CN101247789A - 可生物再吸收聚合物基质及其制造和使用方法 - Google Patents

可生物再吸收聚合物基质及其制造和使用方法 Download PDF

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Abstract

一种将生物活性剂传递到有此需要的机体部位的生物易蚀组合物，所述组合物包括氧化右旋糖酐溶液、二酰肼、生物活性剂、任选的其量足以使反应混合物pH值达到6或更小的pH调节剂、任选的受控释放剂的反应混合物。将包含氧化右旋糖酐溶液的混合物一等分部分及包含二酰肼、生物活性剂和pH调节化合物的另一等分部分混合，并将所得反应混合物对机体部位给药，反应混合物在该部位固化成生物易蚀药物传递组合物。在双注射器试剂盒中的每个注射器中分别装有第一和第二等分部分溶液。

Description

可生物再吸收聚合物基质及其制造和使用方法
                       技术领域
本发明一般涉及可生物再吸收聚合物基质及其制造和作为生物活性剂传递系统的使用。药物和其他生物活性剂(包括细胞在内)的缓释和/或控释是本发明基质的主要用途。
                     发明背景和概述
旨在控释生物活性化合物的聚合物基质可以是非可再吸收的或可再吸收的。通常，可再吸收意味着通过自表面的侵蚀或自内部的分解而在机体内可生物降解。机理可以涉及如水解的化学反应或溶解。非可再吸收聚合物，例如聚甲基丙烯酸甲酯已被用于抗生素传递。这些材料具有必须回收的缺点，这会涉及二次介入和引起感染风险(HW Bucholz等人，(1970)Chiburg，43，446)。1
氧化右旋糖酐的制备在Royer的美国专利No.5,783,214中有描述。氧化透明质酸已被用来与氨基多糖反应形成复合物，如在Spiro等人的美国专利No.6,305,585中描述的；然而，其公开的方法与这里描述的系统相比不方便且更加昂贵。同时，交联条件需要不带电的氨基基团，而氨基基团由于会与聚合物反应，因此消除了许多活性成分。在美国专利6,305,585中描述的凝胶通过两种聚合物溶液在碱性pH进行反应大批量制备。Lee等人，Macromolecules，33，97-101(2001)描述了由聚古罗糖醛酸酯制成的结构生物材料，其涉及一种由藻酸中分离出来的氧化聚合物。初始原料不是可市购的，是生产昂贵的，并且没有被FDA批准用于医药应用。这种生物材料的生产是在将会涉及到蛋白质或其他药用化合物中氨基的反应的高pH下进行。
在医药中应用的另一多糖是在药物制剂中使用的羧甲基纤维素，其还用于生产遵循几类操作的手术后治疗用的抗粘附组合物(Schwartz HE和BlackmoreJM，美国专利6017301，6133325和6034140；Miller ME，Cortese，SM，Schwartz，HE，和Oppelt，WG，美国专利6566345；Liu，LS和Berg，R，美国专利6923961；——————————
1该出版物及下文中引用的所有其他出版物明确地以全广纳入本申请中。
Schwartz，HW，Blackmore，JM,Cortese，SM，和Oppelt，WG，美国专利6869938)。这些制剂涉及羧基化多糖与聚乙二醇的非共价聚集。
透明质酸已在许多应用中作为生物材料使用。Gertzman和Sunwoo使用高分子量透明质酸的钠盐来传递脱矿质化骨基质(美国专利7,019,192；6,911,212；6,458,375和6,326,018)。所用材料为溶液，并且没有涉及这里描述的化学交联。共价交联提供凝胶稳定性和延缓生物活性剂的迁移。交联度还构成控制滞留时间/再吸收率的因素。
与上述文献中引用的一些聚合物相比，在本发明实践中使用的右旋糖酐是可作为USP产品获得的，并且以肠胃外方式使用已有多年。右旋糖酐的丙烯酸酯衍生物已被生产，并且可形成交联水凝胶(De Groot等人(2002)Int.J.Cancer，98，134-140；Stenekes等人(2000)Biomacromolecules，1，696-703；Chung等人(2005)Int.J.Pharm.，288,51-61)。聚交酯-右旋糖酐接枝物可被生产，并被用来使用基于乳液的微球系统制造传递基质(Ouchi等人(2004)4,458-463)。
共同拥有的国际专利公开WO 2004/112713揭露了新的药物聚合物复合物，其通过混合聚阴离子例如右旋糖酐硫酸钠和阳离子生物活性剂形成。所得可再吸收凝胶(R凝胶)或沉淀物构成药物传递基质。然而，如已公开的，在这类R凝胶的形成中仅仅涉及离子键。此外，这类R凝胶的形成要求活性药物成分必须带正电荷。然而，许多活性成分在生理pH下是电中性的或带负电荷的。R凝胶的碳水化合物基质由于其呈极性及对蛋白水解降解不敏感而十分具有吸引力。
因此，如果可再吸收聚合物系统可以在生理pH下传递电中性的或带负电荷的活性成分，则这将会是十分合乎需要的。本发明致力于提供这样的可再吸收聚合物系统。
宽泛地讲，在此公开的本发明伴随了经化学修饰的多糖在制备用于与传统R凝胶不能合用的药物分子的传递基质中的使用。包括带负电荷的和电中性的活性成分在内。在一特别优选的实施方案中，基质涉及在活性成分存在下醛聚合物与二酰肼的交联。交联剂二酰肼反应形成腙。反应产物为膜、微珠或橡胶状固体。
根据本发明的一个方面，提供用于生物活性剂传递的生物易蚀组合物，该生物易蚀组合物是下述反应混合物的反应产物，反应混合物包括：氧化右旋糖酐溶液，和固体混合物，后者包括二酰肼、生物活性剂以及任选的其量足以使反应混合物的pH值达到6或更小的pH值调节剂。优选地，无论使用或不使用pH调节剂，反应混合物的pH为6或更小。然而，如果使用，pH调节剂优选为固体酸，例如磷酸钠、柠檬酸、琥珀酸和/或富马酸。
本发明的组合物可进一步包含用于控制自组合物中生物活性剂释放的释放剂。释放剂的一种优选形式是复合性(complexing)聚合物，其与所述生物活性剂结合。替代地或附加地，释放剂可包括非反应性基质聚合物，以提供对生物活性剂的结构稳定性和扩散阻力。在本发明的一些优选实施方案中，释放剂可包含与氨基糖苷类抗生素、万古霉素、四环素类或克林霉素形成盐的脂肪族或芳香族酸。
事实上，任意的生物活性剂在本发明均可满意使用。在这一点，优选的生物活性剂包含骨诱导剂(osteoinductive agent)、抗生素、麻醉剂、生长因子、细胞、抗肿瘤剂、抗炎剂、抗寄生虫药、抗原、辅剂和细胞因子。一种特别优选的生物活性剂是例如脱矿质化骨基质(DBM)的骨诱导剂。
本发明的组合物可以以凝胶、微球、膜、泡沫或纤维形式提供。
根据本发明的另一方面，提供用于形成适用于传递生物活性剂的生物易蚀组合物的试剂盒。本发明的试剂盒包括：包含氧化右旋糖酐溶液的反应混合物第一等分部分，以及包含固体混合物的反应混合物第二等分部分，所述固体混合物包括二酰肼、生物活性剂和任选的其量足以使反应混合物的pH值达到6或更小的pH值调节剂。当混合反应混合物的第一和第二等分部分时，第一和第二等分部分反应形成用于传递其内生物活性剂的固化生物易蚀组合物。如果使用释放剂，其可被并入反应混合物的第一和第二等分部分之一。
本发明的试剂盒可有利地通过双注射器提供，该双注射器具有分别包含反应混合物的第一和第二等分部分的第一和第二注射器管。
根据本发明的另一方面，提供用于传递生物活性剂的固化生物易蚀组合物的制造方法。优选的方法包括：形成包含氧化右旋糖酐溶液和含二酰肼、生物活性剂和任选的其量足以使反应混合物的pH值达到6或更小的pH值调节剂的固体混合物的反应混合物，以及让该反应混合物反应形成固化的生物易蚀药物传递组合物。
数种系统可用于准备本发明可再吸收的聚合物基质用于给药。例如可以从一个到另一个物理连接两个注射器，和进行可反应组分的混合，通过往复式的动作从而从一个注射器管到另一个注射器管反复转移混合物进行。pH值控制在6或更低，以防止在活性成分上的氨基反应。将生物活性剂、二酰肼和固体酸(所有干燥粉末)容纳在第一注射器中，而将氧化右旋糖酐溶液容纳在第二注射器中。这种形式有许多优点，包括生物活性剂的稳定性，无菌的维持和便利性。
另一方面，本发明体现在植入性医用装置，该植入性医用装置包含有固化生物易蚀组合物涂层。该医用装置有利地为导管、支架或矫形装置的形式。根据本发明特别优选的被涂覆矫形装置包括销、螺杆、杆、钉、线、增加物(augments)、杯和关节植入体。
根据本发明的另一方面，还提供了传递生物活性剂到由此需要的机体部位的方法。所述方法包括提供包含氧化右旋糖酐溶液的反应混合物第一等分部分，和包含固体混合物的反应混合物第二等分部分，所述固体混合物包含二酰肼、生物活性剂和任选的其量足以使反应混合物的pH值达到6或更小的pH值调节剂。所述第一和第二等分部分可互相混合形成反应混合物，由此在所述机体部位装备所述反应混合物并可由此在原位形成待形成的固化生物易蚀药物传递组合物。可以提供双注射器，其具有第一和第二注射器管，分别含有反应混合物的第一和第二等分部分。所以，将反应混合物的第一和第二等分部分排出的步骤的实施，可通过在第一和第二注射器管之间的反复移动反应混合物第一和第二等分部分从而实现混合来进行。
在对以下描述的优选的示例性实施方案给予仔细研究后，这些和其他方面以及优点将变得更加明显。
                      发明详述
生产本发明的聚合物复合物必需的组分包括生物活性剂、醛聚合物和多官能酰肼。混合以上组分得到作为二酰肼与具有三维交联的聚合物链上的醛基反应结果的固体基质。为了加速凝胶的形成和防止活性成分中的氨基反应，反应在酸性pH(如，在约4.0到约6.0之间)进行。活性成分因此被捕集在得到的聚合物基质中。在组分混合之后不久，将溶液/混悬液注射/装备于动物或人患者内。基质在几分钟内原位固化(例如，通常在约5分钟内)。水合的聚合物基质在体内降解并通过机体再吸收。与聚酯不同，作为再吸收的结果，不产生酸。
可引入非反应性聚合物，以便改变扩散阻力或以便复合生物活性剂。
通常，理想的药物传递基质显示以下特性：
1、无毒
2、可再吸收
3、就生物活性剂的分子大小和化学性质而论，为多用途的
4、不需要昂贵的或难以获得的外来成分
5、可控释放率
6、可根据GMP在合理的成本下生产
7、可消毒
这里公开了多糖药物传递基质及其生产和使用的方法。更特别的是，本发明的多糖药物传递基质可以从高碘酸盐氧化的右旋糖酐和二酰肼衍生而得。交联反应在酸性pH条件下产生，这能捕集具有自由氨基的生物活性物质。在4-6的pH范围内，氨基质子化使这些基团成为比二酰肼化学更为惰性的。因此生物活性剂保持完整而不消耗醛交联部位。
维持反应混合物的pH范围在约4.0到约6.0之间十分重要。在某些情况下，可能有必要添加试剂，例如磷酸钠或有机酸(如柠檬酸或富马酸)来将pH值调整到所述希望的范围内。在活性成分以盐存在的情况下，通常不总需要添加磷酸钠或有机酸来调整pH值。所以，通常情况下，当活性成分促成酸性时，可不需要加入酸性试剂来调整pH值。
连位二醇(vicinol diols)与偏高碘酸钠反应得到醛。葡聚糖(polyglucan)、甘露聚糖、果聚糖等等在室温下在水溶液中温和反应。当聚合物，例如右旋糖酐与高碘酸反应时，生成碘酸盐和包含间断的二醛基团的聚合物链。这些二醛作为与己二酰肼反应的位点，其结果是形成共价的交联亲水凝胶。
根据本发明形成聚合物复合物的反应可概要地表示为：
Figure S2006800271967D00061
其中X代表二腙交联段，和D代表活性成分。必须强调的是，多糖中仅有连位二醇片断发生了反应。在残余摩尔的基础上，氧化度在5-20％范围内。以上的反应方案不表示反应的化学计量。
释放率和释放轮廓(release profile)的控制是药物递送系统的重要因素。
菲克扩散定律(Fick’s Law of diffusion)描述：
               速率＝DA(c/x)
其中D是扩散系数；A是表面积和(c/x)是基质边界的浓度梯度。
为解释斯托克斯-爱因斯坦方程(Stokes-Einstein equation)，D可以表述为：
                        D＝kS/MwV
其中k是常数，S是活性成分的溶解度，Mw是分子量和V是介质的粘度。复合作用可减少有效溶解度，且非反应性聚合物的添加可增加“粘度”或扩散阻力。氧化水平可在约5％至约20％之间变化。根据用于制备制剂的系统，聚合物浓度可以在约50到约250mg/ml范围内。活性成分可转化成疏水盐。例如，胺可以用C6或更高级的羧酸来转化。这些盐可单独或与高可溶性的无机盐组合使用来扩展释放轮廓。
待氧化聚合物必须具有生物相容性和可再吸收性。任意满足这些标准的聚合物都可以使用。优选右旋糖酐(通过微生物发酵制备)及其衍生物；可以使用其他来源的右旋糖酐，只要其具有生物相容性以及具有与USP右旋糖酐相似的性质。聚合物优选的分子量是40,000或更高。通常，当使用低分子量的氧化右旋糖酐时，胶凝化所需的反应时间较长。
有用的交联性酰肼包括以下：
碳数      名称
C4        琥珀酸二酰肼
C5        戊二酸二酰肼
C6        己二酸二酰肼
C7        庚二酸二酰肼
C8        辛二酸二酰肼
C9        壬二酸二酰肼
C10       癸二酸二酰肼
C11       十一烷二酸二酰肼
C12       十二烷二酸二酰肼
C13       十三烷二酸二酰肼
C14       十四烷二酸二酰肼
C15       十五烷二酸二酰肼
C16       十六烷二酸二酰肼
C18       十八烷二酸二酰肼
当使用高分子量的酰肼时，有机溶剂-水的混合物可用于加快溶解和反应速率。
这里描述的基质有用地被用于传递生物活性剂，包括例如药物、激素、细胞因子、生长因子、细胞等等。用于局部的或全身的药物传递的直接注射是一种使用模式。其它的模式包括植入物涂层、伤口封闭剂、局部创伤敷料、手术前后用于控制感染或控制疼痛的局部装备(局部麻醉剂)。
本发明的一个具体实施方案包括脱矿质化骨基质(DBM)，其通过用酸处理供体骨除去无机成分来制备(Urist，MR等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1984)81，372-375；Peterson等人，JBJS(＝2004)86，2243-2250)。灭菌之后，DBM可与载体混合并放置在矫形缺陷(orthopedic defect)中。骨诱导作用的结果是新骨形成。
DBM可使用在这里描述的基质以至少两种方法传递到矫形缺陷。第一，DBM干燥固体能与二酰肼混合，以及紧接着用氧化右旋糖酐溶液处理。所得液体混悬液可被放在注射器中，并由外科医生装备。对于多数形式的DBM，均可采用双注射器系统。
第二，让包括聚合物基质和DBM的混合物固化。当干燥时，该材料变得非常坚硬并且能承受重量。干燥的复合材料然后加工形成想要的形状。网状骨质碎片、羟磷灰石或其他的无机材料可在装备前引入制剂中。
本领域技术人员当然可以认识到，其他生物活性剂与骨诱导性的DBM有可能相组合。所以，DBM/抗生素基质可有益地用于治疗骨及关节感染。
此外，DBM/布比卡因基质可有效地用于治疗在骨移植物切取部位例如髂嵴的疼痛，髂嵴是一种用于脊柱关节固定术中的同种异体移植骨的常见来源。
对于许多矫形应用，骨髓抽出物是另一种与骨诱导DBM以及此处描述的基质一起使用的合理的添加剂。
间充质干细胞和其他祖细胞可由调节生化物传递。可以传递软骨细胞用于关节软骨的修复。
根据本发明的基质的一项另外的有益应用是阻止手术后粘连。特别地，手术(例如腹部手术、妇科手术或盆腔手术)后，根据本发明的基质的装备可有助于显著减少粘连。可以使用包括纤维蛋白溶解剂、抗凝剂、抗炎剂和抗生素在内的各种辅剂。在这一申请中，在氧化右旋糖酐溶液中，有利地包括另外的聚合物例如聚乙二醇(8000)。
双注射器设置可用于制备根据本发明的可再吸收聚合物基质。例如醛聚合物溶液，如氧化右旋糖酐，可被包含在其中一个注射器管中，同时固体药物和固体二酰肼的混合物可被包含于另一个注射器管中。磷酸二氢钠可被引入用于控制pH值，其有利地维持在约4.0到约6.0范围之间。将注射器彼此连接，从而可以通过从一个注射器管到另一个注射器管交替传输混合物约30个周期来混合内容物。依据组分的相对浓度，固化在约1到约10分钟内发生。氧化右旋糖酐溶液至少稳定一年而固体组分也至少在该时间内是稳定的，在某些情况下是无限期的。无菌的维持、适用性广、生物活性剂的稳定性以及使用的便利性均归因于这种双注射器系统。
本发明的各种物理性形式均可被生产。关于这方面，特别优选的是：本发明的聚合物基质是可注射液体形式，其在机体内固化。由双注射器系统产生的可注射液体也可用于外科伤口/切口或由损伤引起的伤口。制剂固化并充当伤口封闭剂。抗生素和生长因子可用于防止感染并促进愈合。
另一个方法是让剂型在给药前离体(ex vivo)变定(set up)(固化)。在干燥和研磨后，所得的粉末可局部使用。替代地或附加地，可使粉末悬浮并在肠胃外使用。
离体固化的本发明固体剂型可作为伤口治疗的局部抗感染粉末。克林霉素和阿米卡星在可再吸收聚合物基质中的捕集产生广谱、长效的抗生素粉末。其它类型的抗生素例如氟喹诺酮类、糖肽类、大环内酯类、β内酰胺类等也可被按需单独或组合使用。
根据本发明的可再吸收聚合物基质的纤维，可通过将反应混合物注射旋压(injection spinning)到异丙醇中制备。
这些纤维可通过改变交联试剂的相对量和/或使用非反应性聚合物来改性。包含抗生素的纤维可织成绷带，或原样用于治疗感染例如脓毒性糖尿病足溃疡。
微珠可使用氧化右旋糖酐和二酰肼轻松制得。使用双注射器混合后，制剂被注入到快速搅拌的含表面活性剂的矿物油中。所得微珠用有机溶剂清洗，干燥并包装。这些微珠可在水中悬浮，并可通过23-号针头注射。
本发明的应用通过表1中给出的非限制性的项目得以进一步说明。
                    表1.本发明的说明性应用
  适应症   剂型  生物活性剂
  矫形缺陷局限性感染疼痛控制局部神经兴奋阻滞   可注射凝胶或可植入固体可注射凝胶、膜、微球、纤维可注射凝胶或微球可注射凝胶或微球  DBM或其他的骨诱导剂妥布霉素克林霉素布比卡因布比卡因
  癌症疫苗   可注射凝胶或微球可注射凝胶或微球   卡铂紫杉醇抗原，辅剂
本发明在充分考虑以下非限制的实施例后可被进一步理解。
                实施例
实施例1-氧化右旋糖酐的制备
右旋糖酐(4g；Mw 500,000)溶解在20ml蒸馏水中。在快速搅拌下向此溶液中加入535mg的精细研磨的NalO4。混合物避光搅拌1小时，并然后采用蒸馏水透析三次(每次1L)。氧化右旋糖酐溶液(大约70mg/ml)在室温下避光储存。溶液用旋转式蒸发器在40℃浓缩到约200mg/ml。
实施例2-环丙沙星/克林霉素基质
将如实施例1所描述制备的氧化右旋糖酐溶液(1ml，93mg/ml)装入3-ml注射器。将包含21mg己二酸二酰肼、20mg柠檬酸和150mg环丙沙星的精细研磨的粉末装入另一个3-ml注射器。将包含约0.5ml的空气与粉末混合物的注射器用堵塞型帽封闭。
恰在使用之前将两个注射器采用双端连接器连接。将注射器内含物在约30次往复期间混合。可经附着在包含所述混合物的注射器上的针或插管，将混合物装备到伤口中。这一制剂的变定时间(setting time)在8-10分钟。
用环丙沙星和克林霉素(分别为75mg)的混合物代替环丙沙星，生产出覆盖厌氧菌和需氧菌的广谱制剂。
实施例3-布比卡因FB/CMC基质的制备
布比卡因(100mg)放置在研钵中并与100mg羧甲基纤维素钠(CMC)(Mw70,000)一起研磨。将氧化右旋糖酐(Mw 500,000；66mg/ml；1ml)在室温下与布比卡因/CMC混合物混合。在获得均匀悬浮液后，加入己二酸二酰肼(7.8mg)。将获得的凝胶样品(200mg)转移到2ml离心管，以便在PBS缓冲液中进行释放试验。制剂的释放轮廓如下面的表1中表示：
        表1
  天数   ％释放/天数
  12345678   10101095553
实施例4-布比卡因FB/右旋糖酐硫酸钠(DSS)基质的制备
布比卡因FB(100mg)与50mg DSS(Mw，500,000)一起精细研磨。将氧化右旋糖酐溶液(Mw，500,000；66mg/ml；1ml)加到布比卡因-DSS粉末并在室温下混合。向得到的均匀悬浮液加入己二酸二酰肼(7.8mg)和琥珀酸(10mg)。反应混合物的样品(200mg)转移到2ml离心管中，以便在PBS缓冲液中进行释放试验。基质的释放轮廓如下面的表2中表示：
        表2
  天数   ％释放/天数
  12345678   1110977764
实施例5-哌拉西林基质的制备
哌拉西林(钠盐，50mg)放置在5ml烧杯中。氧化右旋糖酐溶液(Mw，500,000；85mg/ml；1ml)加到哌拉西林中并在室温下彻底混合。在得到均匀悬浮液后，加入己二酸二酰肼(10mg)并彻底混合。将得到的制剂样品(200mg)转移到2ml离心管中，以便在PBS缓冲液中进行释放试验。基质的释放轮廓如下面的表3中表示：
         表3
  天数   ％释放/天数
  1234   4228218
实施例6-头孢噻呋基质的制备
盐酸头孢噻呋(50mg)和己二酸二酰肼(10mg)放置在1ml注射器中。将这个注射器与包含1ml氧化右旋糖酐(Mw，500,000；85mg/ml；1ml)的第二个注射器连接。两个注射器的内含物通过20次往复进行混合。将反应混合物的样品(200μl)转移到2ml离心管中，以便在PBS缓冲液中进行释放试验。基质的释放轮廓如下面的表4中表示：
         表4
  天数   ％释放/天数
  1234567   2.52.52.93.03.23.54.0
实施例7-偶氮清蛋白基质的制备
磷酸钠(40mg)溶解在1ml的氧化右旋糖酐溶液(Mw，500,000；66mg/ml)中。加入偶氮清蛋白(30mg)，并在室温下彻底混合。在得到均匀悬浮液后，加入己二酸二酰肼(8mg)。约1小时以后，将得到的复合物200mg转移到离心管中，以便在PBS缓冲液中进行释放试验。基质的释放轮廓如下面的表5中表示：
        表5
  天数   ％释放/天数
  123456789101112   2514131087654333
实施例8-阿米卡星/脱矿质化骨基质(DBM)制剂
硫酸阿米卡星(100mg)，DBM(200mg)以及8mg己二酸二酰肼放于烧杯中，并彻底混合。氧化右旋糖酐溶液(Mw，500,000；66mg/ml；1ml)加入到混合物中。硫酸妥布霉素或硫酸妥布霉素/盐酸克林霉素(1/1)可以用于取代硫酸阿米卡星。
实施例9-紫杉醇基质的制备
紫杉醇(30mg)与40mg磷酸二氢钠和30mg己二酸二酰肼一起精细研磨。得到的粉末转移到3ml装有路厄(Luer)塞的注射器中。这个注射器与包含3ml的氧化右旋糖酐(Mw，500,000；85mg/ml)的第二个注射器连接。在约三十次注射器活塞的往复运动后，凝胶随时可以注射。因此可将液体混合物装备在由肿块切除术产生的空腔中，其中液体混合物在那里原位胶凝化。紫杉醇可杀死空腔边缘的癌细胞并也可作为在辅助辐射过程中的辐射敏化剂。
实施例10-万古霉素基质的制备
万古霉素(100mg)与30mg DSS(Mw，500,000)和8mg己二酸二酰肼一起精细研磨。混合物装入3ml的带有路厄塞的注射器中。氧化右旋糖酐溶液(1ml，Mw 500,000；66mg/ml)装入第二注射器中。连接注射器，并且注射器柱塞往复运行30次后，形成可注射制剂。
实施例11-多西环素基质的制备
盐酸多西环素(100mg)与90mg DSS(Mw，500,000)和8mg己二酸二酰肼一起精细研磨。混合物装入3ml的带有路厄塞的注射器中。氧化右旋糖酐溶液(1ml，Mw 500,000；66mg/ml)装入第二注射器中。连接注射器，并且注射器柱塞往复运行30次后，形成可注射制剂。
实施例12-抗生素泡沫的制备
一个注射器包含聚合物溶液——氧化右旋糖酐(70,000Mw，10％氧化，160mg/ml)和羧甲基纤维素(中等粘度，16mg/ml)。第二注射器包含15mg的己二酸二酰肼，50mg环丙沙星和30mg的泡腾混合物，该泡腾混合物由1.2g碳酸氢钠和1g的柠檬酸组成。连接两个注射器，并且往复20次混合内容物。这一抗生素泡沫有益地用于感染或有可能变成感染的伤口的治疗。
实施例13-可模压凝胶和膜的制备
一个注射器包含氧化右旋糖酐(70,000Mw，160mg/ml和10％氧化)和羧甲基纤维素(中等粘度，钠盐，16mg/ml)。第二注射器包含己二酸二酰肼(15mg)和50mg的环丙沙星。连接两个注射器，并且往复20次后混合和挤出内容物。淀粉羟基乙酸盐(钠盐，30mg)可以替代羧甲基纤维素。这些制剂可快速地展开流延成膜。可选择的是在装备到缺陷中或施用于伤口之前在可接受的塑性获得之后使膜成形。
实施例14-氨基葡糖苷抗生素的羧酸盐的制备
阿米卡星(586mg)混悬在10ml的80％甲醇中。在搅拌下加入辛酸(700μl)。混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发并且残渣与己烷一起研磨。得到的固体具有熔点105到110℃。使用4酸比1阿米卡星的化学计量比，使用这个过程可制备其他盐。例子包含己酸盐和月桂酸盐。相似地，根据这一实施例13的过程，可制备妥布霉素和庆大霉素的己酸盐、辛酸盐和月桂酸盐。
实施例15-克林霉素羧酸盐的制备
克林霉素(460mg)溶解在5ml的80％甲醇中。在搅拌下加入月桂酸(200mg)。混合物在室温下搅拌2小时，并然后用旋转式蒸发器浓缩。与10ml的己烷一起研磨后得到固体。真空干燥过夜后，熔点测得为103-105℃。其他有用的盐包括己酸盐和辛酸盐。林可霉素盐也可用相似的办法制备。
实施例16-布比卡因羧酸盐的制备
布比卡因(576mg)溶解在7ml的80％甲醇中。在这一搅拌溶液中加入316μl的辛酸。室温下两个小时后，混合物用旋转式蒸发器浓缩。得到的固体具有90-96℃的熔点。己酸盐和月桂酸盐也可用相似的方法制备。
实施例17-多西环素基质的制备
精细研磨多西环素(100mg)并与6mg的己二酸二酰肼混合。这一混合物装入3ml的带有路厄塞的注射器中。氧化右旋糖酐溶液(1ml，Mw 500,000；110mg/ml)装入第二注射器中。在连接两个注射器并在注射器柱塞往复30次运行后，形成可注射制剂。
实施例18-抗生素涂覆的植入体的制备
辛酸妥布霉素(50mg)和辛酸克林霉素(50mg)一起研磨。这一固体混合物装入具有10mg己二酸二酰肼的注射器A(3ml)中。氧化右旋糖酐溶液(1ml；Mw 70,000；10％氧化；100mg/ml)装入注射器B(3ml)中。将股骨干预先加热至60℃。将注射器A和注射器B连接并且以注射器栓塞往复20次混合内容物。使用刷子和一个具有钝头插管的注射器，将植入体用均匀的材料层进行涂覆。在干燥过夜后，在37℃将经涂覆的植入体浸入含磷酸盐缓冲盐水(PBS)的管中。洗出液表现出超过一星期的抗菌活性。
尽管本发明连同目前认为最实用和优选的具体实施方案一起进行描述，但应理解的是，本发明不限于公开的实施方案，相反的是，意欲涵盖包括在所附权利要求的精髓和范围内的各种改进和等效方案。

Claims (37)

1、一种用于传递生物活性剂的生物易蚀组合物，所述组合物包含反应混合物的反应产物，其中反应混合物包含氧化右旋糖酐溶液、二酰肼、生物活性剂以及任选的其量足以使反应混合物pH值达到6或更小的pH调节剂。
2、根据权利要求1的组合物，进一步包括用于控制生物活性剂自组合物释放的释放剂。
3、根据权利要求2的组合物，其中释放剂包含复合性聚合物，其与所述生物活性剂结合。
4、根据权利要求2的组合物，其中释放剂包含提供生物活性剂的结构稳定性和扩散阻力的非反应性基质聚合物。
5、根据权利要求2的组合物，其中释放剂包含脂肪族或芳香族酸，其与氨基糖苷类抗生素、万古霉素、四环素类或克林霉素形成盐。
6、根据权利要求1的组合物，其中生物活性剂包含至少一种选自骨诱导剂、抗生素、麻醉剂、生长因子、细胞、抗肿瘤剂、抗炎剂、抗寄生虫药、抗原、辅剂和细胞因子的物质。
7、根据权利要求1的组合物，其中生物活性剂是包含脱矿质化骨基质(DBM)的骨诱导剂。
8、根据权利要求1的组合物，其中组合物为凝胶、微球、膜、泡沫或纤维形式。
9、根据权利要求1的组合物，其中pH调节剂包含磷酸钠、柠檬酸、琥珀酸和/或富马酸。
10、一种用于形成适用于传递生物活性剂的生物易蚀组合物的试剂盒，所述试剂盒包含：含有氧化右旋糖酐溶液的反应混合物第一等分部分，和含有固体混合物的反应混合物第二等分部分，其中所述固体混合物包括二酰肼、生物活性剂以及任选的其量足以使反应混合物pH值达到6或更小的pH调节剂，其中当混合时，反应混合物的第一和第二等分部分反应形成用于传递其中所含生物活性剂的固化生物易蚀组合物。
11、根据权利要求10的试剂盒，其中第一和第二等分部分之一进一步包含用于控制生物活性剂自组合物释放的释放剂。
12、根据权利要求1l的试剂盒，其中释放剂包括复合性聚合物，其与所述生物活性剂结合。
13、根据权利要求11的试剂盒，其中释放剂包括提供生物活性剂的结构稳定性和扩散阻力的非反应性基质聚合物。
14、根据权利要求11的试剂盒，其中释放剂包括脂肪族或芳香族酸，其与氨基糖苷类抗生素、万古霉素、四环素类或克林霉素形成盐。
15、根据权利要求10的试剂盒，其中生物活性剂包括至少一种选自骨诱导剂、抗生素、麻醉剂、生长因子、细胞、抗肿瘤剂、抗炎剂、抗寄生虫药、抗原、辅剂和细胞因子的物质。
16、根据权利要求10的试剂盒，其中生物活性剂是包含脱矿质化骨基质(DBM)的骨诱导剂。
17、根据权利要求10的试剂盒，进一步包括具有分别包含反应混合物第一和第二等分部分的第一和第二注射器管的双注射器。
18、一种制备用于传递生物活性剂的固化生物易蚀组合物的方法，该方法包括：形成反应混合物，其包含氧化右旋糖酐溶液、二酰肼、生物活性剂以及任选的其量足以使反应混合物pH值达到6或更小的pH调节剂；并且让反应混合物反应形成固化的生物易蚀药物传递组合物。
19、根据权利要求18的方法，进一步包含用于控制生物活性剂自组合物释放的释放剂。
20、根据权利要求19的方法，其中释放剂包括复合性聚合物，其与所述生物活性剂结合。
21、根据权利要求19的方法，其中释放剂包括提供生物活性剂的结构稳定性和扩散阻力的非反应性基质聚合物。
22、根据权利要求19的方法，其中释放剂包括脂肪族或芳香族酸，其与氨基糖苷类抗生素、万古霉素、四环素类或克林霉素形成盐。
23、根据权利要求18的方法，其中释放剂包括至少一种选自骨诱导剂、抗生素、麻醉剂、生长因子、细胞、抗肿瘤剂、抗炎剂、抗寄生虫药、抗原、辅剂和细胞因子的物质。
24、根据权利要求18的方法，其中生物活性剂是包含脱矿质化骨基质(DBM)的骨诱导剂。
25、根据权利要求18的方法，包括让固化的生物易蚀药物传递组合物形成凝胶、微球、膜、泡沫或纤维。
26、一种制备用于传递生物活性剂的生物易蚀纤维的方法，包括：使反应混合物与醇接触形成其纤维前体，该反应混合物包含氧化右旋糖酐溶液、二酰肼、生物活性剂以及任选的其量足以使反应混合物pH值达到6或更小的pH调节剂；并且让该纤维前体固化形成生物易蚀纤维。
27、一种形成用于传递生物活性剂的生物易蚀膜的方法，包括：流延反应混合物形成膜，该反应混合物包含氧化右旋糖酐溶液、二酰肼、生物活性剂以及任选的其量足以使反应混合物pH值达到6或更小的pH调节剂；并让反应混合物固化并形成生物易蚀的药物传递膜。
28、一种可植入医用装置，其包含根据权利要求1的组合物的涂层。
29、根据权利要求28的医用装置，其为导管、支架或矫形装置形式。
30、根据权利要求29的医用装置，其为选自销、螺杆、杆、钉、线、增加物(augment)、杯和关节植入体的矫形装置形式。
31、一种传递生物活性剂到有此需要的机体部位的方法，包括如下步骤：
(i)提供包含氧化右旋糖酐溶液的反应混合物第一等分部分，和包含固体混合物的反应混合物第二等分部分，所述固体混合物包含二酰肼、生物活性剂以及任选的其量足以使反应混合物pH值达到6或更小的pH调节剂；
(ii)混合所述第一和第二等分部分以形成其反应混合物；和
(iii)将反应混合物装备到所述机体部位并使得固化生物易蚀药物传递组合物在原位形成。
32、根据权利要求31的方法，其中步骤(i)包括提供具有分别包含反应混合物第一和第二等分部分的第一和第二注射器管的双注射器。
33、根据权利要求32的方法，其中步骤(ii)包括分别从第一和第二注射器管排出所述反应混合物第一和第二等分部分。
34、根据权利要求33的方法，其中步骤(ii)包括反复地在第一和第二注射器管之间传递所述反应混合物第一和第二等分部分以使它们混合。
35、根据权利要求31的方法，其中生物活性剂包括至少一种选自骨诱导剂、抗生素、麻醉剂、生长因子、细胞、抗肿瘤剂、抗炎剂、抗寄生虫药、抗原、辅剂和细胞因子的物质。
36、根据权利要求31的方法，其中生物活性剂是包含脱矿质化骨基质(DBM)的骨诱导剂。
37、根据权利要求31的方法，其中所述组合物为凝胶、微球、膜、泡沫或纤维形式。
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