CN111704451B - Bcn二维纳米片增强的生物陶瓷支架及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种BCN二维纳米片增强的一体化生物支架及其制备方法和应用。该一体化生物支架包括BCN二维纳米片和生物陶瓷支架，所述BCN二维纳米片均匀涂覆在生物陶瓷支架的表面形成所述一体化生物支架。其制备方法为：制备B/N共掺杂的BCN二维纳米片；采用三维打印技术制备镁黄长石基底支架；将镁黄长石基底支架在BCN二维纳米片溶液中浸泡，浸泡后烘干，通过调整浸泡次数和BCN二维纳米片溶液浓度使BCN的涂层厚度为1‑5μm，得到所述BCN二维纳米片增强的一体化生物支架。本发明中采用的BCN二维纳米片作为新型二维材料，首次被应用在肿瘤治疗和骨缺损修复领域。提供的一体化生物支架能够在肿瘤术后，起到消灭残余肿瘤与骨缺损修复的双重作用。

Description

BCN二维纳米片增强的生物陶瓷支架及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物材料领域技术领域，具体涉及一种BCN二维纳米片增强的生物陶瓷支架及其制备方法和应用。
背景技术
骨肉瘤是常见的恶性骨肿瘤之一，手术切除和化疗/放疗联合治疗仍是目前的主要治疗方法。临床上对于骨肿瘤患者的保肢治疗，使肿瘤病灶难以彻底清除，而目前应用的放疗和化疗对病人会造成很大的毒副作用，因此如何安全地防止术后骨肉瘤的复发，成为临床上具有挑战性的问题。此外，为了修复切除病灶所造成的骨缺损，临床上常利用骨移植材料包括自体骨灭活回植、人工关节置换等方法进行损伤修复，然而没有生物活性的植入材料会影响患者的康复速度。光热疗法作为一种安全有效、特定部位杀死肿瘤的新型疗法已经显示了巨大的优势，然而目前常用的光热剂大部分缺乏生物活性，无法实现骨缺损的修复。因此，开发一种具有光热性能和生物活性的一体化生物材料具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的是，提供一种BCN二维纳米片增强的生物陶瓷支架及其制备方法和应用，旨在制备一种安全有效的光响应性生物活性陶瓷支架，赋予该支架优异的光热性能和生物活性，实现对骨肿瘤的治疗和缺损修复。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案如下：
一种BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，其包括BCN二维纳米片和生物陶瓷支架，所述BCN二维纳米片均匀涂覆在生物陶瓷支架的表面形成所述一体化生物支架；所述BCN纳米片是硼、氮共掺杂的二维碳纳米片。
作为优选实施方案，所述生物陶瓷支架是镁黄长石基底支架。
作为优选实施方案，所述镁黄长石基底支架的孔径为200-400μm。
作为优选实施方案，所述BCN二维纳米片在生物陶瓷支架表面的涂层厚度为1-5μm。
本发明还提供所述BCN二维纳米片增强的一体化生物支架的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤1)制备B/N共掺杂的BCN二维纳米片；
步骤2)采用三维打印技术制备镁黄长石基底支架；
步骤3)将镁黄长石基底支架在BCN二维纳米片溶液中浸泡，浸泡后烘干，通过调整浸泡次数和BCN二维纳米片溶液浓度使BCN的涂层厚度为1-5μm，得到所述BCN二维纳米片增强的一体化生物支架。
作为优选实施方案，所述BCN二维纳米片溶液的浓度范围为0.25-1.0mg/ml，浸泡次数为1-5次。
作为优选实施方案，所述步骤1)中制备B/N共掺杂的BCN二维纳米片的方法为：
1)采用硼酸和明胶为原料，将明胶加入到80-100℃硼酸溶液中继续搅拌直至蒸发结晶，其中明胶与硼酸的质量比0.1-0.15：1；
2)在氮气气氛中900-1100℃持续1-3小时退火，透析制备得到B/N共掺杂的BCN二维纳米片。透析时间优选为调整为1-3天。
作为优选实施方案，所述步骤2)中镁黄长石基底支架的制备方法为：
1)采用镁黄长石为原料，添加增稠剂，黏结剂调制成可打印浆料，其中镁黄长石、增稠剂、黏结剂的质量比为(1.5-2):0.1:1。
2)基于软件设计，打印得到镁黄长石基底支架坯体；
3)所述支架坯体在1300-1350℃烧结3-5小时，制得镁黄长石基底支架。
作为优选实施方案，所述增稠剂选用海藻酸钠，所述黏结剂选自PF127、聚乙烯醇(PVA)或羟甲基丙基纤维素。黏结剂浓度优选为15-25wt％。
本发明还提供所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架在制备肿瘤治疗材料或骨缺损修复材料中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1，本发明中采用的BCN二维纳米片是指硼/氮共掺杂的二维碳纳米片(Borocarbonitrides,BCN)，首次被应用在肿瘤治疗和骨修复领域。BCN二维纳米片首次展现了优异的光热性能，在波长808nm的激光器照射下，能够有效杀死骨肿瘤；同时，BCN二维纳米片由于掺杂了硼元素，因此也首次展现了良好的对骨缺损的修复效果。镁黄长石(Ca2MgSi2O7,AKT)基底支架具有优异的生物活性，能促进骨髓间充质干细胞的成骨分化及骨再生。本发明中BCN二维纳米片和镁黄长石基底支架联合使用，能够显著增强对骨缺损的修复。
2，本发明提供的一体化生物支架具有良好的光热性能和生物活性，能够在肿瘤切除手术后，起到消灭残余肿瘤、有效减少肿瘤复发、修复手术引起的骨缺损的双功能。
附图说明
图1是实施例2制备的BCN二维纳米片的透射电镜TEM图和放大的透射电镜图。
图2是实施例2制备的BCN二维纳米片的X射线光电子能谱图(XPS)。
图3是实施例2制备的5BCN@AKT支架和AKT支架的光学照片和扫描电镜SEM图。
图4a是实施例1-4制备的一体化生物支架在干状态的光热性能图；图4b是实施例1-4制备的一体化生物支架在湿状态的光热性能图。
图5是实施例2制备的5BCN@AKT支架的体外抗肿瘤结果，采用808nm波长的激光器分别光照AKT支架和5BCN@AKT支架，光照前后骨肉瘤细胞MNNG/HOS活力的变化。
图6是实施例2制备的5BCN@AKT支架的体内抗肿瘤结果，采用808nm的激光器对植入到裸鼠肿瘤模型内的AKT支架和5BCN@AKT支架进行光照，2周后肿瘤体积的变化。
图7a是实施例2制备的5BCN@AKT支架对骨髓基质干细胞增殖的影响，纵坐标吸光度值能够反映骨髓基质干细胞的数量；图7b是5BCN@AKT支架对ALP活力表达的影响。
图8是实施例2制备的5BCN@AKT支架植入兔子股骨缺损模型8周后VG染色。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
在三维打印制备AKT支架的示例中，采用AKT陶瓷粉为原料，与黏结剂PF127、增稠剂海藻酸钠(SA)混合制备成可打印浆料，例如AKT、SA、PF127的质量比可调整为(1.5-2):0.1:1。黏结剂包括但不限于PF127、聚乙烯醇(PVA)与羟甲基丙基纤维素；黏结剂浓度设置为15-25wt％。利用电脑软件设置打印支架参数：打印速度为4-12mm/s,气压为0.1-0.6MPa，三维打印制备AKT支架坯体，支架层数为6-10层。将坯体进行烧结，例如可在1300-1350℃烧结3-5小时。
在制备BCN增强的AKT支架的一个示例中，将BCN分散在去离子水中，BCN溶液的浓度可以调整为0.25-1.0mg/mL。将三维打印的AKT支架在BCN溶液中浸泡并干燥后获得BCN增强的AKT支架。浸泡次数可以调整为1-5次，每次浸泡时间可以调整为5-10分钟；在每次浸泡后对支架进行干燥，干燥温度可以调整为60-120℃，每次干燥时间可以调整为10-20分钟。对这些参数包括BCN溶液浓度、浸泡时间、次数进行调整，可以实现对本发明一体化生物支架的光热性能和生物活性的调控。
实施例1
(1)5g硼酸溶解在80℃去离子水中，然后加入0.5g明胶搅拌直至蒸发结晶。结晶产物在氮气中900℃下退火1小时，获得粗料，依次经过回流2h、透析3天最终获得BCN纳米片粉体；
(2)BCN粉体超声分散在去离子水中，获得浓度为0.25mg/ml的BCN溶液；
(3)AKT陶瓷粉体5.0g，与0.3g海藻酸钠(SA)、3gPF127(20wt％)充分混合后，三维打印AKT坯体；
(4)AKT坯体在1350℃煅烧3小时，获得AKT支架；
(5)将AKT支架在0.25mg/ml的BCN溶液中浸泡3次，每次10分钟，每次浸泡后在120℃烘箱中干燥；获得BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，简称为2.5BCN@AKT支架；
(6)对获得一体化支架进行表征和性能评价。
实施例2
(1)5g硼酸溶解在80℃去离子水中，然后加入0.5g明胶搅拌直至蒸发结晶。结晶产物在氮气中900℃下退火1小时，获得粗料，依次经过回流2h、透析3天最终获得BCN纳米片粉体；
(2)BCN粉体超声分散在去离子水中，获得浓度为0.50mg/ml的BCN溶液；
(3)AKT陶瓷粉体5.0g，与0.3g海藻酸钠(SA)、3gPF127(20wt％)充分混合后，三维打印AKT坯体；
(4)AKT坯体在1350℃煅烧3小时，获得AKT支架；
(5)将AKT支架在0.50mg/ml的BCN溶液中浸泡3次，每次10分钟，每次浸泡后在120℃烘箱中干燥；获得BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，简称为5BCN@AKT支架；
(6)对获得一体化支架进行表征和性能评价。
实施例3
(1)5g硼酸溶解在80℃去离子水中，然后加入0.5g明胶搅拌直至蒸发结晶。结晶产物在氮气中900℃下退火1小时，获得粗料，依次经过回流2h、透析3天最终获得BCN纳米片粉体；
(2)BCN粉体超声分散在去离子水中，获得浓度为0.75mg/ml的BCN溶液；
(3)AKT陶瓷粉体5.0g，与0.3g海藻酸钠(SA)、3gPF127(20wt％)充分混合后，三维打印AKT坯体；
(4)AKT坯体在1350℃煅烧3小时，获得AKT支架；
(5)将AKT支架在0.75mg/ml的BCN溶液中浸泡3次，每次10分钟，每次浸泡后在120℃烘箱中干燥；获得BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，简称为7.5BCN@AKT支架；
(6)对获得一体化支架进行表征和性能评价。
实施例4
(1)5g硼酸溶解在80℃去离子水中，然后加入0.5g明胶搅拌直至蒸发结晶。结晶产物在氮气中900℃下退火1小时，获得粗料，依次经过回流2h、透析3天最终获得BCN纳米片粉体；
(2)BCN粉体超声分散在去离子水中，获得浓度为1.0mg/ml的BCN溶液；
(3)AKT陶瓷粉体5.0g，与0.3g海藻酸钠(SA)、3gPF127(20wt％)充分混合后，三维打印AKT坯体；
(4)AKT坯体在1350℃煅烧3小时，获得AKT支架；
(5)将AKT支架在1.0mg/ml的BCN溶液中浸泡3次，每次10分钟，每次浸泡后在120℃烘箱中干燥；获得BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，简称为10BCN@AKT支架；
(6)对获得一体化支架进行表征和性能评价。
对上述实施例1-4制备获得的2.5BCN@AKT支架、5BCN@AKT支架、7.5BCN@AKT支架、10BCN@AKT支架进行表征和性能评价。
1.1一体化生物支架的表征
参见图1，是实施例2制备的BCN二维纳米片的透射电镜TEM图和放大的透射电镜图。从图1中可以看出：合成的BCN二维纳米片是具有多晶结构的碳纳米片；
参见图2，是实施例2制备的BCN二维纳米片的X射线光电子能谱图(XPS)。从图2中可以看出：制备的BCN二维纳米片是一种掺杂硼和氮元素碳材料。
参见图3，是实施例2制备的5BCN@AKT支架和AKT支架的光学照片和扫描电镜SEM图。从图3中可以看出：BCN二维纳米片均匀地负载在AKT支架表面，并使支架呈现黑色。
1.2一体化支架的光热性能测试
采用近红外光(808nm激光器)光照一体化支架，通过热成像仪观察支架的实时温度。通过改变BCN浓度、近红外光的光照功率等参数实现对一体化支架的光热性能调控。
参见图4a和图4b，其中图4a是实施例1-4制备的一体化生物支架在干状态的光热性能图；图4b是实施例1-4制备的一体化生物支架在湿状态的光热性能图。图4a和图4b的结果表明：实施例1-4制备的2.5BCN@AKT支架、5BCN@AKT支架、7.5BCN@AKT支架、10BCN@AKT支架均能够在较短时间内快速升温，并且，随着BCN浓度的增加，支架的光热效果增强。
1.3一体化支架的肿瘤治疗能力测试
用AKT支架和BCN@AKT支架培养骨肉瘤细胞MNNG/HOS，采用近红外光进行光照10分钟，通过Live/dead染色观察细胞分别在光照前后的死活状态。参见图5，是实施例2制备的5BCN@AKT支架的体外抗肿瘤结果，采用808nm波长的激光器分别光照AKT支架和5BCN@AKT支架，光照前后骨肉瘤细胞MNNG/HOS活力的变化。从图5中可以看出：5BCN@AKT相对于AKT支架能够有效杀死骨肿瘤细胞。
在裸鼠上建立肿瘤模型，模型建立后分别将AKT、BCN@AKT两种支架植入到肿瘤部位，然后对裸鼠体内支架进行光照，每天光照10分钟，光照1-3天，继续饲养直至15天时将肿瘤取出。利用光学显微镜观察肿瘤体积变化，然后对肿瘤组织进行切片和HE染色，观察肿瘤细胞病变。测试结果显示：裸鼠在被植入BCN@AKT支架并被光照后，体内肿瘤明显被抑制，组织切片染色也表明肿瘤细胞被杀死。参见图6，是实施例2制备的5BCN@AKT支架的体内抗肿瘤结果，采用808nm的激光器对植入到裸鼠肿瘤模型内的AKT支架和5BCN@AKT支架进行光照，2周后肿瘤体积的变化。从图6中可以看出：5BCN@AKT相对于AKT支架能够显著降低体内肿瘤体积，有效实现体内肿瘤的治疗效果。
1.4一体化支架的体外成骨分化能力测试
分别在AKT、BCN@AKT支架上种植骨髓间充质干细胞，培养1、3、7天后采用cck-8方法检测细胞增殖能力，培养4、10天后采用碱性磷酸酶表达(ALP)检测细胞ALP活性，培养7天后采用OCN蛋白免疫组化染色检测细胞成骨分化能力。测试结果显示：相比AKT生物活性陶瓷支架，BCN@AKT支架在培养1、3、7天时能够更加明显促进骨髓间充质干细胞的增殖；细胞在BCN@AKT支架上培养4、10天时表达出更高的ALP活性；并且细胞在BCN@AKT支架上仅培养7天已经表达出较高的成骨相关基因OCN蛋白。参见图7a和图7b，其中图7a是实施例2制备的5BCN@AKT支架对骨髓基质干细胞增殖的影响，纵坐标吸光度值能够反映骨髓基质干细胞的数量；图7b是5BCN@AKT支架对ALP活力表达的影响。从图7a和图7b中可以看出：5BCN@AKT支架相对于AKT支架能够促进骨髓基质干细胞的增殖以及成骨分化。
1.5一体化支架的体内骨再生能力测试
在新西兰大白兔体内建立股骨缺损模型，将两种支架分别植入缺损中，8周后进行取材，对样本进行硬组织切片和VG染色，以及对样本脱钙后进行软组织切片和马松三色染色，从而观察骨缺损修复情况。结果参见图8，是实施例2制备的5BCN@AKT支架植入兔子股骨缺损模型8周后VG染色。从图8中可以看出：AKT支架在内部多孔结构出现少量的新骨，而5BCN@AKT支架在周围和内部多孔结构均长出大量的新骨；可见，5BCN@AKT支架相对于AKT支架能够促进更多的新骨生成。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.一种BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，其包括BCN二维纳米片和生物陶瓷支架，所述BCN二维纳米片均匀涂覆在生物陶瓷支架的表面形成所述一体化生物支架；所述BCN纳米片是硼、氮共掺杂的二维碳纳米片。
2.如权利要求1所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，其特征在于：所述生物陶瓷支架是镁黄长石基底支架。
3.如权利要求2所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，其特征在于：所述镁黄长石基底支架的孔径为200-400μm。
4.如权利要求1所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架，其特征在于：所述BCN二维纳米片在生物陶瓷支架表面的涂层厚度为1-5μm。
5.权利要求1所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架的制备方法，该方法包括如下步骤：
步骤1)制备B/N共掺杂的BCN二维纳米片；
步骤2)采用三维打印技术制备镁黄长石基底支架；
步骤3)将镁黄长石基底支架在BCN二维纳米片溶液中浸泡，浸泡后烘干，通过调整浸泡次数和BCN二维纳米片溶液浓度使BCN的涂层厚度为1-5μm，得到所述BCN二维纳米片增强的一体化生物支架。
6.如权利要求5所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架的制备方法，其特征在于：所述BCN二维纳米片溶液的浓度范围为0.25-1.0mg/mL ，浸泡次数为1-5次。
7.如权利要求5所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中制备B/N共掺杂的BCN二维纳米片的方法为：
1)采用硼酸和明胶为原料，将明胶加入到80-100℃硼酸溶液中继续搅拌直至蒸发结晶，其中明胶与硼酸的质量比0.1-0.15:1；
2)在氮气气氛中900-1100℃持续1-3小时退火，透析制备得到B/N共掺杂的BCN二维纳米片。
8.如权利要求5所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中镁黄长石基底支架的制备方法为：
1)采用镁黄长石为原料，添加增稠剂，黏结剂调制成可打印浆料，其中镁黄长石、增稠剂、黏结剂的质量比为(1.5-2):0.1:1；
2)基于软件设计，打印得到镁黄长石基底支架坯体；
3)所述支架坯体在1300-1350℃烧结3-5小时，制得镁黄长石基底支架。
9.如权利要求8所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架的制备方法，其特征在于：所述增稠剂选用海藻酸钠，所述黏结剂选自PF127、聚乙烯醇或羟甲基丙基纤维素。
10.权利要求1-4任一项所述的BCN二维纳米片增强的一体化生物支架在制备肿瘤治疗材料或骨缺损修复材料中的应用。
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