤의 고리형 폴리카보네이트로 에스테르화한 다음, pH를 8 내지 5로 조절한 후, 동일 또는 다른 고리형 폴리카보네이트로 카바메이트화하여 얻어진다. 전술한 폴리카보네이트 중 어느 하나로 화학적으로 개질된 글리코사미노글리칸은 본 발명에 기재된 디아민 또는 폴리아민으로 추가로 개질될 수 있다. 개질된 히알루론산 측쇄의 카바메이트화 반응은, 예를 들어, 제한되지 않으나, 0 내지 150℃, 바람직하게는 15 내지 80℃의 온도에서 물 등의 수용가능한 용매의 존재 하에 수행한다. 생성된 화학적으로 개질된 히알루론산은 전술한 조건에서 고리형 폴리카보네이트로 추가로 카바메이트화될 수 있다. 개질된 히알루론산의 연속적인 카바메이트화가 추가로 이루어져, 고리형 카보네이트로 종결된 3 내지 25개 단량체 엔티티의 개질된 히알루론산 상에 폴리하이드록시우레탄 측쇄를 구성할 수 있다. 본 발명에 기재된 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민에도 동일한 절차를 적용할 수 있다.
추가로 제제 a는 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드, 고리형 카보네이트 작용기로 종결된 폴리하이드록시우레탄 또는 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체로 화학적으로 개질된 "단백질 블렌드(Blend of Proteins)"를 포함할 수 있다.
화학적으로 개질된 "단백질 블렌드"는 예를 들어 콜라겐을 비스(1,4-아미노프로필)피페라진에 용해시킨 다음, 카보디이미드(EDC)와 N-하이드록시숙신이미드의 혼합물로 아미드화하고, 이어서 TBME (Ter- ButylMethyl Ether, Ter-부틸메틸 에테르)에 개질된 콜라겐을 침전시킨 후, 아세트산 4%를 지닌 무수 에탄올 용액에 습윤 침전물을 용해 및 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트에 개질된 콜라겐을 침전시키고, 원심 분리 및 진공 건조하여 얻어진다. 전술한 "GAG 블렌드"의 화학적 개질과 마찬가지로, 이 화학적으로 개질된 "단백질 블렌드"는 그의 아미드화 후에, 수용가능한 용매의 존재하에 0 내지 150℃, 바람직하게는 15 내지 80℃의 온도에서 본 발명에 기재된 고리형 폴리 카보네이트 중 하나로 카바메이트화될 수 있다. 생성된 화학적으로 개질된 단백질은 본 발명에 기재된 디아민 또는 폴리아민 중 하나로 추가로 카바메이트화될 수 있다. "단백질 블렌드"의 연속적인 카바메이트화가 추가로 이루어져, "단백질 블렌드" 상에 고리형 카보네이트 작용기에 의해 종결된 2 내지 26개 단량체 엔티티의 폴리하이드록시우레탄 측쇄를 구성할 수 있다.
제제 a는 말단 비반응 고리형 카보네이트를 갖는 본 발명의 성분을 함유한다. 제제 a의 모든 성분으로부터의 비반응 고리형 카보네이트 작용기의 양은 폴리하이드록시우레탄 및 화학적으로 개질되거나 되지 않은 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민, 화학적으로 개질되거나 되지 않은 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드를 함유하는 조성물로부터 원하는 특성을 얻기 위해, 제제 b의 모든 성분으로부터의 비반응 1차 또는 2차 아민 작용기에 중합 또는 공유 결합하기에 충분하다.
제제 b
제제 b에서 의도된 용도를 위한 필수 성분은 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌 등의 단백질, 그의 가수분해된 분획 또는 펩티드이며; 상기 성분은 폴리하이드록시우레탄의 1 종 이상의 구성성분 및 이들 물질의 혼합물 (이하, "단백질 블렌드"로 명명함)로 화학적으로 개질된 것이다.
폴리하이드록시우레탄의 구성성분을 갖는 화학적으로 개질된 단백질 또는 펩티드는 문헌 및 종래 기술에 기재된 방법에 따라 얻어진다. 예를 들면, "단백질 블렌드"에 대한 개질된 콜라겐은, 콜라겐을 비스(1,4-아미노프로필)피페라진에 용해시킨 다음, 카보디이미드(EDC)와 N-하이드록시숙신이미드의 혼합물로 아미드화하고, 이어서 TBME (Ter-부틸메틸 에테르)에 개질된 콜라겐을 침전시키고, 아세트산 4%를 지닌 무수 에탄올 용액에서 습윤 침전물을 용해 및 중화시킨 후, 에틸 아세테이트에 개질된 콜라겐을 침전시키고, 원심 분리 및 진공 건조하여 얻어진다. 제제 a에 기재된 "GAG 블렌드"의 화학적 개질과 유사하게, 화학적으로 개질된 단백질 또는 펩티드는 그의 아미드화 후에, 수용가능한 용매의 존재하에 0 내지 150℃, 바람직하게는 15 내지 80℃의 온도에서 본 발명에 기재된 고리형 폴리 카보네이트 중 하나로 카바메이트화될 수 있다. 생성된 화학적으로 개질된 단백질은 본 발명에 기재된 디아민 중 하나로 추가로 카바메이트화될 수 있다. "단백질 블렌드"의 연속적인 카바메이트화를 추가로 진행하여, "단백질 블렌드" 상에 1차 및 2차 아민 작용기에 의해 종결된 2 내지 25개 단량체 엔티티의 폴리하이드록시우레탄 측쇄를 구성할 수 있다.
"단백질 블렌드"는 제한되지 않으나, 예를 들어 1% 초과의 농도로 물 등의 수용가능한 용매, 및 선택적으로 "단백질 블렌드", 예를 들어 1차 또는 2차 폴리아민에 공유 결합되지 않는 폴리하이드록시우레탄의 단량체 또는 예비중합체를 함유하는 제제 b의 연속 매질에 분산되거나 용해된다.
본 발명에서 유용한 1차 또는 2차 폴리아민은 하이드록실 작용기로 치환되거나 되지 않은 에테르, 에스테르, 케톤, 아미드, 인산염, 황산염, 황화물, 이황화물, 알칸, 시클로알칸, 알켄, 시클로알켄, 아릴의 1차 또는 2차 폴리아민; 또는 1개 이상의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 헤테로사이클의 1차 또는 2차 폴리아민 및 1차 또는 2차 폴리알킬아민; 또는 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 단순한 또는 혼합된 폴리에테르아민; 또는 이들 화합물의 혼합물이다.
3 내지 200,000, 바람직하게는 3 내지 20,000의 중합도를 갖는 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체는 문헌 및 종래 기술에 기재된 방법, 예를 들어 유니온 카바이드사에 의한 1963년 1월 8일자의 미국 특허 3,072,613에 기재된 방법에 따라 얻어진다. 제제 b의 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체는 그의 말단부가 1차 또는 2차 아민 작용기인 것을 보장하는 방식으로 제형화되어 제조된다.
또한, 제제 a는 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민, 1차 또는 2차 아민 작용기로 종결된 폴리하이드록시우레탄 또는 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체로 화학적으로 개질된 "GAG 블렌드"를 함유할 수 있다.
또한, 제제 a는 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민, 아미드화에 의해 교대로 얻어지는 1차 또는 2차 아민 작용기로 종결된 폴리하이드록시우레탄 또는 폴리하이드록시우레탄의 단량체 또는 예비중합체로 화학적으로 개질된 "GAG 블렌드"를 함유할 수 있다. 예를 들면, "GAG 블렌드"의 개질된 콘드로이틴 설페이트는 제한되지 않으나, 카보디이미드 (EDC) 및 N-하이드록시숙신이미드에 의해 실온에서 촉매작용하는 1,3-디아미노, 2-프로판올 등의 디아민 또는 폴리아민으로 아미드화함으로써 얻어진다. 아미드화의 정도는 촉매량에 의해 제어된다. 부분적으로 또는 완전히 아미드화 되도록 얻어진 콘드로이틴 설페이트는 극성 및 극성을 덜 가진 용매에서 연속 세척, 침전 및 재현탁됨으로써 정제된다. 부분적으로 아미드화된 콘드로이틴 설페이트는 1차 또는 2차 아민 작용기로 종결된 폴리하이드록시우레탄 또는 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체로 추가로 아미드화될 수 있다. 반응은 카보디이미드와 N-하이드록시숙신이미드 촉매계로 0 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 60℃에서 수행된다. 개질된 글리코사미노글리칸은 극성 및 극성을 덜 가진 용매에서 연속 세척, 침전 및 재현탁함으로써 분리된다.
제제 b는 디(di) 및 폴리아민으로부터의 말단 비반응 1차 또는 2차 아민 작용기를 갖는 본 발명의 성분을 함유한다. 제제 b의 모든 성분에서 디 및 폴리아민으로부터의 비반응 1차 또는 2차 아민 작용기의 양(quantity)은 폴리하이드록시우레탄 및 화학적으로 개질되거나 되지 않은 글리코사미노글리칸, 부분적으로 가수분해된 글리코사미노글리칸 또는 글리코사민, 화학적으로 개질되거나 되지 않은 부분적으로 가수분해된 단백질 또는 펩티드를 함유하는 조성물로부터 원하는 기능을 얻기 위해, 제제 a의 모든 성분으로부터의 비반응 고리형 카보네이트 작용기에 중합 또는 공유 결합하기에 충분한 양을 가진다.
제제 a 및 b로부터의 조성물
제제 a 및 b의 블렌드는 폴리하이드록시우레탄과 결합하거나 폴리하이드록시우레탄과 공유 결합하여, 본 발명의 성분, 즉 "GAG 블렌드", "단백질 블렌드"를 함유하는 균질한 조성물을 생성할 수 있게 한다.
블렌딩한 조성물에 대한 제제 a 및 b의 유용한 비율은 원하는 최종 용도와 관계가 있다. 고리형 카보네이트 대 아민 작용기의 몰비는 0.02 내지 50으로 설정한다. ECM의 치환 또는 재구성의 예에서, 상기 비율은 제제 a 또는 b에서 기인하는 고리형 카보네이트 작용기의 수와 같이 계산되며, 제제 b 또는 a에서 기인하는 1차 및 2차 아민 작용기의 수와 같거나 약간 크다.
제제 a 또는 b로부터의 고리형 카보네이트 작용기는 제제 b 또는 a로부터의 1차 및 2차 아민 작용기와 중합 반응하거나 공유 결합에 의해 다양한 폴리하이드록시우레탄을 형성한다. 이 2가지 제제를 혼합하는 동안, 온도는 상(phase) a 및 b의 성분, 그의 농도 및 공지 기술로부터 선택되는 혼합 기술의 유형에 따라서 15 내지 150℃의 온도로 증가될 수 있다. 다양한 폴리하이드록시우레탄을 형성하기 위한 중합 또는 공유 결합은 제한되지 않으나, 아연, 마그네슘, 비스무트, 알루미늄 염 등의 촉매, 또는 공유 결합 화합물 또는 적외선 광 소스(photonic sources)에 의해 추가로 제어되어, 중합 및 공유 결합 형성의 속도를 제어할 수 있다.
폴리하이드록시우레탄, 글리코사미노글리칸 및 단백질을 포함하는 얻어진 조성물은, 예를 들어 활성 약제 물질을 전달하거나 생체 세포를 지지하는 마이크로 겔 또는 마이크로 입자의 제조, 또는 생체 물질과 접촉하는 표면의 치료, 또는 이들이 다당류, 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 및 펩티드에 특이적 친화성을 제공하거나, 단백질, 부분적으로 가수분해된 단백질 및 펩티드를 화학적으로 개질시켜 이들이 새로운 물리적, 생물학적, 약리학적 또는 의약적 특성, 또는 체외 또는 체내 세포외 기질의 재구성 및 치환을 제공하는 표면의 치료를 위해 유용하다.
제제 a 및 b의 혼합물에 의해 얻어진 혁신적인 조성물은 생리학적 용액, 세포 및 그의 성장 인자 조절제, 미네랄, 특히 인산염 및 ECM 환경에 통상적으로 존재하는 임의의 다른 구성성분에 의해, 또는 용도의 목적을 위해 보완할 수 있다.
이 혁신적인 구성은 예를 들어 인체의 연결부위, 상피, 신경, 근육, 뼈, 연골 또는 피부, 동물 또는 인간의 세포외 기질의 치환 및 재구성에 유용하다.
이 혁신적인 조성물은 영구적 또는 일시적인 기간 동안 생물체에 이식된 이물질 표면을 코팅하는 데에도 유용하다.
본 발명은 몇몇 실시예와 다음의 도면과 함께 본 장에서 보다 잘 이해될 것이다.
도 1은 본 발명의 제 1 실시예에 따른 조성물의 점탄성 유동학적 특성을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 제 2 실시예에 따른 조성물의 점탄성 유동학적 특성을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 제 3 실시예에 따른 조성물의 점탄성 유동학적 특성을 나타낸다.
실시예 1
제제 a
기계적 교반기가 장착된 반응기에 트리글리세롤 (폴리글리세롤-3; 솔베이(Solvay)) 20부, 디에틸 카보네이트 50부 및 미세하게 분쇄된 탄산나트륨 0.5부를 첨가했다.
교반하에 혼합물이 균일하게 보일 때까지 블렌드를 1시간 동안 90℃까지 가열했다. 1 내지 2 시간 안에 천천히 130℃로 가열한 후, 다시 1 내지 2 시간 동안 그 온도에서 유지했다. 증류에 의해 반응 중에 생성된 에틸 알코올을 제거했다. 3 시간 후, 에틸 알콜 및 디에틸 카보네이트의 잔류물을 제거하기 위해 혼합물을 약 15 mbar의 진공하에 두었다.
혼합물을 고온 여과하여 촉매를 제거하고 콘드로이틴-4-황산나트륨 염 (시그마 올드리치(Sigma-Aldrich)) 1.5부를 첨가했다.
제제 b
1,3-디아미노-2-프로판올 20부에 화학적으로 가수분해된 돼지 유래의 II 형 콜라겐 (메이텍 테크놀러지 칭타오사(Meitek Technology Qinqdao Co. Ltd)) 1.5부를 첨가했다. 제제 b를 실온에서 교반하에 유지하여 점성의 균질한 액체를 얻었다.
제제 a 및 b로부터의 조성물
20부의 제제 a를 약 50℃에서 예열했다. 제제 b를 6.5부 첨가하고, 통상의 고속 전단 믹서기로 블렌딩했다. 조성물의 온도는 80℃까지 급상승하였다. 상기 조성물을 약 45℃까지 냉각시키고, PBS 완충액에 5% 히알루론산 (시그마 올드리치) 용액 4.8부를 첨가한 후, 상기와 동일한 장비로 블렌딩했다.
얻어진 조성물은 세포외 기질의 대체물로서 유용하며, 도 1에 도시된 바와 같은 점탄성 유동학적 특성을 나타내었다.
실시예 2
제제 a
기계적 교반기가 장착된 반응기에 트리글리세롤 (폴리글리세롤-3; 솔베이) 20부, 소르비톨 (시그마 올드리치) 12부, 디에틸 카보네이트 100부 및 탄산 나트륨 1부를 미세하게 분쇄했다.
교반하에 혼합물이 균일하게 보일 때까지 블렌드를 115℃까지 1시간 동안 가열했다. 약 1 시간에 걸쳐 130℃까지 천천히 가열한 후, 다시 1 내지 2 시간 동안 그 온도에서 유지했다. 반응 중에 생성된 에틸 알코올을 증류에 의해 제거했다. 3 시간 후, 에틸 알콜 및 디에틸 카보네이트의 잔류물을 제거하기 위해 혼합물을 약 15 mbar의 진공하에 두었다.
혼합물을 고온 여과하여 촉매를 제거하고 콘드로이틴-4-황산나트륨 염 (시그마 올드리치) 3.2부를 첨가하였다.
제제 b
1,3-디아미노-2-프로판올 7부, 3,6- 디옥사옥타메틸렌디아민 (JEFFAMIN EDR 148, 헌츠만(Huntsman)) 4.9부, 및 헥사메틸렌디아민 2.1부에 소의 아킬레스 건(beef Achilles tendon)(시그마 올드리치)으로부터의 불용성 I 형 콜라겐 0.7부를 용해시켰다. 약 40℃로 예열된 혼합물에 화학적으로 가수분해된 돼지 유래의 II 형 콜라겐 (메이텍 테크놀러지 칭타오사 제품) 2.1부를 첨가하여 제제 b를 얻었다.
제제 a 및 b로부터의 조성물
20부의 제제 a를 약 50℃에서 예열했다. 제제 b를 15.8부 첨가하고, 통상의 고속 전단 믹서기로 블렌딩했다. 조성물의 온도는 80℃ 이상으로 빠르게 상승했다.
얻어진 조성물은 예를 들면, 생체 내에 이식된 이물질의 표면을 영구적 또는 일시적인 기간 동안 코팅하는 데 유용하다. 조성물 2는 도 2에 도시된 바와 같은 점탄성 유동학적 특성을 나타낸다.
실시예 3
제제 a
기계적 교반기가 장착된 반응기에 트리글리세롤 (폴리글리세롤-3; 솔베이) 23.3부, 디글리세롤 (TCI Europe NV) 6.7부, 디에틸 카보네이트 75부 및 탄산 나트륨 1.5부를 미세하게 분쇄했다. 교반하에 혼합물이 균일하게 보일 때까지 블렌드를 1시간 동안 90℃까지 가열했다. 약 1 시간에 걸쳐 130℃까지 천천히 가열한 후, 다시 1 내지 2 시간 동안 그 온도에서 유지했다. 반응 중에 생성된 에틸 알코올을 증류에 의해 제거했다. 3 시간 후, 에틸 알콜 및 디에틸 카보네이트의 잔류물을 제거하기 위해 혼합물을 약 15 mbar의 진공하에 두었다. 혼합물을 고온 여과하여 촉매를 제거하고 콘드로이틴-4-황산나트륨 염 (시그마 올드리치) 2부를 첨가했다.
제제 b
1,3-디아미노-2-프로판올 10부에 소의 아킬레스 건 (시그마 올드리치)의 불용성 I 형 콜라겐 1부를 용해시켰다. 약 50℃로 예열된 혼합물에 화학적으로 가수분해된 돼지 유래의 II 형 콜라겐 (메이텍 테크놀러지 칭타오사 제품) 1부를 첨가하여 제제 b를 얻었다.
제제 a 및 b로부터의 조성물
15부의 제제 a 를 약 50℃로 예열했다. 제제 b를 7.25부 첨가하고 통상적인 고속 전단 믹서기로 블렌딩했다. 조성물의 온도는 80℃ 이상으로 빠르게 상승했다. 얻어진 조성물은 예를 들어 세포외 기질의 대체물로서 또는 영구적 또는 일시적인 기간 동안 생물체에 이식된 이물질의 표면을 코팅하는 데 유용하다. 조성물 3은 도 3에 도시된 바와 같은 점탄성 유동학적 특성을 나타낸다.
실시예 4
제제 a
0.25M NaOH가 용해된 물에 히알루론산 (시그마 올드리치) 5 중량%를 도입하고, 생성물을 실온에서 12 시간 동안 탈아세틸화했다. 50% 아세톤 용액 내에 있는 전술한 바와 같이 제조된 디글리세롤 디카보네이트를 상기 혼합물에 첨가했다. 첨가한 양은 히알루론산 중 유리 카복실산의 양으로서 계산했다. 20℃ 내지 75℃의 온도에서 1 내지 12 시간 후, 반응 매질을 1 M 수성 HCl로 중화시켜 CO2 배출을 유도했다. 앞서와 같이 20℃ 내지 75℃의 온도에서 50% 아세톤내 같은 양의 디글리세롤 디카보네이트를 조성물에 첨가했다. 혼합물을 10 분 내지 10 시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켜 화학적으로 개질된 글리코사미노글리칸을 제공했다.
제제 b
에틸 아세테이트에 1,4-비스(3-아미노프로필)피페라진 5 중량% 및 고리형 디글리세롤 디카보네이트 6 중량%를 첨가했다. 반응 매질을 50℃ 내지 비등점에서 2 내지 15 시간 동안 가열하여 아민 작용기로 종결된 상응하는 폴리하이드록시우레탄을 제조했다. 에틸 아세테이트를 진공 증류에 의해 제거하고, 폴리하이드록시우레탄은 제한되지 않으나, 예를 들어 물 등의 수용가능한 용매에 재용해했다. 화학적으로 가수분해된 돼지 유래의 II 형 콜라겐 (메이텍 테크놀러지 칭타오사 제품) 1%를 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체에 첨가했다.
a와 b의 블렌드
고리형 카보네이트 작용기가 아민 작용기와 동일하거나 약간 초과한 것이 확인된 비율로 제제 a 및 b를 혼합했다. 생성된 조성물은 투명한 고체 산물이었다.
실시예 5
제제 b
화학적으로 가수분해된 돼지 유래의 II 형 콜라겐 (메이텍 테크놀러지 칭타오사 제품) 10g을 1,4-비스(3-아미노프로필)피페라진 400㎖ 에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 용해될 때까지 교반했다. 추가로 N-하이드록시숙신이미드 17.5g과 카보디이미드 (EDC) 26.75g을 조금씩 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하여 단백질을 아미드화했다.
Ter-부틸 에테르 (TBME) 체적의 2 배를 가진 반응 혼합물로부터 아미드화된 단백질이 침전되었다.
무수 EtOH/아세트산 4% 체적의 6배로 TBME 상으로부터의 90㎖ 습윤 침전물을 중화시켰다. 중화된 유기 용액에 재용해된 아미드화 콜라겐을 에틸 아세테이트 체적의 2.5 배로 침전시키고, 원심 분리 및 진공하에 건조시켰다.
실시예 4로부터의 제제 a와 제제 b의 블렌드
고리형 카보네이트 작용기가 아민 작용기와 동일하거나 약간 초과한 것이 확인된 비율로 실시예 4로부터의 제제 a및 b를 혼합했다. 생성된 조성물은 투명한 점탄성 산물이다.
실시예 6
제제 b
개질된 단백질인 실시예 5로부터의 제제 b ("단백질 블렌드") 10부, 아민 작용기 및 콜라겐으로 종결된 폴리하이드록시우레탄 예비중합체인 실시예 4로부터의 제제 b 5부, 및 실시예 3으로부터의 제제 b 35부를 취했다. 이 예비블렌드는 아민 작용기를 함유하는 조성물이다.
제제 a
개질된 글리코사미노글리칸인 실시예 4로부터의 제제 a ("GAG 블렌드") 20부에 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 트리글리세롤의 비스-(고리형 카보네이트) 15부를 45 내지 65℃의 온도에서 첨가하고 용해시켰다. 이것은 고리형 카보네이트 작용기를 갖는 조성물을 제공한다.
a와 b의 블렌드
이들 2가지 예비블렌드를 혼합하여 폴리하이드록시우레탄, 개질된 글리코사미노글리칸, 단백질 및 개질된 단백질을 포함하는 조성물을 제공하여, 탄성 반고체 백색 폼을 생성했다.
실시예 7
제제 a
실시예 4로부터의 제제 a
제제 b
1,3-디아미노-2-프로판올 7부, 3,6- 디옥사옥타메틸렌디아민 (JEFFAMIN EDR 148, 헌츠만) 4.9부, 및 헥사메틸렌디아민 2.1부에 소의 아킬레스 건 (시그마 올드리치)으로부터의 불용성 I 형 콜라겐 0.7부를 용해시켰다. 약 40℃로 예열된 혼합물에 화학적으로 가수분해된 돼지 유래의 II 형 콜라겐 (메이텍 테크놀러지 칭타오사 제품) 2.1부를 첨가하여 제제 b를 얻었다.
실시예 4의 제제 b에서 제조된 바와 같은 아민 작용기로 종결된 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체 5부를 폴리하이드록시우레탄의 단량체에 있는 콜라겐의 제제 b를 10부에 첨가했다.
a와 b의 블렌드
아민 작용기를 함유하는 상기 제제 b 15부에 실시예 4로부터의 제제 a를 20부 첨가 및 혼합하여, 폴리하이드록시우레탄, 화학적으로 개질된 글리코사미노글리칸 및 단백질을 갖는 투명한 하이드로 겔을 37℃에서 제공했다.

Claims (24)

  1. 제 1, 제 2 및 제 3 성분을 포함하는 조성물로서,
    - 상기 제 1 성분은 화학적으로 개질되거나 되지 않은 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사민, 또는 상이한 화학적으로 개질되거나 되지 않은 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사민의 블렌드이고;
    - 상기 제 2 성분은 단백질, 펩티드 또는 상이한 단백질 또는 펩티드의 블렌드이고;
    - 상기 제 3 성분은 비스 또는 폴리 고리형 카보네이트 (cyclic carbonates, CC)와 디 또는 폴리아민 (polyamines, PA) 분자의 공유 결합에 의해 얻어지는 폴리하이드록시우레탄 (polyhydroxyurethane, PHU)인 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 단백질은 가수분해되거나 화학적으로 개질, 피브릴화되거나 되지 않은 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드, 또는 이들 단백질 또는 펩티드의 블렌드인 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    2가지 제제 a 및 b의 성분 간의 중합 또는 공유 결합 형성에 의해 얻어지고,
    - 상기 제제 a는 1% 이상의 고리형 카보네이트 작용기에 의해 종결된 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체 (Pre-polymer of polyhydroxyurethanes terminated by cyclic carbonates functions, PRE-CC)를 갖는 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사민 또는 화학적으로 개질된 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 고리형 폴리카보네이트 또는 글리코사민, 또는 수용가능한 용매 및 선택적으로 PHU 또는 PRE-CC의 CC 단량체를 함유하는 블렌드 또는 PRE-CC와 CC의 블렌드 내에 이들 상이한 성분들의 블렌드를 가짐으로써, 상기 제제 a가 고리형 카보네이트 작용기를 함유하는 것이 보장되며,
    - 상기 제제 b는 가수분해, 피브릴화되거나 되지 않은 1% 이상의 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드, 또는 PA로 또는 아민 작용기에 의해 종결된 폴리하이드록시우레탄의 예비중합체 (Pre-polymer of polyhydroxyurethanes terminated by amines functions, PRE-PA)로 가수분해, 피브릴화되거나 되지 않은 화학적으로 개질된 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드, 또는 수용가능한 용매 및 선택적으로 PHU 또는 PRE-PA의 PA 단량체를 함유하는 블렌드, 또는 PRE-PA와 PA의 블렌드 내에 이들 성분의 블렌드를 가짐으로써, 상기 제제 b가 폴리아민으로부터의 아민 작용기를 함유하는 것이 보장된 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    2가지 제제 a 및 b의 성분 간의 중합 또는 공유 결합 형성에 의해 얻어지고,
    - 상기 제제 a는 1% 이상의 CC 또는 PRE-CC를 갖는 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사민, 또는 화학적으로 개질된 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사민 또는 이들 상이한 성분의 블렌드 및 화학적으로 개질된 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드, 또는 수용가능한 용매 및 선택적으로 PHU 또는 PRE-CC의 단량체를 함유하는 블렌드, 또는 PRE-CC 및 CC의 블렌드 내에 CC 작용기에 의해 종결된, 가수분해, 피브릴화되거나 되지 않은 이들 성분의 블렌드를 가짐으로써, 상기 제제 a가 CC 작용기를 함유하는 것이 보장되며,
    - 상기 제제 b는 선택적으로 수용가능한 용매 내에 PHU 또는 PRE-PA의 PA 단량체 또는 PRE-PA와 PA의 블렌드를 함유하여, 상기 제제 b가 폴리아민으로부터의 아민 작용기를 함유하는 것이 보장된 조성물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    2가지 제제 a 및 b의 성분 간의 중합 또는 공유 결합 형성에 의해 얻어지고,
    - 상기 제제 a는 선택적으로 수용가능한 용매 내에 PHU의 CC 단량체 또는 PHU의 PRE-CC, 또는 PRE-CC와 CC의 블렌드를 함유하여, 상기 제제 b가 CC 작용기를 함유하는 것이 보장되고,
    - 상기 제제 b는 화학적으로 개질된 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사민 또는 아민 작용기에 의해 종결된 이들 성분의 블렌드 및 가수분해, 피브릴화되거나 되지 않은 1% 이상의 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드, 또는 PA로 또는 PRE-PA로 가수분해, 피브릴화되거나 되지 않은 화학적으로 개질된 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드, 또는 수용가능한 용매 및 선택적으로 PHU 또는 PRE-PA의 PA 단량체를 함유하는 블렌드, 또는 PRE-PA와 PA의 블렌드 내에 이들 성분의 블렌드를 함유함으로써, 상기 제제 b가 폴리아민으로부터의 아민 작용기를 함유하는 것이 보장된 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CC 단량체는 3 개 이상의 1차 또는 2차 비방향족 하이드록실 작용기를 함유하는 폴리하이드록실화된 분자로부터 얻어진 5 내지 8 개의 고리를 갖는 고리형 폴리카보네이트이고, 상기 PA 단량체는 1차 또는 2차 PA인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 PRE-CC는 CC 단량체에 의해 종결되는 1 내지 200,000, 바람직하게는 1 내지 20,000의 PHU, CC 및 PA 단량체이고, 상기 PRE-PA는 PA 단량체에 의해 종결되는 1 내지 200,000, 바람직하게는 1 내지 20,000의 PHU, CC 및 PA 단량체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항, 제 3항 또는 제 4항에 있어서,
    글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸의 글리코사민 또는 상이한 글리코사미노글리칸의 블렌드, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸의 글리코사민의 상기 화학적 개질은 에스테르화 또는 탈아세틸화, 이어서 에스테르화 및 카바메이트화, 또는 탈아세틸화 및 이어서 CC 또는 PRE-CC에 의한 카바메이트화인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항 또는 제 5항에 있어서,
    상기 제 1 성분은 상기 단량체 PA 또는 PRE-PA 또는 이들의 조합에 의한 아미드화를 통해 화학적으로 개질되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항, 제 3항 및 제 4항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 성분은 상기 단량체 PA 또는 PRE-PA로 화학적으로 개질되고 카바메이트화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항, 제 3항 내지 제 5항 또는 제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 CC 및 PA로 연속적으로 카바메이트화되어, 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸의 글리코사민 또는 상이한 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸의 글리코사민의 블렌드 상에 화학적으로 그래프트된 CC 또는 PA 종결된 PHU를 얻는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항, 제 3항 내지 제 8항 또는 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CC 단량체는 에리스리톨, 자일리톨, 아라비톨, 리비톨, 소르비톨, 덜시톨, 만니톨, 말티톨, 이소말티톨, 락티톨 또는 폴리에테르 폴리올 및 그의 혼합물의 고리형 폴리카보네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1항, 제 3항 내지 제 8항 또는 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CC 단량체는 (1,2-디하이드록시에틸) 또는 (2,3-디하이드록시프로필) 에테르, 에스테르, 케톤, 아미드, 인산염, 황산염, 황화물, 이황화물, 알칸, 시클로알칸, 알켄, 시클로알켄, 아릴 또는 1개 이상의 산소 원자를 함유하는 헤테로사이클, 또는 1개 이상의 질소 또는 황 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클의 고리형 폴리카보네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항, 제 3항 내지 제 8항 또는 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고리형 폴리카보네이트 단량체 (CC)는 제 12항 및 제 13항의 혼합물 고리형 폴리카보네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 성분 (A)는 화학적으로 개질되거나 되지 않은 글리코사미노글리칸, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸의 글리코사민, 또는 화학적으로 개질되거나 되지 않은 다음의 물질 목록에서 취한, 상이한 글리코사미노글리칸의 블렌드, 가수분해된 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸의 글리코사민인 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 콘드로이틴 설페이트;
    - 히알루론산
    - 헤파란 설페이트;
    - 더마탄 설페이트;
    - 케라탄 설페이트;
    - 아그레칸;
  16. 제 2항 또는 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    가수분해, 피브릴화되거나 되지 않은 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드 또는 이들 단백질 또는 펩티드의 블렌드의 상기 화학적 개질은, PA 또는 PRE-PA 또는 PA와 PRE-PA의 블렌드에 의한 아미드화 또는 PA와 PRE-PA의 연속적인 아미드화인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 2항, 제 3항 내지 제 5항 또는 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    가수분해, 피브릴화되거나 되지 않은 화학적으로 개질된 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 펩티드 또는 이들 단백질 또는 펩티드의 블렌드는 상기 PRE-CC의 CC 단량체 또는 예비중합체로 카바메이트화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 2항, 제 3항 내지 제 5항, 제 16항 또는 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 PA및 CC로 연속적으로 카바메이트화되어, 가수분해, 피브릴화되거나 되지 않은 콜라겐, 엘라스틴, 케라틴, 피브로넥틴, 액틴, 미오신, 라미닌, 또는 펩티드 또는 이들 단백질 또는 펩티드의 혼합물 상에 화학적으로 그래프트된 CC 또는 PA 종결된 PHU를 얻는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1항 내지 제 11항 또는 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 1차 및 2차 PA 단량체는 하이드록실 작용기로 치환되거나 되지 않은 에테르, 에스테르, 케톤, 아미드, 인산염, 황산염, 설파이드, 이황화물, 알칸, 사이클로알칸, 알켄, 시클로알켄, 아릴의 1차 또는 2차 폴리아민; 또는 하이드록실 작용기로 치환되거나 되지 않은, 1개 이상의 산소, 질소 또는 황 원자를 함유하는 헤테로사이클의 1차 또는 2차 폴리아민 및 1차 또는 2차 폴리알킬아민; 또는 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 단순한 또는 혼합된 폴리에테르아민; 또는 이들 화합물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 1항 및 제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    CC 단량체, PRE-CC 및 화학적으로 개질된 제 1 및 제 2 성분으로부터의 비-중합되거나(non polymerised) 공유 결합된 카보네이트 고리형 작용기의 수와 PA 단량체, PRE-PA 및 화학적으로 개질된 제 1 및 제 2성분으로부터의 비-중합되거나 공유 결합된 1차 및 2차 아민 작용기의 수의 비는 50 내지 0.02인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    이온 또는 공유 결합 형태의 Li, Na, K, Mg, Zn, B 및 Al 또는 적외선 광 소스로부터 취한 촉매 또는 촉매 블렌드를 사용하여, 고리형 카보네이트와 1차 또는 2차 아민 작용기 간의 중합 또는 공유 결합 형성을 제어하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1항 또는 제 3항 내지 제 14항 또는 제 16항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
    연결부위, 상피, 신경, 근육, 뼈, 연골 또는 피부, 동물 또는 인간 세포외 기질의 치환 또는 재구성을 위해, CC 단량체, PRE-CC 및 화학적으로 개질된 제 1 및 제 2 성분으로부터의 비-중합되거나 공유 결합된 카보네이트 고리형 작용기의 수와 PA 단량체, 상기 PRE-PA 및 상기 화학적으로 개질된 제 1 및 제 2성분으로부터의 비-중합되거나 또는 공유 결합된 1차 및 2차 아민 작용기의 수의 비는 2 내지 0.5인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
    영구적 또는 일시적인 기간 동안 생물체에 이식된 이물질의 표면을 코팅하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,
    생체 세포, 생물학적 및 약리학적 재료 및 물질의 담체, 개질제 또는 보호제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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