CN110179818A - CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用 - Google Patents

CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种CaO2@DOX@ZIF‑67纳米材料及其制备方法与应用，所述纳米材料先通过配位作用将阿霉素负载到纳米CaO2的表面，再利用CaO2表面的阿霉素吸附金属离子，然后使金属离子与桥连配体原位反应而得。本发明纳米反应器CaO2@DOX@ZIF‑67经血液循环系统输送到肿瘤部位后，通过EPR效应在肿瘤组织富集并被肿瘤细胞摄取，ZIF‑67在微酸性环境中缓慢分解释放出Co2+，同时CaO2@DOX分解释放出DOX，进而使得CaO2与水反应生成O2和H2O2，可以提高肿瘤组织的氧气浓度，克服肿瘤乏氧，进而增强乏氧肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。Co2+或Fe3+可以催化H2O2发生类Fenton反应，生成大量的•OH，氧化破坏肿瘤细胞DNA，促使肿瘤细胞死亡。

Description

CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种纳米材料及其制备方法与应用，具体涉及一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用。
背景技术
阿霉素（DOX）是一类临床常用的抗肿瘤药物，可抑制DNA和RNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。但是由于肿瘤乏氧出现的耐药性，导致阿霉素的治疗效果大大降低。
国内外研究人员在逆转肿瘤乏氧，提高DOX化疗效果方面做了很多研究。
张先正等利用ZIF-8负载DOX和catalase，酸性条件下ZIF-8分解释放出DOX和catalase，catalase催化肿瘤细胞自身过表达的H2O2分解生成O2以增强阿霉素的化疗效果。该方法可以缓解肿瘤的乏氧状况，一定程度提高化疗药物DOX的活性，但是由于肿瘤内源性H2O2浓度有限，化疗效果增强并不显著。
Meng等人利用介孔SiO2制备的中空多孔ZrO2负载离子液体（IL）、CuO、DOX，并通过正十四醇（PCM）调控DOX释放，构建了IL-DOX-PCM-CuO@ZrO2复合物，在微波条件下CuO分解放出O2增强阿霉素的化疗效果。但是IL-DOX-PCM-CuO@ZrO2复合物的制备方法复杂，且ZrO2载体在体内不易降解，难以实现应用。
因此，需要开发能够有效改善肿瘤乏氧微环境，有效提高DOX化疗效果，且制备方法简单，适于推广应用的复合材料。
发明内容
本发明的目的就是提供一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料，以解决上述现有技术中存在的问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料，该纳米材料是先将阿霉素负载到纳米CaO2的表面，再利用CaO2表面的阿霉素吸附Co2+，然后使Co2+与2-甲基咪唑原位反应而得。
所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的粒径为100-200nm。
本发明还提供CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
（1）CaO2@DOX的合成：将纳米CaO2分散到DOX的甲醇溶液中，搅拌反应，通过配位作用将DOX负载到CaO2表面，合成CaO2@DOX；
（2）CaO2@DOX@ZIF-67的合成：将CaO2@DOX分散到有机溶剂中，加入Co(NO3)2·6H2O搅拌，利用CaO2表面的DOX吸附Co2+，再加入2-甲基咪唑溶液，搅拌0.5~6h，合成CaO2@DOX@ZIF-67。
所述步骤（1）中，纳米CaO2的直径小于50nm。
所述步骤（1）中，搅拌反应时间为1~10h。
所述步骤（2）中，Co(NO3)2 6H2O 与2-甲基咪唑的摩尔比为1:1~1:5。
所述步骤（2）中，有机溶剂为无水甲醇或DMF。
所述步骤（2）中，加入2-甲基咪唑溶液后的搅拌时间为0.5~1.5h。
本发明构建了具有pH响应、自供氧气和H2O2以及自催化能力的CaO2@DOX@ZIF-67纳米反应器，实现了利用一种生物相容性良好的材料（CaO2）同时提高化疗和化学动力学治疗（CDT）活性。
采用尾静脉注射方式对荷瘤小鼠给药，纳米反应器CaO2@DOX@ZIF-67经血液循环系统输送到肿瘤部位后，通过EPR效应在肿瘤组织富集并被肿瘤细胞摄取，ZIF-67在微酸性环境中缓慢分解释放出Co2+，同时CaO2@DOX分解释放出DOX，进而使得CaO2与水反应生成O2和H2O2，O2可以提高肿瘤组织的氧气浓度，克服肿瘤乏氧，进而增强乏氧肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高化学治疗效果。Co2+可以催化H2O2发生类Fenton反应，生成大量的•OH，氧化破坏肿瘤细胞DNA，促使肿瘤细胞死亡。
本发明首次提出同时利用CaO2分解时释放的O2和H2O2，在缓解肿瘤乏氧微环境，增强DOX化疗效果的同时，提高肿瘤组织H2O2浓度，为CDT提供更多的反应底物，增强CDT治疗效果。
附图说明
图1是本发明纳米材料的制备过程示意图。
图2是本发明纳米材料的治疗原理示意图。
图3是实施例1所得纳米材料的XRD图。
图4是实施例1所得纳米材料的TEM图。
图5是实施例1所得纳米材料的EDX图。
图6是不同pH条件下CaO2@DOX@ZIF-67产氧情况。
图7是不同pH条件下CaO2@DOX@ZIF-67的电子顺磁共振谱图。
图8是不同浓度CaO2@DOX@ZIF-67对MCF-7乳腺癌细胞的抑制情况。
图9是在乏氧条件（1% O2）和常氧条件（21% O2）下不同材料对MCF-7乳腺癌细胞的毒性实验结果。图中，a代表PBS对照溶液，b代表DOX，c代表DOX@ZIF-67，d代表CaO2@DOX，e代表CaO2@ZIF-67，f代表CaO2@DOX@ZIF-67。
图10是离体肿瘤组织中乏氧诱导因子表达情况测试图。
图11是肿瘤相对体积变化曲线图。图中，a代表PBS对照溶液，b代表DOX，c代表DOX@ZIF-67，d代表CaO2@DOX，e代表CaO2@ZIF-67，f代表CaO2@DOX@ZIF-67。
图12是CaO2@DOX@ZIF-67的生物安全性评价结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用原料或试剂除另有说明外均为市售品，可通过商业渠道购得。
实施例1
CaO2@DOX的合成
100mL圆底烧瓶中加入40mL甲醇，50mg CaO2，超声分散均匀后，加入10mL浓度为1mg/mL的阿霉素（DOX）/甲醇溶液，磁力搅拌3h，离心分离，用甲醇洗涤三次，得CaO2@DOX，分散到2mL甲醇中备用。
CaO2@DOX@ZIF-67的合成
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇，搅拌下加入上述2mL CaO2@DOX的甲醇溶液，分散均匀后，加入20 mL 浓度为0.6mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液，磁力搅拌2 h（转速200转/分钟），停止搅拌，静置12 h，离心分离，甲醇洗涤三次，60℃真空干燥4 h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。
对所得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料进行结构表征，结果如图3~5所示。
图3 为CaO2@DOX@ZIF-67的XRD图，结果表明合成的材料具有明显的ZIF-67特征衍射峰。图4为CaO2@DOX@ZIF-67的TEM图，结果表明合成的CaO2@DOX@ZIF-67形貌比较均一，粒径分布在100-200nm。图5为CaO2@DOX@ZIF-67的EDS图，结果表明在合成的CaO2@DOX@ZIF-67结构中同时存在Ca、O、N、Co、C几种元素。综合上述结果说明CaO2@DOX@ZIF-67已成功合成。
CaO2@DOX@ZIF-67生成O2和•OH能力测定
采用溶解氧仪测试CaO2@DOX@ZIF-67在不同pH条件下生成O2的能力。利用电子顺磁共振波谱评价CaO2@DOX@ZIF-67发生Fenton反应生成•OH 的能力。测试结果见图6~7。
图6表明CaO2@DOX@ZIF-67在pH=7.4的生理条件下稳定，没有O2产生。在pH=6.5的缓冲溶液中ZIF-67发生少量分解，产生少量O2。在pH=5.0的条件下可以产生大量O2，平均浓度可达2.5mg/mL。
图7表明CaO2@DOX@ZIF-67在pH=7.4的生理条件下稳定，没有Co2+和H2O2生成，因此没有•OH产生。在pH=6.5的缓冲溶液中ZIF-67发生少量分解，导致CaO2部分分解产生少量H2O2生成，进而被Co2+催化生成•OH（信号峰强度比为1 : 2 : 2 : 1，证明为•OH）。在pH=5.0的条件下可以产生大量Co2+和H2O2，因此•OH信号显著增强。
实施例2
CaO2@DOX的合成同实施例1。
CaO2@DOX@ZIF-67的合成：
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇，搅拌下加入上述2mL CaO2@DOX的甲醇溶液，分散均匀后，加入20 mL 浓度为0.14mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液，磁力搅拌2 h（转速200转/分钟），停止搅拌，静置12 h，离心分离，甲醇洗涤三次，60℃真空干燥4 h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。
实施例3
CaO2@DOX的合成同实施例1。
CaO2@DOX@ZIF-67的合成：
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇，搅拌下加入上述2mL CaO2@DOX的甲醇溶液，分散均匀后，加入20 mL 浓度为0.70mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液，磁力搅拌2 h（转速200转/分钟），停止搅拌，静置12 h，离心分离，甲醇洗涤三次，60℃真空干燥4 h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。
对比例1
DOX@ZIF-67的合成
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇，搅拌下加入上述10 mL 1mg/mL的阿霉素（DOX）/甲醇溶液，分散均匀后，加入20 mL 浓度为0.6mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液，磁力搅拌2 h（转速200转/分钟），停止搅拌，静置12 h，离心分离，甲醇洗涤三次，60℃真空干燥4 h得DOX@ZIF-67纳米材料。
对比例2
CaO2@ZIF-67的合成
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇，搅拌下加入上述2mL CaO2的甲醇溶液，分散均匀后，加入20 mL 浓度为0.6mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液，磁力搅拌2 h（转速200转/分钟），停止搅拌，静置12 h，离心分离，甲醇洗涤三次，60℃真空干燥4 h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。
性能评价
1、CaO2@DOX@ZIF-67细胞毒性评价
采用MTT方法（噻唑蓝染色方法）测定 CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的细胞毒性：将取100 μL MCF-7细胞（人乳腺癌细胞）悬液(5×106个/mL)接种于96 孔细胞培养板中培养在5% CO2、37 ℃的 CO2培养箱内培养，待细胞贴壁后轻轻吸出悬浮细胞，并每孔加入不同浓度10μL CaO2@DOX@ZIF-67，其终浓度分别为 10，25，50，75，100 μg/mL，加入等体积 PBS 作为空白对照。培养 1 d 后加入 10 μL MTT，继续培养 4 h 后，弃上清，每孔加入 100 μLDMSO，充分震荡使沉淀完全溶解，通过多功能酶标仪测定 570 nm 处的吸光度值 (OD)。根据以下公式计算:
细胞活力（%）=[(OD 实验组-OD 空白组) / (OD 对照组-OD 空白组)]×100%。
结果如图8所示，MTT实验结果表明给药量为50μg/mL时CaO2@DOX@ZIF-67对MCF-7的抑制率即达到75%以上，再增加给药量对癌细胞的抑制率没有明显增加，因此确定最佳给药量为50μg/mL。
2、CaO2@DOX@ZIF-67治疗乏氧肿瘤体外评价
采用MTT方法（噻唑蓝染色方法）测定 CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料对常氧培养和乏氧培养MCF-7细胞的毒性：取 200 μL MCF-7细胞（人乳腺癌细胞）悬液(5×106个/mL)接种于两块96 孔细胞培养板中，分别在 5% CO2、1% O2（乏氧）、37 ℃的 CO2培养箱和5% CO2、21% O2（常氧）、37 ℃的 CO2培养箱内培养一段时间，待细胞贴壁后轻轻吸出悬浮细胞，每块96孔细胞培养板设置6个对照组，分别加入10μL CaO2@DOX@ZIF-67、CaO2@DOX、DOX@ZIF-67、CaO2@ZIF-67和DOX的PBS溶液，其中CaO2@DOX@ZIF-67、CaO2@DOX、DOX@ZIF-67、CaO2@ZIF-67的终浓度均为50 μg/mL，DOX的终浓度为5μg/mL，加入等体积 PBS 作为空白对照。培养 1 d 后加入10 μL MTT，继续培养4 h 后，弃上清，每孔加入 100 μL DMSO，充分震荡使沉淀完全溶解，通过多功能酶标仪测定 570 nm 处的吸光度值 (OD)。根据以下公式计算：
细胞活力（%）=[(OD 实验组-OD 空白组) / (OD 对照组-OD 空白组)]×100%。
结果如图9所示。MTT实验结果表明常氧条件下DOX和DOX@ZIF-67组对MCF-7的抑制率明显高于乏氧条件的抑制率，表明DOX的细胞毒性依赖于O2浓度。而CaO2@DOX和CaO2@DOX@ZIF-67组对MCF-7的抑制率在乏氧条件和常氧条件没有明显区别，表明CaO2@DOX和CaO2@DOX@ZIF-67可通CaO2分解产生的O2提高DOX的化疗效果。CaO2@ZIF-67因只具有化学动力学治疗活性，对MCF-7的抑制率不受O2浓度的限制。所有对照组中CaO2@DOX@ZIF-67对MCF-7的抑制率最高，表明CaO2@DOX@ZIF-67可通CaO2分解产生的O2提高DOX的化疗效果，通过生成的H2O2提高化学动力学治疗效果。
3、CaO2@DOX@ZIF-67治疗乏氧肿瘤体内评价
将皮下接种MCF-7肿瘤的免疫缺陷小鼠分成三组，每组三只，采用瘤内给药方式。第1组瘤内注射PBS，为对照组；第2组瘤内注射DOX@ZIF-67；第3组瘤内注射CaO2@DOX@ZIF-67。按小鼠体重给药，剂量为10mg kg−1，给药24 h后，取出肿瘤，用4%甲醛固定，采用荧光染色方测定各组肿瘤组织中乏氧诱导因子HIF-1α的表达量（乏氧区域用反-哌莫硝唑染色，发绿色荧光；细胞核用4，6-联脒-2-苯基吲哚染色，发蓝色荧光）。结果如图10所示，第1组和第2组HIF-1α的表达量均很高，最佳组（第3组）HIF-1α的表达量明显下调，充分证明CaO2@DOX@ZIF-67具有在肿瘤组织中产生O2，改善肿瘤组织乏氧状况的作用。
36只5周龄免疫缺陷小鼠，皮下种植MCF-7肿瘤细胞，待肿瘤体积达到200 mm3，随机分为6组，每组6只。第一组：生理盐水；第二组：CaO2@DOX@ZIF-67；第三组：DOX@ZIF-67；第四组：CaO2@DOX；第五组：CaO2@ZIF-67；第六组：DOX。瘤内给药，剂量为DOX 1mg kg−1，其余为10mg kg−1，每隔3天给裸鼠测量瘤体积，连续记录三周。
结果如图11所示。结果表明因CaO2分解产生的O2和H2O2，使得DOX的化疗效果和由Co2+催化的化学动力学效果显著增强，在所有给药组中取得了最佳的抑瘤效果。
4、CaO2@DOX@ZIF-67的生物安全性评价
通过Hematoxylin and Eosin染色实验评价CaO2@DOX@ZIF-67的生物安全性，结果见图12。Hematoxylin and Eosin染色实验结果表明在治疗过程中CaO2@DOX@ZIF-67对小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺及肾脏器官无影响，具有较好的生物安全性。

Claims (8)

1.一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料，其特征在于，该纳米材料是先将阿霉素负载到纳米CaO2的表面，再利用CaO2表面的阿霉素吸附Co2+，然后使Co2+与2-甲基咪唑原位反应而得。
2.根据权利要求1所述的CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料，其特征在于，所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的粒径为100-200nm。
3.权利要求1所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）CaO2@DOX的合成：将纳米CaO2分散到DOX的甲醇溶液中，搅拌反应，通过配位作用将DOX负载到CaO2表面，合成CaO2@DOX；
（2）CaO2@DOX@ZIF-67的合成：将CaO2@DOX分散到有机溶剂中，加入Co(NO3)2 6H2O搅拌，利用CaO2表面的DOX吸附Co2+，再加入2-甲基咪唑溶液，搅拌0.5~6h，合成CaO2@DOX@ZIF-67。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，纳米CaO2的直径不大于50nm。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，搅拌反应时间为1~10h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，Co(NO3)2 6H2O 与2-甲基咪唑的摩尔比为1:1~1:5。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，加入2-甲基咪唑溶液后的搅拌时间为0.5~1.5h。
8.权利要求1所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的应用。
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