CN110302421A - 用于治疗骨肉瘤的光热骨修复材料及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种光热骨修复材料,所述光热骨修复材料由合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成,其中,所述金属/金属氧化物颗粒选自金属镁颗粒、金属铝纳米颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种。本发明提供的光热骨修复材料,具有较高光吸收和高光热转换效率的光热性能,植入肿瘤病灶切除术后部位后,能够促进术后骨再生,同时对周边肿瘤组织和潜在的微小病灶进行根治,同时达到成骨和治疗的效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域,尤其涉及一种用于治疗骨肉瘤的光热骨修复材料,一种用于治疗骨肉瘤的光热骨修复支架的制备方法。
背景技术
在我国,骨肉瘤的发病率约为3/100万,占恶性肿瘤的0.2%。骨肉瘤也叫成骨肉瘤,是一种起源于骨间叶细胞的原发性恶性骨肿瘤,其特征为增殖的肿瘤细胞直接形成未成熟骨或骨样组织,较常发生在20岁以下的青少年或儿童,发病率居儿童、青少年恶性肿瘤的第三位。骨肉瘤好发于长骨干骺端,一般为股骨远端或胫骨近端,其次为肱骨近端,其他部位较少见。骨肉瘤不仅容易复发而且癌细胞血行转移发生早且发生率高。在初诊的骨肉瘤患者中,约有10%~20%的患者已经出现远处转移,且90%为肺转移。骨肉瘤一旦发生转移和复发,往往预示着预后不良,其5年整体生存率偏低。目前国内外公认的骨肉瘤治疗模式主要是:“术前新辅助化疗+肿瘤手术切除+术后辅助化疗”。手术治疗是最常用的治疗骨肿瘤的方法。手术治疗的目的是在适当的手术范围内完成肿瘤切除,同时保持肢体的最佳功能。但是手术治疗通常无法完全清除边界肿瘤组织和潜在的微小病灶,进而增加了肿瘤复发和二次转移的风险,所以需要加入一些介入治疗、冷热消融治疗等辅助治疗手段。另外,还有一些治疗方法正处于研究阶段,比如光动力治疗(郭政,我国骨肉瘤治疗的现状与问题及发展方向)、基因治疗(刘建刚,张积仁.cDNA基因芯片技术在骨肉瘤研究中应用.中华实用诊断与治疗杂志,2013,27(1):4-6.)、免疫治疗(孙吉亮,鄂正康,鞠海宁,等.免疫治疗在骨肉瘤中的研究进展.国际免疫学杂志,2014,37(2):141-144)、抗肿瘤生物材料治疗和干细胞治疗等。目前治疗手段,虽然已经大大提高了骨肉瘤的5年生存率,但仍达不到满意的治疗效果,并且更为关键的是,骨肉瘤的发病原因、生物学行为、辅助治疗方式和评价手段等诸多焦点问题仍未得到很好地解决,成为骨肉瘤有效治疗的瓶颈。
光热疗法(photothermal therapy,PTT)是将具备光热转换能力的材料靶向投递到肿瘤组织附近,通过其将光能转化热量,使肿瘤细胞微环境产生局部高温,从而对病灶产生杀伤作用,即当光热转换材料吸收光能后电子发生跃迁,电子激发能以非辐射方式释放,导致材料周围温度升高,杀伤肿瘤细胞或组织光热疗法作为一种新型的无创治疗方法,与传统的化疗/放疗方法相比,最显著的特点是作为非侵入式疗法,通过主动或被动肿瘤靶向实现选择性杀死肿瘤细胞,同时空间上光束可以控制只照射肿瘤部位,产生光热效应,从而避免正常组织的损伤,毒副作用小。这种具有选择性的光热疗法已经被认为是一种非常有前途的肿瘤治疗方法,近年来受到人们越来越多的关注。因此,寻求一种能够完全清除边界肿瘤组织和潜在的微小病灶,进而增加了肿瘤复发和二次转移的光热骨修复材料显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗骨肉瘤的光热骨修复材料,旨在解决由于手术治疗通常无法完全清除边界肿瘤组织和潜在的微小病灶,进而增加了肿瘤复发和二次转移的问题。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗骨肉瘤的光热骨修复支架的制备方法。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明第一方面提供一种光热骨修复材料,所述光热骨修复材料由合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成,其中,所述金属/金属氧化物颗粒选自金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种。
本发明第二方面提供一种光热骨修复材料的制备方法,包括以下步骤:
提供光热骨修复材料,配置成骨修复浆料;其中,所述光热骨修复材料由合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成,所述金属/金属氧化物颗粒选自金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种;
获取待成型的光热骨修复材料的参数数据,利用计算机软件设计构建光热骨修复材料的多参数数据模型,用快速成型系统Aurora软件将模型进行分层,保存为STL文件;
调控低温沉积快速成型设备,并将所述骨修复浆料置于低温沉积制造系统物料罐中,将成型室降温至零下-30℃,恒温1~2h;打开系统Cark软件,导入设计好的模型结构STL文件,进行模型的数字化切片,获得二维层片数字信息,将结构模型数字CLI文件导入打印成型控制软件,低温快速成型制备多孔结构的光热骨修复材料。
本发明提供的光热骨修复材料,以合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成的骨修复材料作为载体,作为骨修复材料植入病灶切除术后的部位,在植入生物体内后,所述光热骨修复材料可产生不同金属阳离子,如镁离子、铝离子或铁离子等,产生的上述阳离子可促进磷酸盐类物质在材料表面沉积,促进成骨样细胞碱性磷酸酶的表达并诱导骨髓基质干细胞向成骨细胞分化,通过抑制骨髓基质干细胞向脂肪细胞的分化,提高骨膜的成骨能力,抑制破骨细胞的骨吸收功能,从而促使材料周围生成大量的成骨细胞,有效活化骨细胞,促进成骨细胞的增殖、分化及植入部位的血管长入,呈现高的矿化附着速率,增加了新骨的质量,有效促进植入部位的骨修复和骨愈合。将不同金属/金属氧化物颗粒添加入合成聚合物中,构成了聚合物-金属的复合多孔支架,会在继承聚合物材料的优点基础上,大大增强其力学强度、促成骨能力、抗肿瘤等作用,其力学强度非常适合作为填充类的骨修复材料,可最大程度地避免植入材料的应力遮挡效应。乙交酯-丙交酯共聚物的降解产物是乳酸和羟基乙酸,通过三羧酸循环代谢的终产物是二氧化碳和水,对人体无毒害作用。最重要的是材料中添加的不同金属/金属氧化物颗粒,可以中和乙交酯-丙交酯共聚物的酸性产物,避免诱导植入物在植体周围组织中的炎症反应,同时碱性环境可有效抵抗植入部位的感染,稳定植入部位组织的微环境。
更重要的是,本发明提供的骨修复材料,选自含有金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种的金属/金属氧化物颗粒,一方面,这些金属/金属氧化物颗粒本身具有较好的光热效应,即能够将光能转化为热能,且光热转换效率高,而且与合成聚合物复合后,仍然保持较好的光热效应,从而能够在形成骨生物支架后,通过该骨修复材料投递到肿瘤组织附近。光热骨修复材料将光能转化热量,使肿瘤细胞微环境产生局部高温,从而对病灶产生杀伤作用,即当光热转换材料吸收光能后发生电子跃迁,电子激发能以非辐射方式释放,导致材料周围温度升高,杀伤肿瘤细胞或组织,最终达到去除手术治疗难以清除的边界肿瘤组织和潜在的微小病灶。另一方面,上述金属/金属氧化物颗粒的光热效应发生在近红外波段,可以确保能穿透1cm以下深度的组织而不损伤中间的正常组织。综上,本发明提供的光热骨修复材料,具有较高光吸收和高光热转换效率的光热性能,植入病灶切除术后部位后,能够促进术后骨再生,同时对周边肿瘤组织和潜在的微小病灶进行根治,同时达到成骨和治疗的效果。
本发明提供的光热骨修复支架的制备方法,以合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成的材料作为骨修复载体材料,采用低温沉积快速成型技术快速成型,得到能够植入体内的光热骨修复材料,即光热骨修复支架。采用上述材料经低温沉积快速成型制备光热骨修复材料,可实现功能化结构与活性组成的最优化双重协同控制,赋予植入材料成骨与降解力学调控,达到可以有效促进植入部位的新骨生成。本发明制备得到的光热骨修复支架,具有较高光吸收和高光热转换效率的光热性能,植入病灶切除术后部位后,能够促进术后骨再生,同时对周边肿瘤组织和潜在的微小病灶进行根治,同时达到成骨和治疗的效果。基于此,采用本发明方法会被的光热骨修复支架能够有效防止骨肿瘤术后复发、修复术后骨缺损等作用。更重要的是,采用光热骨修复支架手术植入后,不需要第二次手术去除植入硬物,可以避免骨折愈合后的潜在不良影响。
附图说明
图1是本发明实施例1~3提供的不同成分及形状的光热骨修复材料观察图;
图2是本发明实施例1提供的光热骨修复材料的SEM电镜40倍观察图;
图3是本发明实施例1提供的光热骨修复材料的SEM电镜3000倍观察图;
图4是本发明实施例2提供的光热骨修复材料的能量色散谱(EDS);
图5是本发明实施例1提供的光热骨修复材料的红外热成像观察图;
图6是本发明实施例1以及对比例提供的光热骨修复材料的光热试验中,不同照射时间及材料表面温度测试结果图;
图7是发明实施例1~2以及对比例提供的光热骨修复支架对大鼠股骨缺损模型的体内骨修复效果评估结果图;
图8是发明实施例1~2以及对比例提供的光热骨修复支架对骨肿瘤细胞的影响结果图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
在本发明的描述中,需要理解的是,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
本发明实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量,也可以表示各组分间重量的比例关系,因此,只要是按照本发明实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地,本发明实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
本发明实施例第一方面提供一种光热骨修复材料,所述光热骨修复材料由合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成,其中,所述金属/金属氧化物颗粒选自金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种。
本发明提供的光热骨修复材料,以合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成的骨修复材料作为载体,作为骨修复材料植入病灶切除术后的部位,在植入生物体内后,本发明提供的光热骨修复材料可产生不同金属阳离子,如镁离子、铝离子或铁离子等,产生的上述阳离子可促进磷酸盐类物质在材料表面沉积,促进成骨样细胞碱性磷酸酶的表达并诱导骨髓基质干细胞向成骨细胞分化,通过抑制骨髓基质干细胞向脂肪细胞的分化,提高骨膜的成骨能力,抑制破骨细胞的骨吸收功能,从而促使材料周围生成大量的成骨细胞,有效活化骨细胞,促进成骨细胞的增殖、分化及植入部位的血管长入,呈现高的矿化附着速率,增加了新骨的质量,有效促进植入部位的骨修复和骨愈合。将不同金属/金属氧化物颗粒添加入合成聚合物中,构成了聚合物-金属的复合多孔支架,会在继承聚合物材料的优点基础上,大大增强其力学强度、促成骨能力、抗肿瘤等作用,其力学强度非常适合作为填充类的骨修复材料,可最大程度地避免植入材料的应力遮挡效应。乙交酯-丙交酯共聚物的降解产物是乳酸和羟基乙酸,通过三羧酸循环代谢的终产物是二氧化碳和水,对人体无毒害作用。最重要的是材料中添加的不同金属/金属氧化物颗粒,可以中和乙交酯-丙交酯共聚物的酸性产物,避免诱导植入物在植体周围组织中的炎症反应,同时碱性环境可有效抵抗植入部位的感染,稳定植入部位组织的微环境。
更重要的是,本发明实施例提供的骨修复材料,选自含有金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种的金属/金属氧化物颗粒,一方面,这些金属/金属氧化物颗粒本身具有较好的光热效应,即能够将光能转化为热能,且光热转换效率高,而且与合成聚合物复合后,仍然保持较好的光热效应,从而能够在形成骨生物支架后,通过该骨修复材料投递到肿瘤组织附近。光热骨修复材料将光能转化热量,使肿瘤细胞微环境产生局部高温,从而对病灶产生杀伤作用,即当光热转换材料吸收光能后发生电子跃迁,电子激发能以非辐射方式释放,导致材料周围温度升高,杀伤肿瘤细胞或组织,最终达到去除手术治疗难以清除的边界肿瘤组织和潜在的微小病灶。另一方面,上述金属/金属氧化物颗粒的光热效应发生在近红外波段,可以确保能穿透1cm以下深度的组织而不损伤中间的正常组织。综上,本发明实施例提供的光热骨修复材料,具有较高光吸收和高光热转换效率的光热性能,植入病灶切除术后部位后,能够促进术后骨再生,同时对周边肿瘤组织和潜在的微小病灶进行根治,同时达到成骨和治疗的效果。
具体的,本发明实施例中,所述骨修复材料作为生物支架材料,成型后形成生物支架,具体为骨支架。合成聚合物作为生物支架的主要成分,为生物支架的构建提供优异的力学性能和良好的生物相容性。具体的,所述合成聚合物选自聚羟基乙酸-羟基丙酸共聚物(PLGA)、左旋聚乳酸(PLLA)、聚己内酯(PCL)中的至少一种。上述合成聚合物作为骨修复材料的主体成分与金属/金属氧化物颗粒(自金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种)复合,形成的材料制备得到的生物支架,具有优异的力学性能和良好的生物相容性。其中,聚羟基乙酸-羟基丙酸共聚物(PLGA)是一种FDA批准的物质,用于许多临床成像应用。
在优选实施例中,所述合成聚合物的分子量为10万~20万道尔顿,且分布系数D小于等于2.5Mw/Mn,所述合成聚合物的粘度为1.0~2.5dL/g,便于所述光热骨修复材料制备成型,亦可形成力学强度好的光热骨修复材料。合成聚合物的分子量或者粘度较低则会降低本发明光热骨修复材料的力学性能,分子量或者粘度过高会影响金属/金属氧化物颗粒的分布,也可能影响光热骨修复材料的效果。
本发明实施例所述光热骨修复材料中,除了用于构建生物支架所需的合成聚合物以外,所述光热骨修复材料还包括另一种金属/金属氧化物颗粒成分。所述金属/金属氧化物颗粒可以是纯金属颗粒,也可以是金属氧化物的纳米颗粒。本发明实施例所述金属/金属氧化物颗粒混合在合成聚合物中,形成骨生物支架植入切除病灶的部位后,一方面发挥支架结构载体的功能,促进术后骨再生;另一方面,所述金属氧化物用于提供光热效应,将植入部位(即切除病灶部位)周围没有被清除的边界肿瘤组织和潜在的微小病灶非侵入式杀伤,达到彻底治疗骨肿瘤的目的。
然而,并非任意的金属/金属氧化物颗粒都能与所述合成聚合物复合,发挥成骨和杀灭清楚病灶周围肿瘤细胞的功能。本发明实施例中,所述金属/金属氧化物颗粒选自金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种。这些金属/金属氧化物颗粒本身具有较好的光热效应,即能够将光能转化为热能,且光热转换效率高,而且与合成聚合物复合后,仍然保持较好的光热效应,从而能够在形成骨生物支架后,通过该骨修复材料投递到肿瘤组织附近。光热骨修复材料将光能转化热量,使肿瘤细胞微环境产生局部高温,从而对病灶产生杀伤作用,即当光热转换材料吸收光能后发生电子跃迁,电子激发能以非辐射方式释放,导致材料周围温度升高,杀伤肿瘤细胞或组织,最终达到去除手术治疗难以清除的边界肿瘤组织和潜在的微小病灶。另一方面,上述金属/金属氧化物颗粒的光热效应发生在近红外波段,可以确保能穿透1cm以下深度的组织而不损伤中间的正常组织。综上,本发明实施例提供的光热骨修复材料,具有较高光吸收和高光热转换效率的光热性能,植入病灶切除术后部位后,能够促进术后骨再生,同时对周边肿瘤组织和潜在的微小病灶进行根治,同时达到成骨和治疗的效果。
其中,所述金属镁颗粒除了具有上述功能外,镁作为维持骨骼健康的关键性基本元素(人体内60%的镁存储于骨基质内,镁缺失将导致骨质疏松,对骨质疏松患者补充镁十分有益),还可以参与细胞的多种基本生化功能。。由于镁具有与自然骨骼相类似的生物力学特性,以及相比陶瓷生物材料具有更大的硬度,所以优选镁作为一种潜在的、生物可降解型骨科内固定物,用其对骨植入处进行填充修复。在本发明实施例中,最关键的是镁颗粒及其氧化物纳米材料具有优良的光热效应,可应用于骨肿瘤相关的治疗中,且与合成聚合物之间能够良好复合且不影响各自性能。
铝和铁及其形成的金属氧化物颗粒(金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒)作为本发明构建骨生物支架的光热材料,不仅具有优良的光吸收和散射的无源等离子体特性,而且还具有在氧化环境中的放热氧化反应的主动反馈。
本发明实施例通过将金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种复合至PLGA、PLLA、PCL中,得到的骨修复材料在808nm的红外照射下,具有较好的光热效应以及光热转换效率。
在优选实施例中,以所述骨修复材料的总重量为100%计,所述金属/金属氧化物颗粒的重量百分含量为5%~20%。所述金属/金属氧化物颗粒的重量百分含量在此范围内,可以充分发挥光热效应,杀伤植入部位周围未被清除的边界肿瘤组织和潜在的微小病灶,且不会对正常组织造成损伤;同时,不会影响骨修复材料构建的骨生物支架的力学性能和成骨性能。由于所述金属/金属氧化物颗粒的含量合适,形成的骨修复材料构建的骨生物支架仍然具有较好的骨细胞增殖能力。具体的,以所述骨修复材料的总重量为100%计,所述金属/金属氧化物颗粒的重量百分含量可以为5%、8%、10%、12%、15%、18%、20%。若所述金属/金属氧化物颗粒的含量过低,则由于发挥光热效应的金属/金属氧化物颗粒的含量过低,金属/金属氧化物颗粒在所述骨修复材料构建的骨生物支架中的密度较小,分布较为稀疏,因此,其光电转热过程中电子跃迁产生的升温辐射范围较小,不足以对植入部位的边界进行覆盖,导致原本在手术过程中未被清除的边界肿瘤组织和潜在的微小病灶中的肿瘤细胞或组织不能被充分去除。若所述金属/金属氧化物颗粒的含量过高,则由于其光电转热过程中电子跃迁产生的升温辐射范围较高,则会影响细胞生长,即影响骨细胞增殖。
应当注意的是,本发明实施例中,所述金属/金属氧化物颗粒中,所述金属镁颗粒、所述金属铝颗粒、所述金属铁颗粒的粒径分别为30~150μm,所述氧化铝纳米颗粒、所述三氧化二铁纳米颗粒、所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径分别为5~50nm。金属/金属氧化物颗粒的粒径对所述光热修复材料性能或其成型工艺会产生一些影响,如粒径过大则会堵塞材料的成型及速度,粒径过小则会对影响细胞的生长增殖,如可能会发生胞吞。
本发明实施例提供的光热骨修复材料具有很好的光热稳定性,将其植入骨缺损部位,在近红外光照射下,能迅速升温,杀死肿瘤细胞,抑制肿瘤生长,而正常组织的温度在40℃以下,并未受到损伤。本发明实施例提供的光热骨修复材料具有良好的力学性能、光热转换率高,有望大幅提高骨肿瘤治疗和骨缺损治愈的成功率,为临床医生治疗骨肿瘤和修复难治愈性骨缺损提供理想的材料。
本发明实施例中,基于光热骨修复材料可以根据术后骨缺损部位的位置、形态构建不同形状的生物支架,包括但不限于块状、圆柱状。块状支架包括但不限于长方形截面的块状支架、正方形截面的块状支架等。
本发明实施例基于光热骨修复材料的生物支架,可以通过下述方法制备获得。
本发明实施例第二方面提供一种光热骨修复支架的制备方法,包括以下步骤:
S01.提供光热骨修复材料,配置成骨修复浆料;其中,所述光热骨修复材料由合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成,所述金属/金属氧化物颗粒选自金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种;
S02.获取待成型的光热骨修复材料的参数数据,利用计算机软件设计构建光热骨修复材料的多参数数据模型,用快速成型系统Aurora软件将模型进行分层,保存为STL文件;
S03.调控低温沉积快速成型设备,并将所述骨修复浆料置于低温沉积制造系统物料罐中,将成型室降温至零下-30℃,恒温1~2h;打开系统Cark软件,导入设计好的模型结构STL文件,进行模型的数字化切片,获得二维层片数字信息,将结构模型数字CLI文件导入打印成型控制软件,低温快速成型制备多孔结构的光热骨修复支架。
本发明实施例提供的光热骨修复支架的制备方法,以合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成的材料作为骨修复载体材料,采用低温沉积快速成型技术快速成型,得到能够植入体内的光热骨修复材料,即光热骨修复支架。采用上述材料经低温沉积快速成型制备光热骨修复支架,可实现功能化结构与活性组成的最优化双重协同控制,赋予植入材料成骨与降解力学调控,达到可以有效促进植入部位的新骨生成。具体的,本发明实施例利用低温沉积快速成型技术(LDM)制备光热骨修复材料,可对光热骨修复材料的组成、宏观/微观结构及各项理化性能进行精确化、定量化的调控;同时有效、灵活的控制光热骨修复材料的宏观尺寸和微观形貌、实现活性因子的可控有序分布,以满足骨肿瘤光热治疗和植入部位骨再生及功能重建对材料的促成骨活性、抗菌性、力学性能、降解性能的综合要求,实现个性化、快速、有效、低成本的制备光热骨修复材料。基于此,采用本发明方法会被的光热骨修复支架能够有效防止骨肿瘤术后复发、修复术后骨缺损等作用。更重要的是,采用光热骨修复材料手术植入后,不需要第二次手术去除植入硬物,可以避免骨折愈合后的潜在不良影响。
本发明实施例制备得到的光热骨修复支架,具有较高光吸收和高光热转换效率的光热性能,植入病灶切除术后部位后,能够促进术后骨再生,同时对周边肿瘤组织和潜在的微小病灶进行根治,同时达到成骨和治疗的效果。
具体的,上述步骤S01中,所述光热骨修复材料的组成、组分选择、含量及其优选情形如上文所述,为了节约篇幅,此处不再赘述。
将所述光热骨修复材料配置成骨修复浆料的步骤包括:为了将不同的金属/金属氧化物颗粒均匀分布在材料中,需要提前将合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒进行混合处理,然后在溶剂中进行均匀分散处理。分散试剂优选为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、三氯甲烷等医用试剂,其中骨修复材料与分散试剂的重量体积(g/ml)含量比配制在15%~25%之间。在优选实施例中,将所述光热骨修复材料的成分混合后,在常温条件下,采用磁力搅拌方式搅拌处理,优选搅拌至得到的浆料的动力粘度为500Cp~2000Cp,从而便于所述光热骨修复材料从低温沉积制造系统物料罐中挤出并在挤出的瞬间保持一定的形状,亦可形成力学强度好的光热骨修复材料。
当然,应当理解的是,在本发明实施例提供的光热骨修复材料的基础上,可以根据骨肿瘤和骨缺损的类型,选择不同的合成聚合物与金属/金属氧化物颗粒的组成方式,以及金属/金属氧化物颗粒在光热骨修复材料中的相对含量。
上述步骤S02中,获取待成型的光热骨修复材料的参数数据,所述参数数据包括但不限于待成型的光热骨修复材料的外形尺寸、微观结构、骨小梁体积和密度数据。进一步的,利用计算机软件设计(如Solidworks软件)建模,研究待成型的光热骨修复材料即与缺损部位所吻合的内部微观仿生解剖结构、优选的抗肿瘤/促成骨活性因子的有序分布及适合其释放的结构与骨生长所匹配的适宜的力学强度、最优化外形尺寸等重要参数。
在一些实施例中,待成型的光热骨修复材料的外形尺寸可以为5mm×5mm×10mm,10mm×10mm×10mm,10mm×10mm×20mm的块状;也可以为Φ3mm×13mm,Φ5mm×10mm,Φ10mm×10mm,Φ10mm×20mm,Φ20mm×20mm的圆柱状。
利用已建立并优化结构及组成的计算机模型,通过低温低温沉积快速成型技术(LDM)的制造工艺参数控制,参数控制可以通过改变材料及组成、造型速度、精细度、成型温度以及多喷头操控等方法实现。在优选实施例中,利用计算机软件设计构建光热骨修复材料的多参数数据模型,设置光热骨修复材料的力学强度满足:压缩强度2~4MPa,弹性模量为90~150MPa,由此得到的光热骨修复材料,能满足骨组织工程材料的结构需求,在植入早期可以为损缺部位提拱力学支撑,同时还具备稳定血管结构,促进骨再生的功能。随着血管长入,再生骨组织逐步替代降解的光热多孔高分子骨修复材料,从而达到再生骨组织在其形态和结构上匹配植入部位的力学要求,实现有效骨修复。
利用计算机软件设计构建光热骨修复材料的多参数数据模型后,用快速成型系统Aurora软件将模型进行分层,保存为STL文件。
上述步骤S03中,将骨修复浆料置于低温沉积制造系统物料罐中,打开低温沉积快速成型技术(LDM)电源及制冷开关,降温至零下-30℃,恒温1~2h。
打开电脑及其控制低温沉积系统Cark软件,导入设计好的模型结构STL文件,进行模型的数字化切片,获得二维层片数字信息,将结构模型数字CLI文件导入打印成型控制软件,进行打印成型制备。
具体的,所述骨修复浆料由物料罐通过输料管输送至低温沉积室,通过不同规格的喷头部位挤出,喷射至成型平台,逐层沉积。在优选实施例中,将所述骨修复浆料通过不同规格的喷头部位挤出,喷射至成型平台,逐层沉积的步骤中,每层重复沉积3层,横竖每3层交互打印成型,成型后经-30℃真空冷冻干燥设备冻干24~48小时,最后得到多孔结构的光热骨修复材料。进一步的,扫描填充速度为10mm/s~40mm/s,喷嘴填充速度为1~3mm/s,喷嘴包括但不限于直径0.4mm、0.5mm、0.6mm规格中的一个。
在一些优选实施例中,低温快速成型过程中,控制:
成型空间:150mm×150mm×150mm;
成型温度:-30℃;
喷头温度:-15℃~-17℃;
温度控制精度:±2℃;
扫描填充速度:10mm/s~40mm/s;
喷嘴填充速度:1~3mm/s;
定位精度:0.05mm;
层厚:0.1mm~0.2mm。
由此,低温快速成型制备的光热骨修复材料呈多孔结构,且所述光热骨修复材料的孔隙率为70%~90%,且孔连通率为80%~100%。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
一种光热骨修复支架的制备方法,包括以下步骤:
S11.提供光热骨修复材料,选择医用级1,4-二氧六环配置成骨修复浆料,分散液(1,4-二氧六环)的重量体积(g/ml)含量比为15%;其中,所述光热骨修复材料由合成聚合物PLGA(山东省药学科学院中试厂,乙交酯与丙交酯的比例为75:25,分子量为15万道尔顿,粘度为1.25dL/g)和金属镁颗粒(Mg,雾化镁粉,唐山威豪镁粉有限公司,粒径为100μm)组成,所述金属镁颗粒的重量百分含量分别设计为5%、10%、15%,且以光热骨修复材料的总重量为100%计;混合物料于磁力搅拌器常温搅拌10小时,所成型的光热骨修复材料简称为“P5M”、“P10M”、“P15M”,如图1A所示。
S12.至少获取待成型的光热骨修复材料的外形尺寸、微观结构、骨小梁体积和密度数据,利用计算机软件设计构建光热骨修复材料的多参数数据模型,用快速成型系统Aurora软件将模型进行分层,保存为STL文件;多参数数据模型包括下述参数设定:
成型形状:10mm×10mm×10mm块状;
成型温度:-30℃;
喷头温度:-15℃~-17℃;
温度控制精度:±2℃;
扫描填充速度:10mm/s~40mm/s;
喷嘴填充速度:1~3mm/s;
定位精度:0.05mm;
层厚:0.1mm~0.2mm。
S13.调控低温沉积快速成型设备,并将所述骨修复浆料置于低温沉积制造系统物料罐中,将成型室降温至零下-30℃,恒温1~2h;打开系统Cark软件,导入设计好的模型结构STL文件,进行模型的数字化切片,获得二维层片数字信息,将结构模型数字CLI文件导入打印成型控制软件,将所述骨修复浆料通过不同规格的喷头部位挤出,喷射至成型平台,逐层沉积的步骤中,每层重复沉积3层,横竖每3层交互打印成型,成型后经-30℃真空冷冻干燥设备冻干48小时,最后得到多孔结构的光热骨修复材料。其中,扫描填充速度为20mm/s,喷嘴填充速度为1.5mm/s,喷嘴直径为0.6mm规格。支架材料成型如图1B所示。
实施例2
一种光热骨修复支架的制备方法,包括以下步骤:
S21.提供光热骨修复材料,选择医用级1,4-二氧六环配置成骨修复浆料,分散液(1,4-二氧六环)的重量体积含量比为15%;其中,所述光热骨修复材料由合成聚合物PLGA(山东省药学科学院中试厂,乙交酯与丙交酯的比例为75:25,分子量为15万道尔顿,粘度为1.25dL/g)和金属镁颗粒(Mg,雾化镁粉,唐山威豪镁粉有限公司,粒径为100μm)组成,所述金属镁颗粒的重量百分含量分别设计为10%,且以光热骨修复材料的总重量为100%计;混合物料于磁力搅拌器常温搅拌10小时,所成型的光热骨修复材料命名为P10M,如图1B所示。
S22.至少获取待成型的光热骨修复材料的外形尺寸、微观结构、骨小梁体积和密度数据,利用计算机软件设计构建光热骨修复材料的多参数数据模型,用快速成型系统Aurora软件将模型进行分层,保存为STL文件;多参数数据模型包括下述参数设定:
成型形状:Φ20mm×20mm的圆柱状;
成型温度:-30℃;
喷头温度:-15℃~-17℃;
温度控制精度:±2℃;
扫描填充速度:10mm/s~40mm/s;
喷嘴填充速度:1~3mm/s;
定位精度:0.05mm;
层厚:0.1mm~0.2mm。
S23.调控低温沉积快速成型设备,并将所述骨修复浆料置于低温沉积制造系统物料罐中,将成型室降温至零下-30℃,恒温1~2h;打开系统Cark软件,导入设计好的模型结构STL文件,进行模型的数字化切片,获得二维层片数字信息,将结构模型数字CLI文件导入打印成型控制软件,将所述骨修复浆料通过不同规格的喷头部位挤出,喷射至成型平台,逐层沉积的步骤中,每层重复沉积3层,横竖每3层交互打印成型,成型后经-30℃真空冷冻干燥设备冻干48小时,最后得到多孔结构的光热骨修复材料。其中,扫描填充速度为20mm/s,喷嘴填充速度为1.5mm/s,喷嘴直径为0.6mm规格。
实施例3
一种光热骨修复支架的制备方法,包括以下步骤:
S31.提供光热骨修复材料,选择医用级1,4-二氧六环配置成骨修复浆料,分散液(1,4-二氧六环)的重量体积含量比为18%;其中,所述光热骨修复材料由合成聚合物PCL(Sigma公司,分子量为10万道尔顿)和四氧化三铁纳米颗粒(Fe3O4,Sigma公司,粒径为10nm)组成,所述四氧化三铁纳米颗粒的重量百分含量为10%,且以光热骨修复材料的总重量为100%计;混合物料于磁力搅拌器常温搅拌10小时。
S32.至少获取待成型的光热骨修复材料的外形尺寸、微观结构、骨小梁体积和密度数据,利用计算机软件设计构建光热骨修复材料的多参数数据模型,用快速成型系统Aurora软件将模型进行分层,保存为STL文件;多参数数据模型包括下述参数设定:
成型形状:10mm×10mm×10mm块状;
成型温度:-30℃;
喷头温度:-15℃~-17℃;
温度控制精度:±2℃;
扫描填充速度:10mm/s~40mm/s;
喷嘴填充速度:1~3mm/s;
定位精度:0.05mm;
层厚:0.1mm~0.2mm。
S33.调控低温沉积快速成型设备,并将所述骨修复浆料置于低温沉积制造系统物料罐中,将成型室降温至零下-30℃,恒温1~2h;打开系统Cark软件,导入设计好的模型结构STL文件,进行模型的数字化切片,获得二维层片数字信息,将结构模型数字CLI文件导入打印成型控制软件,将所述骨修复浆料通过不同规格的喷头部位挤出,喷射至成型平台,逐层沉积的步骤中,每层重复沉积3层,横竖每3层交互打印成型,成型后经-30℃真空冷冻干燥设备冻干48小时,最后得到多孔结构的光热骨修复材料。其中,扫描填充速度为20mm/s,喷嘴填充速度为1.5mm/s,喷嘴直径为0.6mm规格,支架材料成型如图1C所示。
对比例
一种光热骨修复支架的制备方法与实施例1的不同之处在于,采用PLGA或PCL作为骨修复支架材料。即骨修复材料中不含有金属/金属氧化物颗粒,如图1A所示。
测试例1
根据医疗器械生物学评价的国家标准GB/T16886.18-2011及GB/T16886.19-2011,用SEM及Micro-CT扫描测定实施例1~3制备得到的光热骨修复材料(支架材料)的密度,孔径;利用Micro-CT或者乙醇抽提法测支架材料的孔隙率和孔连接率,利用SEM和EDS表征支架材料表面的物理形貌和检测支架材料表面的镁元素、铝元素、铁元素分布情况。其中,实施例1~3制备得到的光热骨修复材料(支架材料)的孔隙率在78%~90%之间,且孔连通率为95%~100%之间。
实施例1制备得到的光热骨修复材料(支架材料)的SEM电镜40倍观察图如图2所示,SEM电镜3000倍观察图如图3所示。利用SEM电镜观察到实施例1制备得到的光热骨修复支架的材料微观形貌,电镜照片显示支架的连通性能好,孔壁还分布了从5μm至50μm的微孔,进而达到结构仿生松质骨的效果。
实施例2制备得到的光热骨修复材料(支架材料)的能量色散谱(EDS),即镁元素分布图如图4所示。利用能量色散谱(EDS)对实施例2制备得到的光热骨修复支架材料整体表面进行元素分布分析,以证明金属镁颗粒(图中灰白色小点)在支架材料中分布均匀。
另一方面,评估其在抗肿瘤和骨缺损修复方面的应用问题,考察支架材料体外对骨肿瘤细胞及成骨细胞的黏附、增殖、凋亡及抑制肿瘤/促成骨的相关蛋白因子表达的影响。以不同的动物肿瘤模型和骨缺损模型为研究对象,从生物学、组织学、影像学方面对体内生物安全性和有效性进行全方面的研究,综合评估光热骨修复材料的功效及机理,最终共同实现对组织结构的肿瘤治疗与骨缺损的修复的协同作用。
测试例2
将实施例1制备得到的光热骨修复材料(支架材料)及对比例制备得到的支架材料进行光热试验,测试方法为:为了探究不同光热骨修复材料对近红外光的光热性能的影响,对由合成聚合物PLGA复合不同金属镁颗粒(5%,10%,15%等浓度,分别简称为“P5M”、“P10M”、“P15M”)的光热骨修复材料在近红外激光开启照射下一段时间内用红外热成像仪进行热成像和温度监测。
实施例1制备得到的光热骨修复材料(支架材料)的光热试验观察图如图5所示,是在流动水环境中对光热的影响。由图可见对比例支架(PLGA)在超纯水中在1W/cm2的功率密度近红外激光照射后,红外热成像仪的热成像图无明显变化,P5M支架材料的热成像图有显微变化,P10M和P15M支架材料在近红外激光照射后,在材料中央呈现明显的热辐射圈。
测试例3
将实施例1制备得到的光热骨修复材料(支架材料)以及对比例制备得到的支架材料在水溶液中进行光热试验,与测试例2方法一致。
不同照射时间和材料表面温度测试结果图如图6所示,由图可见不同含金属镁颗粒浓度的支架材料在超纯水中,对比例支架(PLGA)在1W/cm2的功率密度近红外激光照射后温度没明显升高,但是P10M和P15M支架材料的温度在3分钟内快速升高至40~44℃,证明金属镁颗粒可作为一种良好的光热剂。
测试例4
将实施例1~2制备得到的光热骨修复支架植入骨缺损部位,测试方法为:在大鼠(SD大鼠,约200g雌性)股骨远端建立2.5×4.5mm的骨缺损模型,随机分为3组:(1)阴性组,(2)阳性对照组,(3)骨肿瘤治疗与骨缺损修复一体化多功能活性支架组。分别在第4、8周后,安乐死处死大鼠,取出股骨样本,利用影像学X光和Micaro-CT检测骨缺损区域新骨生成情况,组织学用于描述组织形态计量学(新骨形态、新骨形成速度、有无炎症反应等)观察材料的生物学效应。
体内骨修复效果评估X光结果如图7所示,植入P10M支架支架的实验组新生骨量显著高于对比例,虚线白圈为缺损区域。结果证明利用低温沉积快速成型技术制备的多孔P10M光热骨修复支架可缓慢释放Ca,Mg离子,可实现功能化结构与活性组成的最优化双重协同控制,赋予植入材料成骨与降解力学调控,达到可以有效促进植入部位的新骨生成。
实施例2中的P10M成分及内部结构与实施例1的P10M(除外观形状不同)相同,将其进行测试例4的体内骨修复效果评估的结果与实施例1的结果相同。
测试例5
利用骨肿瘤细胞(Saos-2 tumor cells)为研究对象进行体外研究,采用细胞生物学及分子生物学的手段检测骨肿瘤细胞在实施例1~2(实施例2中的P10M成分及内部结构与实施例1的P10M形同,测试结果也相同)制备的P10M光热骨修复材料上增殖和凋亡的行为。将骨肿瘤细胞(Saos-2 tumor cells)分别接种在多孔P10M光热骨修复材料后,于24小时后将附着在支架上的细胞用5ug/ml钙黄绿色荧光活细胞染色,从而示踪骨肿瘤细胞在光热骨修复材料上增殖和凋亡的行为。
实施例1~2制备的P10M光热骨修复材料对骨肿瘤细胞的影响结果如图8所示,与对比例的细胞相比,骨肿瘤细胞荧光观察图显示P10M光热骨修复材料有显著抑制细胞增殖和凋亡的作用,图中绿色小点(或灰白色小点)为骨肿瘤Saos-2细胞。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于治疗骨肉瘤的光热骨修复材料,其特征在于,所述光热骨修复材料由合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成,其中,所述金属/金属氧化物颗粒选自金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种。
2.如权利要求1所述的光热骨修复材料,其特征在于,以所述骨修复材料的总重量为100%计,所述金属/金属氧化物颗粒的重量百分含量为5%~20%。
3.如权利要求1所述的光热骨修复材料,其特征在于,所述金属/金属氧化物颗粒中,所述金属镁颗粒、所述金属铝颗粒、所述金属铁颗粒的粒径分别为30~150μm,所述氧化铝纳米颗粒、所述三氧化二铁纳米颗粒、所述四氧化三铁纳米颗粒的粒径分别为5~50nm。
4.如权利要求1至3任一项所述的光热骨修复材料,其特征在于,所述合成聚合物选自聚羟基乙酸-羟基丙酸共聚物、左旋聚乳酸、聚己内酯中的至少一种。
5.如权利要求4所述的光热骨修复材料,其特征在于,所述合成聚合物的分子量为10万~20万道尔顿,且分布系数D小于等于2.5Mw/Mn。
6.如权利要求4所述的光热骨修复材料,其特征在于,所述合成聚合物的粘度为1.0~2.5dL/g。
7.一种用于治疗骨肉瘤的光热骨修复支架的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
提供光热骨修复材料,配置成骨修复浆料;其中,所述光热骨修复材料由合成聚合物和金属/金属氧化物颗粒组成,所述金属/金属氧化物颗粒选自金属镁颗粒、金属铝颗粒、氧化铝纳米颗粒、金属铁颗粒、三氧化二铁纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒中的至少一种;
获取待成型的光热骨修复材料的参数数据,利用计算机软件设计构建光热骨修复材料的多参数数据模型,用快速成型系统Aurora软件将模型进行分层,保存为STL文件;
调控低温沉积快速成型设备,并将所述骨修复浆料置于低温沉积制造系统物料罐中,将成型室降温至零下-30℃,恒温1~2小时;打开系统Cark软件,导入设计好的模型结构STL文件,进行模型的数字化切片,获得二维层片数字信息,将结构模型数字CLI文件导入打印成型控制软件,低温快速成型制备多孔结构的光热骨修复支架。
8.如权利要求7所述的光热骨修复支架的制备方法,其特征在于,所述参数数据包括待成型的光热骨修复材料的外形尺寸、微观结构、骨小梁体积和密度数据。
9.如权利要求7所述的光热骨修复支架的制备方法,其特征在于,低温快速成型制备多孔结构的光热骨修复材料的步骤中,将所述骨修复浆料通过不同规格的喷头部位挤出,喷射至成型平台,逐层沉积,每层重复沉积3层,横竖每3层交互打印成型,成型后经-30℃真空冷冻干燥设备冻干24~48小时,制备得到多孔结构的光热骨修复材料,其中,扫描填充速度为10mm/s~40mm/s,喷嘴填充速度为1~3mm/s。
10.如权利要求7至9任一项所述的光热骨修复支架的制备方法,其特征在于,所述光热骨修复材料的孔隙率为70%~90%,且孔连通率为80%~100%。
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