CN110179818B - CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用 - Google Patents
CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种CaO2@DOX@ZIF‑67纳米材料及其制备方法与应用,所述纳米材料先通过配位作用将阿霉素负载到纳米CaO2的表面,再利用CaO2表面的阿霉素吸附金属离子,然后使金属离子与桥连配体原位反应而得。本发明纳米反应器CaO2@DOX@ZIF‑67经血液循环系统输送到肿瘤部位后,通过EPR效应在肿瘤组织富集并被肿瘤细胞摄取,ZIF‑67在微酸性环境中缓慢分解释放出Co2+,同时CaO2@DOX分解释放出DOX,进而使得CaO2与水反应生成O2和H2O2,可以提高肿瘤组织的氧气浓度,克服肿瘤乏氧,进而增强乏氧肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。Co2+或Fe3+可以催化H2O2发生类Fenton反应,生成大量的•OH,氧化破坏肿瘤细胞DNA,促使肿瘤细胞死亡。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米材料及其制备方法与应用,具体涉及一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用。
背景技术
阿霉素(DOX)是一类临床常用的抗肿瘤药物,可抑制DNA和RNA的合成,对RNA的抑制作用最强,抗瘤谱较广,对多种肿瘤均有作用,属周期非特异性药物,对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。但是由于肿瘤乏氧出现的耐药性,导致阿霉素的治疗效果大大降低。
国内外研究人员在逆转肿瘤乏氧,提高DOX化疗效果方面做了很多研究。
张先正等利用ZIF-8负载DOX和catalase,酸性条件下ZIF-8分解释放出DOX和catalase,catalase催化肿瘤细胞自身过表达的H2O2分解生成O2以增强阿霉素的化疗效果。该方法可以缓解肿瘤的乏氧状况,一定程度提高化疗药物DOX的活性,但是由于肿瘤内源性H2O2浓度有限,化疗效果增强并不显著。
Meng等人利用介孔SiO2制备的中空多孔ZrO2负载离子液体(IL)、CuO、DOX,并通过正十四醇(PCM)调控DOX释放,构建了IL-DOX-PCM-CuO@ZrO2复合物,在微波条件下CuO分解放出O2增强阿霉素的化疗效果。但是IL-DOX-PCM-CuO@ZrO2复合物的制备方法复杂,且ZrO2载体在体内不易降解,难以实现应用。
因此,需要开发能够有效改善肿瘤乏氧微环境,有效提高DOX化疗效果,且制备方法简单,适于推广应用的复合材料。
发明内容
本发明的目的就是提供一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料,以解决上述现有技术中存在的问题。
本发明的目的是这样实现的:
一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料,该纳米材料是先将阿霉素负载到纳米CaO2的表面,再利用CaO2表面的阿霉素吸附Co2+,然后使Co2+与2-甲基咪唑原位反应而得。
所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的粒径为100-200nm。
本发明还提供CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的制备方法,包括如下步骤:
(1)CaO2@DOX的合成:将纳米CaO2分散到DOX的甲醇溶液中,搅拌反应,通过配位作用将DOX负载到CaO2表面,合成CaO2@DOX;
(2)CaO2@DOX@ZIF-67的合成:将CaO2@DOX分散到有机溶剂中,加入Co(NO3)2·6H2O搅拌,利用CaO2表面的DOX吸附Co2+,再加入2-甲基咪唑溶液,搅拌0.5~6h,合成CaO2@DOX@ZIF-67。
所述步骤(1)中,纳米CaO2的直径小于50nm。
所述步骤(1)中,搅拌反应时间为1~10h。
所述步骤(2)中,Co(NO3)2 6H2O 与2-甲基咪唑的摩尔比为1:1~1:5。
所述步骤(2)中,有机溶剂为无水甲醇或DMF。
所述步骤(2)中,加入2-甲基咪唑溶液后的搅拌时间为0.5~1.5h。
本发明构建了具有pH响应、自供氧气和H2O2以及自催化能力的CaO2@DOX@ZIF-67纳米反应器,实现了利用一种生物相容性良好的材料(CaO2)同时提高化疗和化学动力学治疗(CDT)活性。
采用尾静脉注射方式对荷瘤小鼠给药,纳米反应器CaO2@DOX@ZIF-67经血液循环系统输送到肿瘤部位后,通过EPR效应在肿瘤组织富集并被肿瘤细胞摄取,ZIF-67在微酸性环境中缓慢分解释放出Co2+,同时CaO2@DOX分解释放出DOX,进而使得CaO2与水反应生成O2和H2O2,O2可以提高肿瘤组织的氧气浓度,克服肿瘤乏氧,进而增强乏氧肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,提高化学治疗效果。Co2+可以催化H2O2发生类Fenton反应,生成大量的•OH,氧化破坏肿瘤细胞DNA,促使肿瘤细胞死亡。
本发明首次提出同时利用CaO2分解时释放的O2和H2O2,在缓解肿瘤乏氧微环境,增强DOX化疗效果的同时,提高肿瘤组织H2O2浓度,为CDT提供更多的反应底物,增强CDT治疗效果。
附图说明
图1是本发明纳米材料的制备过程示意图。
图2是本发明纳米材料的治疗原理示意图。
图3是实施例1所得纳米材料的XRD图。
图4是实施例1所得纳米材料的TEM图。
图5是实施例1所得纳米材料的EDX图。
图6是不同pH条件下CaO2@DOX@ZIF-67产氧情况。
图7是不同pH条件下CaO2@DOX@ZIF-67的电子顺磁共振谱图。
图8是不同浓度CaO2@DOX@ZIF-67对MCF-7乳腺癌细胞的抑制情况。
图9是在乏氧条件(1% O2)和常氧条件(21% O2)下不同材料对MCF-7乳腺癌细胞的毒性实验结果。图中,a代表PBS对照溶液,b代表DOX,c代表DOX@ZIF-67,d代表CaO2@DOX,e代表CaO2@ZIF-67,f代表CaO2@DOX@ZIF-67。
图10是离体肿瘤组织中乏氧诱导因子表达情况测试图。
图11是肿瘤相对体积变化曲线图。图中,a代表PBS对照溶液,b代表DOX,c代表DOX@ZIF-67,d代表CaO2@DOX,e代表CaO2@ZIF-67,f代表CaO2@DOX@ZIF-67。
图12是CaO2@DOX@ZIF-67的生物安全性评价结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述,在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法,实施例中所用原料或试剂除另有说明外均为市售品,可通过商业渠道购得。
实施例1
CaO2@DOX的合成
100mL圆底烧瓶中加入40mL甲醇,50mg CaO2,超声分散均匀后,加入10mL浓度为1mg/mL的阿霉素(DOX)/甲醇溶液,磁力搅拌3h,离心分离,用甲醇洗涤三次,得CaO2@DOX,分散到2mL甲醇中备用。
CaO2@DOX@ZIF-67的合成
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇,搅拌下加入上述2mL CaO2@DOX的甲醇溶液,分散均匀后,加入20 mL 浓度为0.6mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液,磁力搅拌2 h(转速200转/分钟),停止搅拌,静置12 h,离心分离,甲醇洗涤三次,60℃真空干燥4 h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。
对所得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料进行结构表征,结果如图3~5所示。
图3 为CaO2@DOX@ZIF-67的XRD图,结果表明合成的材料具有明显的ZIF-67特征衍射峰。图4为CaO2@DOX@ZIF-67的TEM图,结果表明合成的CaO2@DOX@ZIF-67形貌比较均一,粒径分布在100-200nm。图5为CaO2@DOX@ZIF-67的EDS图,结果表明在合成的CaO2@DOX@ZIF-67结构中同时存在Ca、O、N、Co、C几种元素。综合上述结果说明CaO2@DOX@ZIF-67已成功合成。
CaO2@DOX@ZIF-67生成O2和•OH能力测定
采用溶解氧仪测试CaO2@DOX@ZIF-67在不同pH条件下生成O2的能力。利用电子顺磁共振波谱评价CaO2@DOX@ZIF-67发生Fenton反应生成•OH 的能力。测试结果见图6~7。
图6表明CaO2@DOX@ZIF-67在pH=7.4的生理条件下稳定,没有O2产生。在pH=6.5的缓冲溶液中ZIF-67发生少量分解,产生少量O2。在pH=5.0的条件下可以产生大量O2,平均浓度可达2.5mg/mL。
图7表明CaO2@DOX@ZIF-67在pH=7.4的生理条件下稳定,没有Co2+和H2O2生成,因此没有•OH产生。在pH=6.5的缓冲溶液中ZIF-67发生少量分解,导致CaO2部分分解产生少量H2O2生成,进而被Co2+催化生成•OH(信号峰强度比为1 : 2 : 2 : 1,证明为•OH)。在pH=5.0的条件下可以产生大量Co2+和H2O2,因此•OH信号显著增强。
实施例2
CaO2@DOX的合成同实施例1。
CaO2@DOX@ZIF-67的合成:
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇,搅拌下加入上述2mL CaO2@DOX的甲醇溶液,分散均匀后,加入20 mL 浓度为0.14mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液,磁力搅拌2 h(转速200转/分钟),停止搅拌,静置12 h,离心分离,甲醇洗涤三次,60℃真空干燥4 h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。
实施例3
CaO2@DOX的合成同实施例1。
CaO2@DOX@ZIF-67的合成:
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇,搅拌下加入上述2mL CaO2@DOX的甲醇溶液,分散均匀后,加入20 mL 浓度为0.70mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液,磁力搅拌2 h(转速200转/分钟),停止搅拌,静置12 h,离心分离,甲醇洗涤三次,60℃真空干燥4 h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。
对比例1
DOX@ZIF-67的合成
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇,搅拌下加入上述10 mL 1mg/mL的阿霉素(DOX)/甲醇溶液,分散均匀后,加入20 mL 浓度为0.6mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液,磁力搅拌2 h(转速200转/分钟),停止搅拌,静置12 h,离心分离,甲醇洗涤三次,60℃真空干燥4 h得DOX@ZIF-67纳米材料。
对比例2
CaO2@ZIF-67的合成
10mg Co(NO3) 6H2O溶于80mL甲醇,搅拌下加入上述2mL CaO2的甲醇溶液,分散均匀后,加入20 mL 浓度为0.6mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液,磁力搅拌2 h(转速200转/分钟),停止搅拌,静置12 h,离心分离,甲醇洗涤三次,60℃真空干燥4 h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。
性能评价
1、CaO2@DOX@ZIF-67细胞毒性评价
采用MTT方法(噻唑蓝染色方法)测定 CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的细胞毒性:将取 100 μL MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)悬液(5×106个/mL)接种于96 孔细胞培养板中培养在 5% CO2、37 ℃的 CO2培养箱内培养,待细胞贴壁后轻轻吸出悬浮细胞,并每孔加入不同浓度 10μL CaO2@DOX@ZIF-67,其终浓度分别为 10,25,50,75,100 μg/mL,加入等体积 PBS作为空白对照。培养 1 d 后加入 10 μL MTT,继续培养 4 h 后,弃上清,每孔加入 100 μLDMSO,充分震荡使沉淀完全溶解,通过多功能酶标仪测定 570 nm 处的吸光度值 (OD)。根据以下公式计算:
细胞活力(%)=[(OD 实验组-OD 空白组) / (OD 对照组-OD 空白组)]×100%。
结果如图8所示,MTT实验结果表明给药量为50μg/mL时CaO2@DOX@ZIF-67对MCF-7的抑制率即达到75%以上,再增加给药量对癌细胞的抑制率没有明显增加,因此确定最佳给药量为50μg/mL。
2、CaO2@DOX@ZIF-67治疗乏氧肿瘤体外评价
采用MTT方法(噻唑蓝染色方法)测定 CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料对常氧培养和乏氧培养MCF-7细胞的毒性:取 200 μL MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)悬液(5×106个/mL)接种于两块96 孔细胞培养板中,分别在 5% CO2、1% O2(乏氧)、37 ℃的 CO2培养箱和5% CO2、21% O2(常氧)、37 ℃的 CO2培养箱内培养一段时间,待细胞贴壁后轻轻吸出悬浮细胞,每块96孔细胞培养板设置6个对照组,分别加入10μL CaO2@DOX@ZIF-67、CaO2@DOX、DOX@ZIF-67、CaO2@ZIF-67和DOX的PBS溶液,其中CaO2@DOX@ZIF-67、CaO2@DOX、DOX@ZIF-67、CaO2@ZIF-67的终浓度均为50 μg/mL,DOX的终浓度为5μg/mL,加入等体积 PBS 作为空白对照。培养 1 d后加入10 μL MTT,继续培养4 h 后,弃上清,每孔加入 100 μL DMSO,充分震荡使沉淀完全溶解,通过多功能酶标仪测定 570 nm 处的吸光度值 (OD)。根据以下公式计算:
细胞活力(%)=[(OD 实验组-OD 空白组) / (OD 对照组-OD 空白组)]×100%。
结果如图9所示。MTT实验结果表明常氧条件下DOX和DOX@ZIF-67组对MCF-7的抑制率明显高于乏氧条件的抑制率,表明DOX的细胞毒性依赖于O2浓度。而CaO2@DOX和CaO2@DOX@ZIF-67组对MCF-7的抑制率在乏氧条件和常氧条件没有明显区别,表明CaO2@DOX和CaO2@DOX@ZIF-67可通CaO2分解产生的O2提高DOX的化疗效果。CaO2@ZIF-67因只具有化学动力学治疗活性,对MCF-7的抑制率不受O2浓度的限制。所有对照组中CaO2@DOX@ZIF-67对MCF-7的抑制率最高,表明CaO2@DOX@ZIF-67可通CaO2分解产生的O2提高DOX的化疗效果,通过生成的H2O2提高化学动力学治疗效果。
3、CaO2@DOX@ZIF-67治疗乏氧肿瘤体内评价
将皮下接种MCF-7肿瘤的免疫缺陷小鼠分成三组,每组三只,采用瘤内给药方式。第1组瘤内注射PBS,为对照组;第2组瘤内注射DOX@ZIF-67;第3组瘤内注射CaO2@DOX@ZIF-67。按小鼠体重给药,剂量为10mg kg−1,给药24 h后,取出肿瘤,用4%甲醛固定,采用荧光染色方测定各组肿瘤组织中乏氧诱导因子HIF-1α的表达量(乏氧区域用反-哌莫硝唑染色,发绿色荧光;细胞核用4,6-联脒-2-苯基吲哚染色,发蓝色荧光)。结果如图10所示,第1组和第2组HIF-1α的表达量均很高,最佳组(第3组)HIF-1α的表达量明显下调,充分证明CaO2@DOX@ZIF-67具有在肿瘤组织中产生O2,改善肿瘤组织乏氧状况的作用。
36只5周龄免疫缺陷小鼠,皮下种植MCF-7肿瘤细胞,待肿瘤体积达到200 mm3,随机分为6组,每组6只。第一组:生理盐水;第二组:CaO2@DOX@ZIF-67;第三组:DOX@ZIF-67;第四组:CaO2@DOX;第五组:CaO2@ZIF-67;第六组:DOX。瘤内给药,剂量为DOX 1mg kg−1,其余为10mg kg−1,每隔3天给裸鼠测量瘤体积,连续记录三周。
结果如图11所示。结果表明因CaO2分解产生的O2和H2O2,使得DOX的化疗效果和由Co2+催化的化学动力学效果显著增强,在所有给药组中取得了最佳的抑瘤效果。
4、CaO2@DOX@ZIF-67的生物安全性评价
通过Hematoxylin and Eosin染色实验评价CaO2@DOX@ZIF-67的生物安全性,结果见图12。Hematoxylin and Eosin染色实验结果表明在治疗过程中CaO2@DOX@ZIF-67对小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺及肾脏器官无影响,具有较好的生物安全性。
Claims (8)
1.一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料,其特征在于,该纳米材料是先将阿霉素负载到纳米CaO2的表面,再利用CaO2表面的阿霉素吸附Co2+,然后使Co2+与2-甲基咪唑原位反应而得。
2.根据权利要求1所述的CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料,其特征在于,所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的粒径为100-200nm。
3.权利要求1所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)CaO2@DOX的合成:将纳米CaO2分散到DOX的甲醇溶液中,搅拌反应,通过配位作用将DOX负载到CaO2表面,合成CaO2@DOX;
(2)CaO2@DOX@ZIF-67的合成:将CaO2@DOX分散到有机溶剂中,加入Co(NO3)2 6H2O搅拌,利用CaO2表面的DOX吸附Co2+,再加入2-甲基咪唑溶液,搅拌0.5~6h,合成CaO2@DOX@ZIF-67。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,纳米CaO2的直径不大于50nm。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中,搅拌反应时间为1~10h。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,Co(NO3)2 6H2O 与2-甲基咪唑的摩尔比为1:1~1:5。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中,加入2-甲基咪唑溶液后的搅拌时间为0.5~1.5h。
8.权利要求1所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
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