CN111228216B - 药物载体组合、药物组合物、其用途、其制备方法及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物载体组合、包含其的药物组合物、其用途、其制备方法及其使用方法。所述药物载体组合包含第一混合材料及第二混合材料。所述第一混合材料包括亲水性高分子材料、三钙磷酸以及水溶性分散剂。所述第二混合材料包括保湿材料以及二价阳离子盐类。所述药物组合物包含前述药物载体组合及药物成分。所述药物组合物用于制备抗发炎药物或抗生素药物。所述药物载体组合的制备方法为将所述第一混合材料中的各成分混合以及将所述第二混合材料中的各成分混合。所述药物载体组合的使用方法为将所述第一混合材料与药物成分混合，再与所述第二混合材料混合。通过如上所述的药物载体组合，可以达到在手术部位有效地释放药物的效果。

Description

药物载体组合、药物组合物、其用途、其制备方法及其使用 方法
技术领域
本发明涉及一种药物载体组合、药物组合物、其用途、其制备方法及其使用方法，尤其是一种可以在手术部位有效地释放药物的药物载体组合。
背景技术
在当前的药物释放技术领域中，通过药物载体的设计来达到所预期的药物释放效果为主要研究方向之一，现有技术中大多采用蛋白质、胺基酸及生物高分子等材料来制造药物载体，其中，生物高分子为较常被采用的材料。生物高分子需具有生物相容性及生物可降解性，“生物相容性”指材料与生物个体相容且不会产生免疫排斥或病变，同时在使用过程中不会引起或发生心血管栓塞、毒性反应、过敏反应、组织破坏及致癌等风险，“生物可降解性”指当材料植入于生物体内或使用于生物体时，材料在生物体内环境会产生水解或是氧化作用，导致材料崩解或分解成为其他产物的现象，且材料崩解或分解后的产物可通过生物体的基本代谢作用进一步分解并排出个体外。生物高分子材料可分为天然高分子材料及合成高分子材料，其中常见的天然高分子材料为壳聚醣(chitosan)、海藻胶(alginate)、几丁质(chitin)、胶原蛋白(collage)、透明质酸(Hyaluronic Acid)等材料。
另一方面，在骨科手术当中，药物释放也是一项重要的课题。例如，在人工关节置换手术中，术后感染的机率约为2～3％，其中术后感染最大风险在于手术深层感染，若处理不当，将需再进行多次手术，或需长期以抗生素进行治疗。为减少深层感染导致发炎机率，目前已有一种方法为在植入的骨填充材料中添加抗生素，进而通过植入的骨填充材料将抗生素释放至有可能发生深层感染的部位。
然而，通过植入的骨填充材料释放抗生素来减少深层感染导致发炎机率会产生另一项问题，当在骨填充材料中添加抗生素后，骨填充材料的耐用强度明显降低，这可能导致恢复后期植入假体产生晃动移位的风险。为解决上述骨填充材料添加抗生素后耐用强度降低的问题，另一种替代方法为采用传统针剂注射方式来施加抗生素，通常是将抗生素注入患者的手腕静脉再通过全身血液循环将抗生素传递至患部，但此方法使得注入患者体内的抗生素无法完全且有效地传递到患部位置。
发明内容
本发明的目的即针对上述问题，提供一种药物载体组合，其包含第一混合材料及第二混合材料。所述第一混合材料包括300至1200重量份的亲水性高分子材料、300至1200重量份的三钙磷酸以及100至600重量份的水溶性分散剂。所述第二混合材料包括500至3600重量份的保湿材料以及400至730重量份的二价阳离子盐类，所述保湿材料具有高生物相容性、高含水率及可降解性。
如上所述的药物载体组合，所述三钙磷酸可为α相-三钙磷酸或β相-三钙磷酸。
如上所述的药物载体组合，所述水溶性分散剂选自由甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素所组成的组合。
如上所述的药物载体组合，所述保湿材料选自由玻尿酸、胶原蛋白、明胶及聚葡萄糖所组成的组合。
如上所述的药物载体组合，所述二价阳离子盐类选自由氯化钙、碳酸钙、氯化钡、氯化钾及氯化镁所组成的组合。
为达上述目的及其他目的，本发明提供一种药物载体组合用于制备抗发炎、抗生素药物的用途，其包含如上所述的药物载体组合。
为达上述目的及其他目的，本发明提供一种药物载体组合的制备方法，其包含下列步骤：(a)将300至1200重量份的亲水性高分子材料、300至1200重量份的三钙磷酸以及100至600重量份的水溶性分散剂混合形成第一混合材料；及(b)将500至3600重量份的保湿材料以及400至730重量份的二价阳离子盐类混合形成第二混合材料，所述保湿材料具有高生物相容性、高含水率及可降解性。
为达上述目的及其他目的，本发明提供一种药物载体组合的使用方法，其包含下列步骤：(a)提供如上所述的药物载体组合的第一混合材料；(b)将药物成分与所述第一混合材料于水溶液中混合，形成前驱混合液；(c)提供如上所述的药物载体组合的第二混合材料；及(d)将所述第二混合材料与所述前驱混合液混合形成药物组合物。
为达上述目的及其他目的，本发明提供药物组合物，其包含如上所述的药物载体组合及药物成分。
如上所述的药物组合物，所述药物成分可为抗发炎成分或抗生素，所述抗发炎成分选自由阿达莫单抗(Adalimumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab)、依那西普(Etanercept)、戈利木单抗(Golimumab)、阿巴西普(Abatacept)、托珠单抗(Tocilizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)及英利昔单抗(Infliximab)所组成的组合，所述抗生素选自由庆大霉素(Gentamicin)、万古霉素(Vancomycin)、美洛西林(Mezlocillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、甲氧西林(Meticillin)、头孢噻吩(Cephalothin)、林可霉素(Lincomycin)、多粘菌素E(Polymyxin E)、杆菌肽(Bacitracin)及夫西地酸(FusidicAcid)所组成的组合。
通过如上所述的药物载体组合、药物组合物、其用途、其制备方法及其使用方法，可以达到在手术部位有效地释放药物的效果，解决现有通过注射方式施加抗生素至病患体内的方法中，无法将药物有效传递到患者的患部的问题。
附图说明
图1为针筒内容物中呈胶体状态的药物载体样本的外观示意图。
图2为胶体状态药物载体样本的微观粒子型态示意图。
图3为药物载体生物相容性试验的细胞存活率结果图。
图4为药物组合物的药物释放率的结果图。
具体实施方式
为了充分了解本发明的目的、特征及功效，通过下述具体的实施例，并配合所附的附图，对本发明做一详细说明，说明如后：
药物载体组合制备方法：
在本实施例中，所述药物载体组合是由第一混合材料及第二混合材料所组成，并以下列方法制备。
首先，进行制备所述药物载体组合中的第一混合材料的步骤：提供300至1200重量份的亲水性高分子材料、300至1200重量份的三钙磷酸以及100至600重量份的水溶性分散剂，将上述重量份的亲水性高分子材料、三钙磷酸以及水溶性分散剂溶解于水中并加以混合。在此步骤中，亲水性高分子材料及三钙磷酸的均匀混合使得彼此之间产生氢键，并通过氢键键结产生网状结构，前述的水溶性分散剂可以促使亲水性高分子材料及三钙磷酸混和均匀。上述的亲水性高分子材料、三钙磷酸以及水溶性分散剂混合形成所述第一混合材料，后述将所述第一混合材料简称A剂。A剂制成之后，若要使A剂可以更稳定的保存，还可以通过干燥过程将A剂制成呈干燥棉絮块状的材料，但A剂也可以原本的溶液型态保存而不以此为限。
接着，进行制备所述药物载体组合中的第二混合材料(后述将所述第二混合材料简称B剂)的步骤：提供500至3600重量份的保湿材料以及400至730重量份的二价阳离子盐类，所述保湿材料具有高生物相容性、高含水率及可降解性等特性，将上述重量份的保湿材料以及二价阳离子盐类溶解于水中并加以混合，在本实施例中，也也可选择将所述保湿材料直接溶解于二价阳离子盐类溶液当中。
通过上述步骤，即可制成组成所述药物载体组合的第一混合材料及第二混合材料，所述药物载体组合携带药物的方法则于后文再行叙述。
在本实施例中，所述亲水性高分子材料可选自由海藻酸钠(Sodium Alginate)、海藻酸丙二醇酯(Propylene glycol alginate,PGA)、几丁质(Chitin)及几丁聚醣(Chitosan)所组成的组合，但在其他实施例中，也可选择与前述组合中的亲水性高分子材料具有类似性质的亲水性高分子材料，而不以本实施例为限。所述亲水性高分子材料的重量份可为300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200，但所述亲水性高分子材料的重量份不以上述特定数值为限。
在本实施例中，三钙磷酸可为α相-三钙磷酸(α-Tricalcium phosphate)或β相-三钙磷酸(β-Tricalcium phosphate)。所述三钙磷酸的重量份可为300、400、500、600、700、800、900、1000、1100或1200，但所述三钙磷酸的重量份不以上述特定数值为限。
在本实施例中，所述水溶性分散剂选自由甲基纤维素(Methyl cellulose)、乙基纤维素(Ethylcellulose)、羧甲基纤维素(Carboxymethylcellulose)、羟乙基纤维素(Hydroxyethyl cellulose)、羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl Methylcellulose)所组成的组合，但在其他实施例中，也可选择与前述组合中的水溶性分散剂具有类似性质的水溶性分散剂，而不以本实施例为限。所述水溶性分散剂的重量份可为100、200、300、400、500或600，但所述水溶性分散剂的重量份不以上述特定数值为限。
在本实施例中，所述保湿材料选自由玻尿酸(Hyaluronic acid)、胶原蛋白(collagen)、明胶(Gelatin)及聚葡萄糖(dextran)所组成的组合，但在其他实施例中，也可选择与前述组合中的保湿材料具有类似性质的保湿材料，而不以本实施例为限。所述保湿材料的重量份可为500、600、800、1000、1200、1500、1600、1700、1900、2100、2300、2500、2700、2900、3100、3300、3500或3600，但所述保湿材料的重量份不以上述特定数值为限。
在本实施例中，所述二价阳离子盐类选自由氯化钙(Calcium chloride)、碳酸钙(Calcium carbonate)、氯化钡(Barium chloride)、氯化钾(Potassium chloride)及氯化镁(Magnesium chloride)所组成的组合，但在其他实施例中，也可选择与前述组合中的二价阳离子盐类具有类似性质的二价阳离子盐类，而不以本实施例为限。所述二价阳离子盐类的重量份可为400、450、500、550、600、650、700或730，但所述二价阳离子盐类的重量份不以上述特定数值为限。
药物载体样本1-3的制备：
在本实施例中，参照上述药物载体组合制备方法制备药物载体样本1-3的A剂及B剂，具体制备过程如下所述。在下列描述中，以样本1为示例说明药物载体样本的制备过程，药物载体样本2、3的制备过程与样本1相同，差别仅在于制备过程中所使用的A剂及B剂的组成比例不同，并且药物载体样本1-3制备过程中所使用的A剂及B剂的组成比例将揭示于下列表格中。
首先，进行制备样本1的A剂的步骤：提供如下表1中所列出的重量份的海藻酸钠、三钙磷酸以及作为分散剂用途的甲基纤维素溶解于水中并加以混合。
表1：药物载体样本1-3的A剂各成份重量份
海藻酸钠 三钙磷酸 甲基纤维素
样本1 1200 1200 200
样本2 600 600 200
样本3 300 300 200
单位：重量份
接着，进行制备样本1的B剂的步骤：提供如下表2中所列出的重量份的玻尿酸及氯化钙(呈体积百分浓度为3％的氯化钙溶液型态)并加以混合，使玻尿酸溶解于氯化钙溶液中。
表2：药物载体样本1-3的B剂各成份重量份
玻尿酸 氯化钙
样本1 1000 400
样本2 1000 400
样本3 1000 400
单位：重量份
最后，当将前述制备完成的样本1的A剂及B剂进行混合并混合均匀之后，便会形成呈胶体状态的样本1。样本2及3的制备过程如同前述的样本1的制备过程，故不再赘述。
参见图1，图1示出针筒内容物中呈胶体状态的药物载体样本1的外观，药物载体样本1呈乳白色胶体状，药物载体样本2及3的外观也与药物载体样本1的外观相同。
参见图2，图2示出以倒立式显微镜(ECLIPSE Ts2,NIKON)在目镜10倍X物镜20倍的倍率下所观察到的胶体状态药物载体样本1的微观粒子型态，由图2可见到，药物载体样本1中的粒子呈均匀分散的状态。
药物载体生物相容性试验：
首先，以前述制备方法制备胶体状态药物载体样本1-3，同时准备四个6孔盘，各个6孔盘的三个孔中分别注入2ml NIH/3T3细胞培养液(以DMEM培养液进行培养，NIH/3T3细胞浓度为1×105cells/ml)作为细胞测试样本，接着，在第一个6孔盘的三个细胞测试样本中分别加入药物载体样本1作为实验组1，药物载体样本1与各细胞测试样本的细胞培养液的体积比为1：100，并且，依照前述在第一个6孔盘加入药物载体样本1的方式，在第二个6孔盘及第三个6孔盘中分别加入药物载体样本2及3以作为实验组2及实验组3，第四个6孔盘中则不加入任何药物载体样本以作为对照组。最后，将实验组1-3及对照组的6孔盘放入细胞培养箱中，于37℃环境下培养48小时，并且在进行培养后第24小时以及在第48小时，分别从实验组1-3及对照组其各自的三个细胞测试样本中取出100μl的细胞测试样本以四甲基偶氮唑盐溶液(MTT,3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)进行MTT试验，基于MTT试验结果计算出实验组1-3及对照组的平均细胞存活率。
图3示出药物载体生物相容性试验的细胞存活率结果，由图3中可见，加入药物载体样本1-3的实验组1-3在经过24小时的培养之后，实验组1-3的细胞数相较于对照组皆有所增加，并且，因为经过24小时的培养之后实验组1-3的细胞液中因细胞浓度上升，使得细胞液中细胞存活环境恶化，因此，经过48小时的培养之后，实验组1-3的细胞液中细胞数相较于经过24小时培养的细胞数反而下降，但实验组1-3的细胞数皆高于对照组，由此可知，本实施例的药物载体具有高度生物相容性且不具生物毒性，并且本实施例的药物载体更具有促使细胞生长的效果。
药物组合物制备方法：
在本实施例中，进一步提供一种包含前述的药物载体组合及药物成分的药物组合物，并以下列方法制备。
首先，依据前述的药物载体组合制备方法制备第一混合材料，即A剂，接着提供30至300重量份所要使用的药物成分，并将A剂与所述药物成分在水溶液状态下均匀混合形成一前驱混合液；接着，依据前述的药物载体组合制备方法制备第二混合材料，即B剂；最后将所述前驱混合液与B剂混合，即可形成药物组合物。由于A剂中的亲水性高分子材料与三钙磷酸会通过氢键形成网状结构，使得药物成分可被分散地缠绕在所述网状结构之中，再通过B剂中二价阳离子盐类所提供的二价阳离子与前述的网状结构进行交联反应(此交联反应是由亲水性高分子材料与二价阳离子进行离子键结而形成)而有效地包覆住药物。通过上述所述药物成分与所述药物载体结合的方式，便可让所述药物载体能够携带药物并且最终在人体中释放。
在本实施例中，为使所述药物载体能够更有效地包覆所述药物成分，因此先将A剂与所述药物成分进行混合并反应，再与B剂进行混合并反应，但在其他实施例中，也可依据制备需求而选择将A剂、B剂与所述药物成分一起混合并反应，而不以本实施例为限。
在本实施例中，所述药物成分可为抗发炎成分或抗生素，所述抗发炎成分选自由阿达莫单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、阿巴西普、托珠单抗、利妥昔单抗及英利昔单抗所组成的组合；所述抗生素选自由庆大霉素、万古霉素、美洛西林、氯唑西林、甲氧西林、头孢噻吩、林可霉素、多粘菌素E、杆菌肽及夫西地酸所组成的组合。但在其他实施例中，也可选择与前述组合中的药物成分具有类似性质的药物成分，而不以本实施例为限。所述药物成分的重量份可为30、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280或300，较佳的重量份范围为80-200，但不以此为限。
药物组合物的药物释放率测试：
首先，将总量为3ml的A剂与B剂溶液(重量份比为海藻酸钠：三钙磷酸：甲基纤维素：玻尿酸：氯化钙＝36:36:15:80:20)与50mg的庆大霉素混合制成一种可作为抗发炎、抗菌药物的药物组合物样本，并将所述药物组合物样本装入透析袋中。
接着，准备500ml的烧杯，倒入300ml磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)溶液，再将装有药物组合物样本的透析袋置于PBS溶液中，并将装有所述透析袋及PBS溶液的烧杯在37℃环境下使其轻微摇晃，让透析袋中的药物成分能够释放于PBS溶液中。
最后，从装有所述透析袋及PBS溶液的烧杯开始轻微摇晃起，在经过下列时间点的时候，从所述烧杯中的PBS溶液中取出3ml的PBS溶液以高效能液相层析仪(HPLC)分析PBS溶液中的庆大霉素浓度，也即，检测由所述透析袋中释放出的药物成分含量。并且，当在每个时间段从所述烧杯中的PBS溶液中取出3ml的PBS溶液时，同时加入新鲜的3ml的PBS溶液到所述烧杯中。取出PBS溶液的时间点如下所示：15分钟、30分钟、45分钟、30分钟、75分钟、90分钟、105分钟、120分钟、150分钟、180分钟、1天、2天。
图4示出药物组合物的药物释放率，由图4中可见，在约第15分钟至约第180分钟的时间点，所述PBS溶液中的庆大霉素浓度都相当一致，一直到经过1天之后，所述PBS溶液中的庆大霉素浓度才显著提升，因此，本实施例中的药物组合物能够延长药物成分在人体内的释放时间及停留时间，因此，当将含有上述药物载体的药物组合物施加于人体中时(例如，涂布于患者的手术患部)，便能够更有效地发挥药物的效果并可有效地将药物传递到患部，进而解决现有通过注射方式施加抗生素至病患体内的方法中，无法将药物有效传递到患者的患部的问题，所述药物组合物并且不影响患者的患部周边或植入患者体内的假体与骨组织的整合恢复，从而达到较高的人体安全性。
此外，本实施例的药物组合物可以直接施加于病患其进行骨科手术的患部，也可以将所述药物组合物涂布于骨科手术过程中所使用的植入性医疗器材、植入假体、金属植入材料及相关骨科植入性固定医疗器材的表面。将所述药物组合物涂布于上述医疗器材的方法可为：通过将涂布于有所述药物组合物上述医疗器材浸泡于1.0％～3.0％的二价阳离子盐类(例如：氯化钙)水溶液，加强药物载体与药物成分的交联强度。
上述的药物载体通过所述亲水性高分子材料与三钙磷酸所形成的网状结构，使得药物成分可被分散地缠绕在所述网状结构之中，再通过B剂中二价阳离子盐类所提供的二价阳离子与前述的网状结构进行交联反应，进而有效地将包覆住药物，另一方面，由于所述药物载体的保湿材料具有生物可降解性且所述药物载体的其他成分也具有生物相容性，因此，所述药物载体可以在一定时间内降解并排出人体外，且不会影响人体的健康。同时，以所述药物载体携带药物成分的药物组合物便能延长药物成分在人体内的释放时间及停留时间，提高药物在人体内的作用时间，进而解决现有通过注射方式施加抗生素至病患体内的方法中，无法将药物有效传递到患者的患部的问题，所述药物组合物并且不影响患者的患部周边或植入患者体内的假体与骨组织的整合恢复，从而达到较高的人体安全性。
本发明在上文中已以较佳实施例揭露，然而本领域技术人员应理解的是，所述实施例仅用于描绘本发明，而不应解读为限制本发明的范围。应注意的是，凡是与所述实施例等效的变化与置换，均应设定为涵盖在本发明的范围内。因此，本发明的保护范围当以权利要求所界定的内容为准。

Claims (7)

1.一种药物载体组合，其特征在于，所述药物载体组合包含：
第一混合材料，包括：
300至1200重量份的海藻酸钠；
300至1200重量份的三钙磷酸；以及
100至600重量份的甲基纤维素；及
第二混合材料，包括：
500至3600重量份的玻尿酸；以及
400至730重量份的氯化钙；
所述药物载体组合的制备方法包含下列步骤：
(a) 将300至1200重量份的海藻酸钠、300至1200重量份的三钙磷酸以及100至600重量份的甲基纤维素混合形成第一混合材料；
(b) 将500至3600重量份的玻尿酸以及400至730重量份的氯化钙混合形成第二混合材料；
(c) 将所述第一混合材料和所述第二混合材料进行混合并混合均匀，形成呈胶体状态的药物载体组合。
2.根据权利要求1所述的药物载体组合，其特征在于，所述三钙磷酸可为α相-三钙磷酸或β相-三钙磷酸。
3.一种药物载体组合用于制备抗发炎或抗生素药物的用途，其特征在于，包含根据权利要求1或2所述的药物载体组合。
4.一种药物载体组合的制备方法，其特征在于，所述方法包含下列步骤：
(a) 将300至1200重量份的海藻酸钠、300至1200重量份的三钙磷酸以及100至600重量份的甲基纤维素混合形成第一混合材料；
(b) 将500至3600重量份的玻尿酸以及400至730重量份的氯化钙混合形成第二混合材料；
(c) 将所述第一混合材料和所述第二混合材料进行混合并混合均匀，形成呈胶体状态的药物载体组合。
5.一种药物载体组合的制备方法，其特征在于，所述方法包含下列步骤：
(a)提供根据权利要求1或2所述的药物载体组合的第一混合材料；
(b)将药物成分与所述第一混合材料于水溶液中混合反应，形成前驱混合液；
(c) 提供根据权利要求1或2所述的药物载体组合的第二混合材料；及
(d)将所述第二混合材料与所述前驱混合液混合反应形成药物组合物。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
根据权利要求1或2所述的药物载体组合；及
药物成分。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物成分可为抗发炎成分或抗生素，所述抗发炎成分选自由阿达莫单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、阿巴西普、托珠单抗、利妥昔单抗及英利昔单抗所组成的组合，所述抗生素选自由庆大霉素、万古霉素、美洛西林、氯唑西林、甲氧西林、头孢噻吩、林可霉素、多粘菌素E、杆菌肽及夫西地酸所组成的组合。
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