CN112516382A - 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法 - Google Patents

一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112516382A
CN112516382A CN202011348499.7A CN202011348499A CN112516382A CN 112516382 A CN112516382 A CN 112516382A CN 202011348499 A CN202011348499 A CN 202011348499A CN 112516382 A CN112516382 A CN 112516382A
Authority
CN
China
Prior art keywords
magnesium
particles
bone
tumor
photothermal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011348499.7A
Other languages
English (en)
Inventor
赖毓霄
李彩荣
陈英奇
秦岭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Original Assignee
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS filed Critical Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority to CN202011348499.7A priority Critical patent/CN112516382A/zh
Publication of CN112516382A publication Critical patent/CN112516382A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A61L27/047—Other specific metals or alloys not covered by A61L27/042 - A61L27/045 or A61L27/06
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/102—Metals or metal compounds, e.g. salts such as bicarbonates, carbonates, oxides, zeolites, silicates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/624—Nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法，具体公开了一种光热抗肿瘤的骨修复颗粒，所述骨修复颗粒包括镁微纳颗粒以及包覆于镁微纳颗粒外部的聚多酚层。还公开了包含上述光热抗肿瘤的骨修复颗粒复合材料。通过本发明所描述的方法可赋予具有成骨活性的含镁颗粒光热转化属性，并使颗粒表面含有可与水凝胶交联的活性官能团，以调控含镁水凝胶复合材料中镁离子释放。该方法可避免在骨肿瘤切除后所用的生物材料中同时引入抗肿瘤及促成骨组分，可通过只引入聚多酚修饰含镁颗粒以达到光热抗肿瘤及促成骨目的。

Description

一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法
技术领域
本发明属于骨修复材料技术领域，涉及一种骨修复材料及其制备方法。
背景技术
骨肿瘤是一种常见骨科疾病，临床上常采用外科手术将其切除。骨肿瘤切除后易造成大段骨缺损并残留部分肿瘤细胞。大段骨缺损难以自愈合，致残致畸率高；残留的肿瘤细胞易引起肿瘤再次复发。因此，对于骨肿瘤切除术后的大段骨缺损及残留肿瘤细胞急需一种具备抗肿瘤及促成骨的材料填充，杀死剩余肿瘤细胞的同时促进骨缺损修复。
如何有效修复由骨肿瘤切除手术导致的骨缺损并杀死残留的肿瘤细胞是临床上骨肿瘤切除术后所面临的棘手问题。近年来，大量科学家及临床医生致力于解决这一临床棘手问题。随着多功能生物材料的发展，有望设计并制造一种具有抗肿瘤兼具促成骨活性的生物材料，将其填充在骨肿瘤切除后导致的骨缺损部位，杀死残留肿瘤细胞并促进骨缺损愈合。
光热治疗由于具有局部集中治疗、治疗时间短、效果明显且对人体副作用小等特点，被广泛应用于肿瘤治疗及研究。在骨肿瘤领域研究中，将具备光热效应的组分与植入材料结合，使植入材料在近红外光照射下将光能转化为热能杀死肿瘤细胞，已被广泛研究。例如将具备光热效应的微纳材料，如黑磷及其复合微纳颗粒等复合到植入材料中，使植入材料具备光热杀肿瘤效果。此外，在光热杀肿瘤的基础上还需在植入材料中引入其他具备促成骨功能的组分，如骨形成蛋白或其他促成骨活性离子，如镁离子、锶离子等。
镁是人体必需元素，参与人体多种重要代谢过程，人体内一半以上镁储存在骨中。镁离子可通过上调骨膜中降血钙素基因关联多肽CGRP表达促成骨，适宜浓度镁离子可促进骨缺损部位早期血管生成，上调血管内皮生长因子表达，可促进中晚期成骨基因表达及骨髓干细胞成骨分化，可促进神经干细胞的增殖及神经突的生长，在骨缺损修复中表现出综合的治疗性效果。为避免镁金属快速降解产生大量氢气所形成的气囊对病灶部位组织愈合的不利影响，近年来，大量的研究致力于将氧化镁、氢氧化镁复合到骨植入材料中，并通过调控含镁颗粒分布、复合材料结构及组分等参数使复合材料达到较优的促成骨效果。但氧化镁、氢氧化镁不具备光热转化效果，因而复合这些含镁颗粒的植入材料不具备光热效果，限制了这类复合材料在骨肿瘤切除手术后的潜在应用。
最新研究方案包括了直接将具有光热效果和具有一定促成骨功能的微纳颗粒(如黑磷)复合到植入材料中[1]，或将具备促成骨的活性颗粒(如硅酸钙盐等)与具有光热转化效果金属微纳颗粒复合形成复合微纳颗粒[2]，并将该复合微纳颗粒复合到植入材料中以达到抗肿瘤及促成骨目的，或在具有成骨活性的材料上修饰具有光热转化效应的氧化石墨烯[3]等。
参考文献：
[1]B.Yang,J.Yin,Y.Chen,S.Pan,H.Yao,Y.Gao,J.Shi.2D-black-phosphorus-reinforced 3D-printed scaffolds:a stepwise countermeasure forosteosarcoma.Advanced Materials.2018,30:1705611.
[2]H.Ma,T.Li,Z.Huan,M.Zhang,Z.Yang,J.Wang,J.Chang,C.Wu.3D printing ofhigh-strength bioscaffolds for the synergistic treatment of bone cancer,NPGAsia Materials.2018,10:31-44.
[3]H.Ma,C.Jiang,D.Zhai,Y.Luo,Y.Chen,F.Lv,Z.Yi,Y.Deng,J.Wang,J.Chang,C.Wu.A biofunctional biomaterial with photothermal effect for tumor therapyand bone regeneration.Advanced Functional Materials.2016,26:1197-1208.
发明内容
综上所述，本发明要解决的技术问题是提供一种具备光热抗肿瘤及促成骨的复合材料及其制备方法。本发明将对含镁颗粒进行改性，赋予含镁颗粒光热转化功能，并将改性后含镁颗粒与其他骨植入材料体系复合，得到具备光热抗肿瘤及促成骨的复合材料。
本发明一个方面提供了一种光热抗肿瘤的骨修复颗粒，所述骨修复颗粒包括含镁颗粒以及包覆于含镁颗粒外部的聚多酚层；
所述聚多酚层为多巴胺、多巴胺衍生物中的至少一种形成的聚多巴胺或聚多巴胺衍生物。
在本发明的技术方案中，所述聚多酚层中还包括功能性基团，所述的功能性基团包括氨基或丙烯酸双键。
在本案发明的技术方案中，所述的骨修复颗粒通过以下方法制备：
1-1)配制含有多酚化合物的溶液；
1-2)在步骤1)所得溶液中加入含镁颗粒，分离后冻干，获得聚多酚修饰的复合镁颗粒。
本发明另一个方面提供了光热抗肿瘤的骨修复颗粒的制备方法，其包括如下步骤：
1-1)配制含有多酚化合物的溶液；
1-2)在步骤1)所得溶液中加入含镁颗粒，分离后冻干，获得聚多酚修饰的复合镁颗粒。
在本发明的技术方案中，步骤1-1)中分离的方法为离心或过滤。
在本发明的技术方案中，1-2)在弱碱性且有氧的环境下进行。
在本发明的技术方案中，含镁颗粒的粒径为1nm-100μm，优选为1-100nm，更优选为10-100nm。
在本发明的技术方案中，含镁颗粒选自氧化镁颗粒、氢氧化镁颗粒、氯化镁颗粒、碳酸镁颗粒中的一种或几种的组合物。
在本发明的技术方案中，步骤1-1)中含有多酚化合物的溶液所用溶剂为碱性醇水溶剂。
在本发明的技术方案中，步骤1-1)中含有多酚化合物的溶液中多酚化合物选自多巴胺、多巴胺衍生物中的至少一种。
在本发明的技术方案中，步骤1-1)中碱性醇水溶剂为水、低级醇以及碱性溶剂的混合溶剂，其中低级醇选自乙醇、甲醇、丙醇、丁醇；碱性溶剂选自乙二胺或氨水。
在本发明的技术方案中，含镁颗粒与多酚化合物的质量配比范围为：0.1:1–10:1，优选为0.4:1-4:1。
本发明另一个方面提供了一种具备光热抗肿瘤及促成骨的复合材料，其包括本发明的光热抗肿瘤的骨修复颗粒以及骨材料基质。
在本发明的技术方案中，所述的骨材料基质选自水凝胶或聚合物，优选地，水凝胶选自壳聚糖、明胶、透明质酸、海藻酸钠中的一种或多种的组合物与交联剂和引发剂反应获得的水凝胶；
聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等高分子聚合物。
聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种。
本发明再一方面提供了具备光热抗肿瘤及促成骨的复合材料的制备方法，其包括如下步骤：
1)配制光热抗肿瘤的骨修复颗粒；
2)将光热抗肿瘤的骨修复颗粒与骨材料基质混合均匀并通过整形后获得复合材料；或者
1)配制光热抗肿瘤的骨修复颗粒；
2)将水凝胶预聚物与光热抗肿瘤的骨修复颗粒混合，然后使水凝胶预聚物进行交联聚合，得到所述骨修复材料。
在本发明的技术方案中，骨修复颗粒和骨材料基质的质量配比为:1:20–2:1。
在本发明的技术方案中，所述水凝胶通过预聚物聚合获得，所述预聚物具有可进行自由基聚合的化合物的接枝，进一步优选接枝为含端烯基的不饱和化合物；更优选地，所述不饱和化合物选自甲基丙烯酸酐。
在本发明的技术方案中，聚合的体系还包括交联剂和引发剂。
在本发明的技术方案中，交联剂选自N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
在本发明的技术方案中，引发剂选自过硫酸铵、丙烯酰胺中的一种或两种的组合。
在本发明的技术方案中，可进行自由基聚合的化合物的接枝通过以下方法获得：将可进行自由基聚合的化合物与水凝胶预聚物进行混合，反应获得。
本发明再一个方面提供了本发明所述的光热抗肿瘤的骨修复颗粒在制备骨修复材料或抗骨肿瘤材料中的用途。
本发明再一个方面提供了本发明具备光热抗肿瘤及促成骨的复合材料在制备骨修复材料或抗骨肿瘤材料中的用途。
在本发明中，首先制备一种聚多酚复合小分子改性含镁颗粒，多酚可在含镁颗粒表面固定并在含氧环境下与小分子在含镁颗粒表面聚合形成聚多酚复合小分子改性层，以形成聚多酚包裹含镁复合物颗粒，通过引入不同的小分子可使颗粒表面带有氨基、酚羟基及丙烯酸双键等官能团。将改性含镁颗粒均匀分散到高分子水凝胶预聚液中，通过自由基聚合使颗粒表面丙烯酸双键与高分子水凝胶预聚液反应，形成水凝胶网络结构并将颗粒包覆及固定在水凝胶网络中。改性后含镁颗粒为棕黑或黑褐色，可将近红外光能转化为热能，通过产生的热能杀死肿瘤细胞。该颗粒与水凝胶复合后未改变颗粒的光热转化属性，因此形成的复合材料具备光热效果。复合材料在植入过程中由于降解或扩散等因素，适宜浓度镁离子可缓慢从复合材料中释放促进成骨。通过调控含镁颗粒的成分配比及制备工艺，可调控颗粒光热效果、颗粒中含镁量及复合材料中镁离子释放速率等重要参数。在复合材料中，通过调控制备工艺及颗粒组成成分等参数可调控复合材料的光热效果及镁离子释放情况，以达到抗肿瘤及促成骨目的。
在本发明中，将不具备抗肿瘤功能的镁颗粒，通过聚多酚修饰，使这些含镁颗粒具备光热转化功能，将近红外光能转化为热能，以杀死肿瘤细胞。
上述含镁颗粒表面通常不具备活性官能团，使其难与其他材料复合，如含镁颗粒与水凝胶复合时，镁颗粒表面不具备官能团通常难以交联到水凝胶网络中，使水凝胶力学强度难以提高，并难以调控含镁水凝胶复合材料中镁离子释放行为。本发明在对含镁颗粒进行聚多酚修饰时引入小分子，使修饰后的含镁颗粒表面具备与水凝胶交联的官能团，提高水凝胶交联密度并可调控镁离子释放行为。
此外经聚多酚改性后含镁颗粒与水凝胶预聚液交联后，并不会改变聚多酚改性含镁颗粒的光热转化属性，将其与水凝胶复合后使水凝胶具备光热转化效应。将该改性含镁颗粒与其他骨修复材料体系复合，但应不改变改性含镁颗粒的光热转化属性。
有益效果
通过本发明所描述的方法可赋予具有成骨活性的含镁颗粒光热转化属性，并使颗粒表面含有可与水凝胶交联的活性官能团，以调控含镁水凝胶复合材料中镁离子释放。该方法可避免在骨肿瘤切除后所用的生物材料中同时引入抗肿瘤及促成骨组分，可通过只引入聚多酚修饰含镁颗粒以达到光热抗肿瘤及促成骨目的。
本发明光热抗肿瘤的骨修复颗粒能够与其他材料进行复配制成凝胶或者支架，依然具有较高的光热性能同时保证Mg离子的释放。
该发明可通过调控聚多酚修饰含镁颗粒制备工艺及组成成分等参数，实现调控光热效果、调控颗粒中含镁量、该颗粒与水凝胶交联复合情况、镁离子释放行为等性能，以达到光热抗肿瘤，适宜浓度成骨活性镁离子持续释放等目的。
附图说明
图1为PDA和不同MgO含量的PDA@MgO-Nps颗粒的扫描电镜图。其中左列扫描电镜图的标尺为1μm，右列扫描电镜图的标尺为200nm。
图2为不同MgO含量PDA@MgO-Nps颗粒的光热响应行为结果图。
图3为不同浓度纳米颗粒增强水凝胶复合材料照片和扫描电镜图。
图4为5mg/mL纳米颗粒增强水凝胶复合材料在不同光照强度下光热曲线。
图5为不同质量分数的具有光热效应的纳米颗粒复合PLGA的3D打印支架宏观照片。
图6为不同质量分数的具有光热效应的纳米颗粒复合PLGA的3D打印支架光热效果图。
具体实施方式
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实施例1制备具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料
(1)将90mL去离子水、40mL无水乙醇及2.1mL质量分数为25-28％氨水倒入烧杯中得到混合溶剂。将0.5g多巴胺盐酸盐溶解在上述溶液中，室温下搅拌，随后在该溶液中加入纳米氧化镁颗粒(0.2g、0.5g、1g、1.5g、2g)，室温下持续搅拌24小时以上，离心，用去离子水清洗三遍，冻干，得到聚多巴胺(PDA)以及聚多巴胺复合氧化镁颗粒(PDA@MgO-Nps)。其中，分别0.2PDA@MgO-Nps、0.5PDA@MgO-Nps、1PDA@MgO-Nps、1.5PDA@MgO-Nps、2PDA@MgO-Nps表示上述方案中分别加入0.2g、0.5g、1g、1.5g、2g纳米氧化镁颗粒的方案。以该颗粒具备近红外光响应效果，即在近红外光照下可将光能转化为热能。此外，该颗粒可通过多巴胺及氧化镁配比调节氧化镁的含量从而实现镁离子释放，使镁离子释放浓度与骨缺损修复过程需求相匹配。图1为聚多巴胺颗粒和不同MgO含量PDA@MgO-Nps的扫描电镜图，可以看到PDA为直径约400nm的形貌规整且尺寸均一球体结构，其中含大于等于1.5gMgO的PDA@MgO-Nps合成制备出来的PDA@MgO-Nps为微米级别的花簇状结构；小于1.5gMgO的PDA@MgO-Nps为球状结构。图2在1W/cm2照度条件下为不同MgO含量PDA@MgO-Nps颗粒的光热响应行为。用近红外光照射湿态PDA@MgO-Nps的光热响应结果如图2所示，可以看出ddH2O没有发生光热响应，光照后温度无明显变化。5种不同PDA@MgO-Nps发生了光热响应，且随着MgO含量的增加，PDA@MgO-Nps的温度上升越低，但组别之间差距很小，其中，含0.2g MgO PDA@MgO-Nps的温度最高，说明PDA所占比例越高，光热性能越好。
(2)称取9g分子量大于20kDa的壳聚糖加入到300mL 2％的乙酸水溶液中，待完全溶解后，将3.3mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到壳聚糖乙酸溶液中，室温下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMA)。
(3)将1g CSMA溶解在100mL的去离子水中(质量分数为1％)溶解后加入0.05M的一水吗啉乙磺酸(MES，monohydrate)10.6g/L加入0.7g 3-磷己酸(3-phosphonohexanoicacid)加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC，1-Ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)carbodiimide)0.3g(过量)搅拌15min后加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，N-Hydroxysuccinimide)0.1g，搅拌过夜后用(14000Da)透析袋、去离子水透析3天透析后冻干；得到磷酸化甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMAP)。
(4)将步骤(3)得到的磷酸化甲基丙烯酸化壳聚糖(CSMAP)以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、4mg/mL过硫酸铵及0.5mg/mL，2.5mg/mL，5mg/mL，10mg/mL聚多巴胺复合氧化镁颗粒0.5PDA@MgO-Nps充分搅拌均匀后置于室温或40℃左右孵箱中反应完成即可具备光热抗肿瘤及促成骨活性的复合材料。
分别对不同浓度的聚多巴胺复合氧化镁颗粒得到的方案进行观察，实物照片和扫描电镜照片见图3，其中图3第一行为实物照片，第二行和第三行为扫描电镜照片，第二行的标尺为100μm，第三行的标尺为100μm。图3第一列为仅加入CSMAP而未加入PDA@MgO-Nps的产品、第二列为加入CSMAP同时加入0.5mg/mL的0.5PDA@MgO-Nps的产品、第三列为加入CSMAP同时加入2.5mg/mL的0.5PDA@MgO-Nps的产品、第四列为加入CSMAP同时加入5mg/mL的0.5PDA@MgO-Nps的产品、第五列为加入CSMAP同时加入10mg/mL的0.5PDA@MgO-Nps的产品。随着PDA@MgO-Nps加入量的增加可以看出产品的颜色越来越深，其光热效应越来越强。
从图3扫描电镜图片可知，当不加入PDA@MgO-Nps时，结构致密；而加入了PDA@MgO-Nps，产品中的水含量增加，所以在形成扫描电镜时冻干导致了形成了孔径。
选取加入5mg/mL的0.5PDA@MgO-Nps的产品进行光热效应检测，通过不同光照强度测试光热曲线，图4为该复合材料的光热效果图，从实验结果可知本发明的产品加以光照均会产生光热效应。且随着时间的增加温度能够实现持续上升。
实施例2制备具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料
(1)将90mL去离子与40mL无水乙醇混合，加入2.1mL质量分数为15wt％的氨水，在室温下搅拌均匀后制得混合溶剂，将0.5g多巴胺盐酸盐溶于该混合溶剂中，随后加入1.5g氧化镁，在室温下搅拌24小时后，离心，用去离子水清洗三遍以上后，将其冻干，得到聚多巴胺复合氧化镁颗粒。
(2)称取9g分子量大于20kDa的透明质酸加入到300mL去离子水溶液中，待完全溶解后，将5mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到透明质酸水溶液中，并在该溶液中加入少量的氢氧化钠，调节溶液pH至弱碱性，冰浴下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化透明质酸。
(3)将步骤(2)得到的改性透明质酸以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、4mg/mL过硫酸铵及50mg聚多巴胺复合氧化镁颗粒充分搅拌均匀后置于室温或40℃左右孵箱中一段时间即可具备光热抗肿瘤及促成骨活性的复合材料。
实施例3制备具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料
(1)将90mL去离子与40mL无水乙醇混合，加入2.1mL质量分数为15wt％的氨水，在室温下搅拌均匀后制得混合溶剂，将0.5g多巴胺盐酸盐溶于该混合溶剂中，随后加入1.5g氧化镁，在室温下搅拌24小时后，离心，用去离子水清洗三遍以上后，将其冻干，得到聚多巴胺复合氧化镁颗粒。
(2)称取9g分子量大于20kDa的海藻酸钠加入到300mL去离子水溶液中，待完全溶解后，将5mL甲基丙烯酸酐(MA)以0.5mL/min的速度滴加到海藻酸钠水溶液中，并在该溶液中加入少量的氢氧化钠，调节溶液pH至弱碱性，冰浴下搅拌过夜，随后在该溶液中加入100mL去离子水并不断搅拌将其稀释；将稀释后溶液置于12-14kDa的透析袋中，在室温下去离子水中透析5天，每天早晚各换一次去离子水，并持续搅拌；透析后，进行冷冻干燥得到白色松散状甲基丙烯酸化海藻酸钠。
(3)将步骤(2)得到的改性海藻酸钠以20mg/mL的浓度溶解在去离子水中，取5mL该溶液，加入50mg/mL丙烯酰胺、0.4mg/mL N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(BIS)、4mg/mL过硫酸铵及50mg聚多巴胺复合氧化镁颗粒充分搅拌均匀后置于室温或40℃左右孵箱中一段时间即可具备光热抗肿瘤及促成骨活性的复合材料。
实施例4制备具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料
(1)将90mL去离子与40mL无水乙醇混合，加入2.1mL质量分数为15wt％的氨水，在室温下搅拌均匀后制得混合溶剂，将0.5g多巴胺盐酸盐溶于该混合溶剂中，随后加入1.5g氧化镁，在室温下搅拌24小时后，离心，用去离子水清洗三遍以上后，将其冻干，得到聚多巴胺复合氧化镁颗粒。
(2)称取1.2g(1)步骤中聚多巴胺复合氧化镁颗粒，将其分散在质量分数为15wt％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)1,4-二氧六环溶液中，配制成不同比例的混合物，其中的聚多巴胺复合氧化镁颗粒与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为5:95、15:85或30:70。通过低温成型设备将其打印成支架，随后冻干，即可得到具备光热抗肿瘤及促成骨活性的复合材料。
复合材料的实物照片见图5，图5中显示的是添加了不同比例的聚多巴胺复合氧化镁颗粒的产品。其中5％的产品代表为聚多巴胺复合氧化镁颗粒与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为5:95所得产品，15％为聚多巴胺复合氧化镁颗粒与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为15:85所得产品，30％为聚多巴胺复合氧化镁颗粒与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为30:70所得产品。
对上述产品进行干态下光热效果检测，光热效果图见图6。可以看出本实施例复合材料具有很好的光热效应，其中打印支架的中心温度达到90℃以上，周围温度可以达到37℃以上。说明本发明所得的光热抗肿瘤的骨修复颗粒采用凝胶或是支架形式与其他材料进行复合都不会影响其光热性质，均能实现较好的光热性能。

Claims (10)

1.一种光热抗肿瘤的骨修复颗粒，其特征在于，所述骨修复颗粒包括含镁颗粒以及包覆于含镁颗粒外部的聚多酚层；
所述聚多酚层为多巴胺、多巴胺衍生物中的至少一种形成的聚多巴胺或聚多巴胺衍生物；
优选地，所述的含镁颗粒选自氧化镁颗粒、氢氧化镁颗粒、氯化镁颗粒、碳酸镁颗粒中的一种或几种的组合物；
更优选地，含镁颗粒的粒径为1nm-100μm。
2.根据权利要求1光热抗肿瘤的骨修复颗粒，其特征在于，含镁颗粒与聚多酚层的质量配比范围为：0.1:1–10:1，优选为0.4:1-4:1。
3.权利要求1-2任一项所述的光热抗肿瘤的骨修复颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1-1)配制含有多酚化合物的溶液；
1-2)在步骤1)所得溶液中加入含镁颗粒，反应完全，分离后冻干，获得聚多酚修饰的复合镁颗粒；
优选地，步骤1-1)中含有多酚化合物的溶液中多酚化合物选自多巴胺、多巴胺衍生物中的至少一种；
优选地，步骤1-1)中含有多酚化合物的溶液所用溶剂为碱性醇水溶剂；更优选地，步骤1-1)中碱性醇水溶剂为水、低级醇以及碱性溶剂的混合溶剂，其中低级醇选自乙醇、甲醇、丙醇或丁醇；碱性溶剂选自乙二胺或氨水。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中含镁颗粒与多酚化合物的质量配比范围为：0.1:1–10:1，优选为0.4:1-4:1。
5.一种具备光热抗肿瘤及促成骨的复合材料，其特征在于，其包括权利要求1-2任一项所述的光热抗肿瘤的骨修复颗粒以及骨材料基质；
优选地，所述的骨材料基质选自水凝胶或聚合物，
更优选地，水凝胶选自壳聚糖、明胶、透明质酸、海藻酸钠中的一种或多种的组合物与交联剂和引发剂反应获得的水凝胶；
更优选地，聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的复合材料，其特征在于，骨修复颗粒和骨材料基质的质量配比为1:20–2:1。
7.根据权利要求5所述的复合材料，其特征在于，所述水凝胶通过预聚物聚合获得，所述预聚物具有可进行自由基聚合的化合物的接枝，进一步优选接枝为含端烯基的不饱和化合物；更优选地，所述不饱和化合物选自甲基丙烯酸酐。
8.根据权利要求7所述的复合材料，其特征在于，交联剂选自N,N-亚甲基双丙烯酰胺；引发剂选自过硫酸铵、丙烯酰胺中的一种或两种的组合。
9.权利要求1或2所述的光热抗肿瘤的骨修复颗粒在制备骨修复材料或抗骨肿瘤材料中的用途。
10.根据权利要求5-8任一项所述的光热抗肿瘤及促成骨的复合材料在制备骨修复材料或抗骨肿瘤材料中的用途。
CN202011348499.7A 2020-11-26 2020-11-26 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法 Pending CN112516382A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011348499.7A CN112516382A (zh) 2020-11-26 2020-11-26 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011348499.7A CN112516382A (zh) 2020-11-26 2020-11-26 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112516382A true CN112516382A (zh) 2021-03-19

Family

ID=74994364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011348499.7A Pending CN112516382A (zh) 2020-11-26 2020-11-26 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112516382A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114246979A (zh) * 2021-11-29 2022-03-29 四川大学 压电-光热双响应型MXene/PVDF复合膜、其制法及应用
CN115624653A (zh) * 2022-09-02 2023-01-20 浙江大学医学院附属口腔医院 双重缓释骨修复材料及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108273059A (zh) * 2018-02-27 2018-07-13 山东大学 一种光热与活性氧联合治疗肿瘤的复合纳米材料的制备方法及应用
CN108434091A (zh) * 2018-06-13 2018-08-24 西安交通大学 一种促进创面愈合和肿瘤治疗的自愈合水凝胶及其制备方法
CN110302421A (zh) * 2019-07-04 2019-10-08 中国科学院深圳先进技术研究院 用于治疗骨肉瘤的光热骨修复材料及其应用
CN110433327A (zh) * 2019-08-26 2019-11-12 中国科学院深圳先进技术研究院 一种骨修复材料及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108273059A (zh) * 2018-02-27 2018-07-13 山东大学 一种光热与活性氧联合治疗肿瘤的复合纳米材料的制备方法及应用
CN108434091A (zh) * 2018-06-13 2018-08-24 西安交通大学 一种促进创面愈合和肿瘤治疗的自愈合水凝胶及其制备方法
CN110302421A (zh) * 2019-07-04 2019-10-08 中国科学院深圳先进技术研究院 用于治疗骨肉瘤的光热骨修复材料及其应用
CN110433327A (zh) * 2019-08-26 2019-11-12 中国科学院深圳先进技术研究院 一种骨修复材料及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI-SEN LIN等: ""Multifunctional Fe3O4@Polydopamine Core–Shell Nanocomposites for Intracellular mRNA Detection and Imaging-Guided Photothermal Therapy"" *
LI-SEN LIN等: ""Multifunctional Fe3O4@Polydopamine Core–Shell Nanocomposites for Intracellular mRNA Detection and Imaging-Guided Photothermal Therapy"", 《ACS NANO》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114246979A (zh) * 2021-11-29 2022-03-29 四川大学 压电-光热双响应型MXene/PVDF复合膜、其制法及应用
CN115624653A (zh) * 2022-09-02 2023-01-20 浙江大学医学院附属口腔医院 双重缓释骨修复材料及其制备方法
CN115624653B (zh) * 2022-09-02 2023-11-07 浙江大学医学院附属口腔医院 双重缓释骨修复材料及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sathiyavimal et al. Natural organic and inorganic–hydroxyapatite biopolymer composite for biomedical applications
Purohit et al. Gelatin—alginate—cerium oxide nanocomposite scaffold for bone regeneration
Li et al. Alkaline phosphatase enzyme-induced biomineralization of chitosan scaffolds with enhanced osteogenesis for bone tissue engineering
Cui et al. Hyaluronic acid facilitates bone repair effects of calcium phosphate cement by accelerating osteogenic expression
Fricain et al. A nano-hydroxyapatite–pullulan/dextran polysaccharide composite macroporous material for bone tissue engineering
Zhang et al. Synthesis and characterization of a degradable composite agarose/HA hydrogel
Hou et al. The hydroxyapatite microtubes enhanced GelMA hydrogel scaffold with inner “pipeline framework” structure for bone tissue regeneration
Lee et al. Hydroxyapatite-containing gelatin/chitosan microspheres for controlled release of lysozyme and enhanced cytocompatibility
Gentile et al. Composite scaffolds for controlled drug release: Role of the polyurethane nanoparticles on the physical properties and cell behaviour
US20160228611A1 (en) Biomimetic biphasic 3d nanocomposite scaffold for osteochondral regeneration
Ferreira et al. Ultrathin polymer fibers hybridized with bioactive ceramics: A review on fundamental pathways of electrospinning towards bone regeneration
Bochicchio et al. Electrospun poly (d, l‐lactide)/gelatin/glass‐ceramics tricomponent nanofibrous scaffold for bone tissue engineering
Ramya et al. Novel gamma irradiated agarose-gelatin-hydroxyapatite nanocomposite scaffolds for skin tissue regeneration
CN112516382A (zh) 一种具备光热抗肿瘤及促成骨复合材料及其制备方法
Abalymov et al. Colloids-at-surfaces: Physicochemical approaches for facilitating cell adhesion on hybrid hydrogels
Nadi et al. Fabrication of functional and nano-biocomposite scaffolds using strontium-doped bredigite nanoparticles/polycaprolactone/poly lactic acid via 3D printing for bone regeneration
Fu et al. Enhancing the osteogenic differentiation of aligned electrospun poly (L-lactic acid) nanofiber scaffolds by incorporation of bioactive calcium silicate nanowires
Ataie et al. Carboxymethyl carrageenan immobilized on 3D-printed polycaprolactone scaffold for the adsorption of calcium phosphate/strontium phosphate adapted to bone regeneration
RU2692768C1 (ru) Пористые биополимерные микросферы для контролируемого высвобождения положительно заряженных белков и способ получения микросфер
Li et al. Zinc-doped hydroxyapatite and poly (propylene fumarate) nanocomposite scaffold for bone tissue engineering
Xiao et al. Fabrication of protease XIV-loaded microspheres for cell spreading in silk fibroin hydrogels
Song et al. DLP Fabrication of Multiple Hierarchical Biomimetic GelMA/SilMA/HAp Scaffolds for Enhancing Bone Regeneration
Zhang et al. Bioinspired fabrication of EDC-crosslinked gelatin/nanohydroxyapatite injectable microspheres for bone repair
Sankaranarayanan et al. Nanogels for bone tissue engineering–from synthesis to application
Dibazar et al. Crosslinking strategies for biomimetic hydrogels in bone tissue engineering

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination