CN112604033A - 一种骨用复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种骨用复合材料及其制备方法和应用，具体公开了所述复合材料包括生物可降解聚合物的基底，且基底中还包含金属过氧化物；所述金属过氧化物为过氧化镁、过氧化铜、过氧化钙(CaO2)、过氧化锌、过氧化锶；生物可降解聚合物的基底与金属过氧化物的质量比为9.9:0.1‑6:4。本发明的骨用复合材料的原材料少，制备工艺简单；同时本发明的骨用符合材料实现了在促进成骨细胞增殖的同时抑制骨肉瘤细胞的增殖和粘附。既可以杀死肿瘤细胞，又可以促进骨损伤的修复与重建，非常适合用于骨肉瘤术后的进一步填充。

Description

一种骨用复合材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种骨用复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
骨肉瘤是一种是比较常见的恶性骨肿瘤，20岁以下的青少年或儿童为易得人群，小儿肿瘤的5％为小儿骨恶性肿瘤。在我国骨肉瘤的发病率约为3/100万，占恶性肿瘤的0.2％。在初诊的成骨肉瘤患者中，约有10％～20％的患者已经出现远处转移，且90％为肺转移[1]，成骨肉瘤一旦发生转移和复发，往往由于病情危重，尚无有效的治疗方法，其5年整体生存率极低。目前国内外公认的骨肉瘤治疗模式为：“术前新辅助化疗+肿瘤手术切除+术后辅助化疗”[2]。除此之外，介入治疗、冷热消融治疗等[3]也已成为骨肉瘤的辅助治疗手段。另外，还有一些治疗方法正处于研究阶段，比如基因治疗[4-5]、免疫治疗[6]、抗肿瘤生物材料治疗、干细胞治疗和光动力治疗等。虽然已经大大提高了该疾病的生存率，但仍达不到满意的治疗效果。
目前的手术目的是在最大限度切除肿瘤的基础上保留骨肉瘤患者的肢体功能，同时提高生存率。对于骨肉瘤患者来说，保肢过程中外科手术的安全边缘是极为重要的，它与患者术后的局部复发率密切相关。目前，大多学者认为只有广泛切除和根治性切除才能达到骨肉瘤外科手术所要求的边缘。但骨肿瘤切除术后往往遗留骨缺损，目前临床常用的骨缺损重建材料有自体骨、同种异体骨、人工骨和骨水泥，但各种重建方法均有优缺点。自体骨有骨诱导及传导机制，改建效果较好，但来源有限且存在供区并发症[7-8]。同种异体骨虽来源比自体骨容易得到且数量庞大，但费用相对高昂且无骨诱导机制。人工骨费用较高，限制其临床应用。而且骨肉瘤患者在接受正规治疗后，仍然有约50％的患者会出现局部复发或者是肺部转移[1]。其主要原因是切除手术并没有完全彻底的去除肿瘤细胞。
骨水泥使用方便，来源充足，填充后可提供良好的初始稳定性，同时丙烯酸的毒性单体和坏死热效应还可杀灭残存瘤壁细胞。故临床上也使用甲基丙烯酸甲酯骨水泥作为骨的填充材料。但骨水泥成分无法吸收改建，也不具有成骨作用。
近年来，光热纳米材料在疾病治疗方面显示出极大的应用潜能。它们具有良好的光热转换性质与生物相容性，利用光热试剂在近红外光照射下将吸收的光能转化成热能引起局部高温，利用癌细胞比正常细胞对热的敏感性，从而杀死癌细胞[9-10]。具有光热效应的纳米颗粒注射策略能有效杀死肿瘤细胞防止肿瘤复发,但是无法承担肿瘤切除导致骨缺损修复作用。
参考文献：
[1]郭征.我国骨肉瘤治疗的现状与问题及发展方向[J].中国骨与关节杂志，2015,4(5)：338-342
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发明内容
为了解决上述问题，本发明一个方面提供了一种骨用复合材料，所述复合材料包括生物可降解聚合物的基底，且基底中还包含金属过氧化物；
所述金属过氧化物为过氧化镁(MgO2)、过氧化铜(CuO2)、过氧化钙(CaO2)、过氧化锌(ZnO2)、过氧化锶(SrO2)。
在本发明的技术方案中，所述的生物可降解聚合物选自生物可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚己内酯(PCL)改性材料、聚乳酸-羟基乙酸共聚物改性材料、聚乳酸(PLA)、聚乳酸(PLA)改性材料、聚羟基乙酸(PGA)和聚羟基乙酸改性材料中的至少一种。
在本发明的技术方案中，所述的骨用复合材料通过以下方法获得，将金属过氧化物和可降解聚合物在溶剂中混合均匀，去除溶剂后获得骨用复合材料；或者将金属过氧化物和可降解聚合物加热熔融，混合均匀后冷却成型获得骨用复合材料。
在本发明的技术方案中，骨用复合材料由生物可降解聚合物的基底和金属过氧化物组成。
在本发明的技术方案中，生物可降解聚合物的基底与金属过氧化物的质量比为9.9:0.1-6:4，优选为9.5:0.5-8:2。
本发明另一个方面提供了一种骨用复合支架，所述骨用复合支架以本发明所述的骨用复合材料制备而成。
在本发明的技术方案中，骨用复合支架通过3D打印将本发明所述的骨用复合材料打印成骨用复合支架。
进一步地，骨用复合支架是通过3D打印将以溶剂分散的金属过氧化物和可降解聚合物的组合物打印成型，去除溶剂后获得骨用复合支架。
进一步地，骨用复合支架是通过3D打印将熔融的金属过氧化物和可降解聚合物的组合物打印成型，获得骨用复合支架。
在本发明的技术方案中，骨用复合支架通过模具整形获得；
进一步地，骨用复合支架是通过模具将以溶剂分散的金属过氧化物和可降解聚合物的组合物进行整形，去除溶剂后获得骨用复合支架。
进一步地，骨用复合支架是通过模具将熔融的金属过氧化物和可降解聚合物的组合物进行整形，获得骨用复合支架。
在本发明的技术方案中，骨用复合支架表面具有50μm以下的微孔。
在本发明的技术方案中，骨用复合支架还具有孔径为100-500μm的通孔。
本发明再一个方面提供了本发明所述的骨用复合材料或骨用复合支架在制备骨形成、骨再生、骨修复或骨置换的植入物中的用途。
本发明再一个方面提供了本发明所述的骨用复合材料或骨用复合支架在制备抑制骨肉瘤增殖或预防骨肉瘤术后复发的植入物中的用途。
本发明再一个方面提供了本发明所述的骨用复合材料或骨用复合支架在制备骨肉瘤术后骨缺损部分的修复材料中的用途。
本发明再一个方面提供了本发明所述的骨用复合材料的制备方法，其包括以下步骤：
将金属过氧化物和可降解聚合物在溶剂中混合均匀，去除溶剂后获得骨用复合材料；或者将金属过氧化物和可降解聚合物加热熔融，混合均匀后冷却成型获得骨用复合材料。
进一步地，所述的溶剂选自有机溶剂，优选为1,4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、氯仿。
本发明再一个方面提供了本发明所述的骨用复合支架的制备方法，其包括以下步骤：
1)将金属过氧化物和可降解聚合物在溶剂中混合均匀；
2)将步骤1)所得材料以3D打印方式整形或将材料置于模具中整形；
3)将步骤2)所得多孔支架中的溶剂去除后获得骨用复合支架；
或者
1)将金属过氧化物和可降解聚合物加热熔融，并混合均匀；
2)将步骤1)所得材料以3D打印方式整形或将材料置于模具中整形，获得骨用复合支架；
优选地，
步骤3)中溶剂去除的方法选自冷冻干燥、自然挥发或加热蒸发。
在本发明的技术方案中，所述的溶剂为有机溶剂，优选为1,4-二氧六环、水、乙醇、二氯甲烷、丙酮、氯仿。
在本发明的技术方案中，步骤1)中可降解聚合物在溶剂中的浓度为10-20％。
在本发明的技术方案中，步骤3)中溶剂挥发的方法选自冷冻干燥、自然挥发、加热挥发。
本发明提供一种骨肉瘤术后防复发以及术后骨缺损修复的治疗方法。在一个具体的技术方案中，制备一种可以释放H2O2以及金属离子的纳米过氧化物(MgO2、CuO2、CaO2、ZnO2、SrO2)；其次，将金属过氧化物与FDA批准的生物可降解高分子聚合物(PLGA、PLA、PCL)复合，即在低温条件下，通过3D打印成型，制备过氧化物/高分子聚合物多孔复合支架；再次，该复合支架在体外实验环境中均可以释放可以杀死肿瘤细胞的H2O2，以及可以长期有效释放能够促进成骨细胞分化的金属离子；最后，通过动物骨肉瘤切除模型，在切除部位植入过氧化物/高分子聚合物多孔复合支架，表明该类过氧化物/高分子聚合物多孔复合支架具有良好的抑制骨肿瘤复发促进骨损伤修复的效果。骨肉瘤术后过氧化物/高分子聚合物多孔复合支架的植入，是一种理想的防止骨肉瘤复发促进骨损伤修复的术后治疗方法。
有益效果
1)本发明的骨用复合材料的原材料少，制备工艺简单。
2)本发明的复合材料和复合支架实现了在促进成骨细胞增殖的同时抑制骨肉瘤细胞的增殖和粘附。既可以杀死肿瘤细胞，又可以促进骨损伤的修复与重建，非常适合用于骨肉瘤术后的进一步填充。
3)本发明的复合材料和复合支架成分简单，对周围组织无损伤，可能产生的副作用小。
4)本发明的复合材料和复合支架可以填充支撑肿瘤切除后的缺损，相比于具有光热效应的纳米颗粒注射可原位杀死肿瘤细胞，但无法实验肿瘤切除后造成的空穴，具有更优越的性质。
5)本发明复合材料可以用于3D打印，而通过3D打印可以获得更适合缺陷部位形状的植入物；本发明通过冷冻干燥可以使复合材料或复合支架表面具有50μm以下微孔，有利于缓慢恒速释放活性离子，同时微孔能够实现细胞更好的粘附。
附图说明
图1为实施例1-4中获得的多孔支架形貌。其中，A为多孔支架实物照片；B为放大40倍的扫描电镜照片；C为放大1000倍的扫描电镜照片.
图2为实施例1-4获得的多孔支架降解过程中Mg2+、H2O2的释放曲线。
图3为成骨细胞MC3T3E1在实施例1-4中获得的多孔支架浸提培养液中培养72h的活死细胞染色结果。
图4为成骨细胞MC3T3E1在实施例1-4中获得的多孔支架的浸提培养液中培养24h和72h的增殖结果。
图5为成骨细胞MC3T3E1在实施例1-4中获得的多孔支架的浸提培养液中的成骨诱导结果(茜素红染色)。
图6为人骨肉瘤细胞143B在实施例1-4中获得的多孔支架的浸提培养液中培养72h的活死细胞染色结果。
图7为人骨肉瘤细胞143B在实施例1-4中获得的多孔支架的浸提培养液中培养24h和72h的增殖结果。
具体实施方式
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实施例1：不含过氧化物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)多孔支架
将PLGA加入1,4-二氧六环中，共混过夜使其充分溶解，固液比为15％，然后将混合溶液倒入实验室低温快速沉积系统进行3D打印，制备不含过氧化物的聚合物多孔支架，所获得的支架宏观孔径为100-500μm，连通率为100％，同时由于挥发所形成的微观孔径小于50μm。
实施例2：过氧化镁(MgO2)/PLGA复合支架：XO2质量分数为10％。
采用市售或已知方法制备获得的过氧化镁。
将氧化镁(MgO)纳米颗粒与30％的过氧化氢在液相条件下反应24h：MgO+H2O2(30％)→2MgO2+H2O，所获得过氧化镁的产率达70％以上。也可以采收市售过氧化镁产品。
将过氧化镁均匀分散于有机溶剂1,4-二氧六环中，然后加入PLGA共混过夜使其充分溶解，其中固液比为15％，然后将混合溶液倒入实验室低温快速沉积系统进行3D打印，制备过氧化镁(MgO2)/PLGA复合支架，3D打印条件与实施例1相同。其中，MgO2与PLGA的质量比为1:9。所获得的支架宏观孔径为100-500μm，连通率为100％，同时由于挥发所形成的微观孔径小于50μm。该微孔可以实现过氧化镁的均匀释放，同时该尺寸能够帮助细胞更好的粘附。
实施例3：MgO2/PLGA复合支架
采用和实施例2类似的方法制备MgO2/PLGA复合支架，区别仅在于MgO2与PLGA的质量比为2:8。
实施例4：MgO2/PLGA复合支架
采用和实施例2类似的方法制备MgO2/PLGA复合支架，区别仅在于MgO2与PLGA的质量比为4:6。
实施例5：多孔支架照片
针对实施例1-4所得多孔支架进行观察拍照，结果见图1，其中A为多孔支架的实物照片，B和C为扫描电镜照片。照片显示，3D打印制备获得宏观孔径约为400μm，该多孔支架表面具有由于有机溶剂自然挥发形成的分布均匀的微孔，微观孔径10-30μm。
实施例6：多孔支架体外降解实验
将实施例1-4的多孔支架分别置于37℃的PBS缓冲液中，并以60rpm速度进行搅拌。监测7天内不同时间点中释放的H2O2以及活性金属离子Mg2+的累计释放量。实验结果见图2，从累计释放量可以看出，本发明的实施例2-4所得的复合支架能够释放H2O2以及活性金属离子Mg2+。在降解早期，Mg2+快速释放，且随着降解时间的延长，镁离子的释放速率有所下降；而H2O2的释放是在初始阶段很快就能实现较高浓度的释放，然后可以进行缓慢释放。对于H2O2以及活性金属离子Mg2+不同的释放规律为本发明产品带来了优异的效果。首先，活性金属离子Mg2+能够促进成骨细胞爬行和粘附，其均匀缓慢长时间释放更有利于成骨细胞的爬行和粘附。而H2O2能够抑制肉骨瘤细胞繁殖，其初始浓度较高可以实现更好的抑瘤效果，同时后续的缓慢释放能够在促进成骨细胞生长的同时抑制肉骨瘤细胞的增殖和复发。
释放原理为MgO2+2H2O→Mg(OH)2+H2O2；Mg(OH)2→Mg2++2OH-。
实施例7多孔支架对于成骨细胞和骨肉瘤细胞的影响
首先制备多孔支架浸提液。浸提标准参考国际标准ISO 10993-12:2002《医疗器械生物学评价—第12部分:样品制备与参照样品》的修正版:将多孔支架按照0.1g/ml浸泡于含血清培养基中，置于37℃，5％CO2培养箱中静置24h。
分别采用成骨细胞MC3T3E1和人骨肉瘤细胞143B与多孔支架浸提液培养。评价不同多孔支架浸提液对于成骨细胞的影响以及人骨肉瘤的影响。
1)在培养72小时后，通过活死细胞染色验证多孔支架对于成骨细胞爬行与粘附的影响，以及人骨肉瘤细胞粘附增殖的影响。结果见图3和图6的荧光显微镜结果。通过结果说明，图3显示了多孔支架对于成骨细胞没有影响，实施例1-4的实验结果表明随着金属过氧化物含量的增加，明显促进了细胞触足铺展，同时几乎没有观察到死细胞。图6显示了，实施例1的PLGA多孔支架对于骨肉瘤细胞基本没有影响，而实施例2-4结果表明随着过氧化物的加入，骨肉瘤细胞大量死亡，活细胞数量减少且形态皱缩无法正常粘附。本发明的复合支架可以抑制骨肉瘤细胞的粘附和增殖，
2)通过CCK8的试验方法，用浸提液分别在24小时和72小时时评价成骨细胞和骨肉瘤细胞增殖的结果，结果见图4和图7。通过图4的结果可以看出，对于成骨细胞而言，随着时间的增长，成骨细胞正常增殖，组间无显著性差异。通过图7的结果可以看出，对于骨肉瘤细胞而言，实施例2-4的复合支架材料相对于实施例1的PLGA多孔支架材料而言能够显著抑制骨肉瘤细胞的增殖。而且随着时间的增长，长时间具有抑制效果，能够将骨肉瘤细胞控制在很低的水平。说明本发明的复合材料具有良好的抑制骨肉瘤复发的功能。
3)用浸提液对小鼠胚胎成骨细胞前体细胞MC3T3E1进行成骨诱导12天，进行茜素红染色评价。通过茜素红染色结果发现对于含有过氧化镁的实施例2-4的钙结节含量显著高于对照组实施例1(如图5)，因此，体外细胞实验表明过氧化镁的加入能够提高材料的成骨活性。

Claims (10)

1.一种骨用复合材料，所述复合材料包括生物可降解聚合物的基底，且基底中还包含金属过氧化物；
所述金属过氧化物为过氧化镁、过氧化铜、过氧化钙、过氧化锌、过氧化锶；
优选地，生物可降解聚合物的基底与金属过氧化物的质量比为9.9:0.1-6:4。
2.根据权利要求1所述的骨用复合材料，所述的生物可降解聚合物选自生物可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚己内酯改性材料、聚乳酸-羟基乙酸共聚物改性材料、聚乳酸、聚乳酸改性材料、聚羟基乙酸和聚羟基乙酸改性材料中的至少一种；
优选地，所述的骨用复合材料通过以下方法获得，将金属过氧化物和可降解聚合物在溶剂中混合均匀，去除溶剂后获得骨用复合材料；或者将金属过氧化物和可降解聚合物加热熔融，混合均匀后冷却成型获得骨用复合材料。
3.一种骨用复合支架，所述骨用复合支架以权利要求1或2所述的骨用复合材料制备而成；
优选地，骨用复合支架通过3D打印将权利要求1或2所述的骨用复合材料打印成骨用复合支架，或者
将权利要求1或2所述的骨用复合材料通过模具整形获得。
4.根据权利要求3所述的骨用复合支架，所述骨用复合支架的表面具有50μm以下的微孔；优选地，骨用复合支架还具有孔径为100-500μm的通孔。
5.权利要求1或2所述的骨用复合材料或权利要求3或4所述的骨用复合支架在制备骨形成、骨再生、骨修复或骨置换的植入物中的用途。
6.权利要求1或2所述的骨用复合材料或权利要求3或4所述的骨用复合支架在制备抑制骨肉瘤增殖或预防骨肉瘤术后复发的植入物中的用途。
7.权利要求1或2所述的骨用复合材料或权利要求3或4所述的骨用复合支架在制备骨肉瘤术后骨缺损部分的修复材料中的用途。
8.权利要求1或2所述的骨用复合材料或权利要求3或4所述的骨用复合支架在制备诱导成骨细胞转化、促进成骨细胞粘附和生长的骨材料中的用途。
9.权利要求1或2所述的骨用复合材料的制备方法，其包括以下步骤：
将金属过氧化物和可降解聚合物在溶剂中混合均匀，去除溶剂后获得骨用复合材料；或者
将金属过氧化物和可降解聚合物加热熔融，混合均匀后冷却成型获得骨用复合材料；
优选地，所述溶剂选自有机溶剂、更优选为优选为1,4-二氧六环、二氯甲烷、丙酮、氯仿中的至少一种；
优选地，去除溶剂的方法选自冷冻干燥、自然挥发或加热蒸发。
10.权利要求3或4所述的骨用复合支架的制备方法，其包括以下步骤：
1)将金属过氧化物和可降解聚合物在溶剂中混合均匀；
2)将步骤1)所得材料以3D打印方式整形或将材料置于模具中整形；
3)将步骤2)所得多孔支架中的溶剂去除后获得骨用复合支架；
或者
1)将金属过氧化物和可降解聚合物加热熔融，并混合均匀；
2)将步骤1)所得材料以3D打印方式整形或将材料置于模具中整形，获得骨用复合支架；
优选地，
步骤3)中溶剂去除的方法选自冷冻干燥、自然挥发或加热蒸发。
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