TWI595034B - 水膠組合物及其使用方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種水膠組合物及其使用方法，特別是關於一種可抗沾黏的水膠組合物及其使用方法。
近年來，具有可分解性質的水膠材料已廣泛的被應用於醫學治療上。例如作為骨頭黏合物、植入型藥物釋放載體、微創手術或藥物傳遞基材等。然而，在臨床應用與商品化過程中，由於保存期限、材料穩定性及水膠使用時回溶時間長(需要數小時或數天)，造成使用者的不便等都是需解決的問題。
然而，現今大多數的抗沾黏產品都是以膜類型式存在易造成使用時的不便，同時也限制了其應用。膜類產品用於微創手術難以達到達預定的效果，原因是膜類產品無法藉由微創方式將其抗沾產品精準的置入在患部特定區域，若以膠狀或液狀產品就能解決前述問題，但膠狀或液狀產品是會有流動現象發生無法固定等問題需要解決。
因此，如何簡易操作並能達到良好抗沾黏的效果以及達到長期保存就都是亟需發展重點。
因此，業界需要一種新穎具溫感的水膠組合物，以使水膠材料可更便於回溶、保存、並增加使用上的便利性及同時有效減少沾黏之發生率。
本發明提供一種水膠組合物其及使用方法。該水膠組合物，包含具有公式(I)或(II)所示結構的水膠：A-B-BOX-B-A公式(I)及B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B公式(II)其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物)；BOX係為2,2'-雙(2-噁唑啉)之雙官能基單體，用以交聯兩團聯A-B或三團聯B-A-B；n係為一整數，且n0；以及一抗沾黏添加劑，其中該抗沾黏添加劑包含醣類、含氮環狀化合物、聚合物、或上述之組合。
本發明還提供一種水膠組合物的使用方法，包含：將上述水膠組合物在一第溫度下溶解於水，形成一液體；將該液體施於一受體，其中該受體具有一第二溫度，該液體在該第二溫度下形成一膠體。
第1圖顯示，本發明一實施例所得之水膠組合物溶液態-膠態之相圖。
根據本發明一實施例，提供一種水膠組合物。前述組合物具有公式(I)或(II)所示結構的水膠：A-B-BOX-B-A 公式(I)
B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B 公式(II)
其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物
(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯兩團聯A-B或三團聯B-A-B；以及，n係為一整數，且n0。以及一抗沾黏添加劑，其中該抗沾黏添加劑包含醣類、含氮環狀化合物、聚合物、或上述之組合。根據本發明一實施例，聚合物可係為親水性聚合物，這裡的聚合物非為公式(I)或(II)所示結構的水膠。上述A嵌段高分子包含聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。舉例來說，上述B嵌段高分子包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。
根據本發明一實施例，上述水膠組合物係由水膠及抗沾黏添加劑所構成。前述該抗沾黏添加劑之重量百分比係為0.2-75wt%，例如0.3-70wt%或0.33-67wt%以該水膠組合物之總重為基準。
根據本發明一實施例，上述醣類的例子可包括葡萄糖(glucose)、透明質酸(hyaluronic acid、HA)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)等，但不限於此。前述醣類之重量百分比係為0.2-75wt%，例如0.3-70wt%或0.33-67wt%或0.6-67wt%以該水膠組合物之總重為基準。舉例來說，前述葡萄糖之重量百分比係可為0.33-5wt%；前述透明質酸之重量百分比可為1-5wt%，
以該水膠組合物之總重為基準。
根據本發明一實施例，上述含氮環狀化合物的例子可包括聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone,PVP)、抗生素(具結構對稱)，如萬古黴素(vancomycin)等，但不限於此。而上述含氮環狀化合物之重量百分比係為0.2-75wt%，例如0.3-70wt%或0.33-67wt%或3-67wt%，以該水膠組合物之總重為基準。前述萬古黴素之重量百分比係可為3-16wt%，例如5-10wt%，以該水膠組合物之總重為基準。此外，前述聚乙烯吡咯烷酮之重量百分比係可為0.2-75wt%，例如3-67wt%。
上述聚合物可為親水性聚合物，其中該親水性聚合物可包括聚丙烯酸(poly(acrylic)acid、PAA)、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol),PVA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(poly(ethylene glycol)diacrylate、PEGDA)、膠原蛋白、明膠，但不限此。上述聚合物之重量百分比係為0.2-75wt%例如0.3-70wt%或0.33-67wt%，以該水膠組合物之總重為基準。前述聚丙烯酸之重量百分比係為0.3-70wt%，例如0.3-60wt%，以該水膠組合物之總重為基準。前述聚乙烯醇之重量百分比係為3-60wt%，以該水膠組合物之總重為基準。前述聚乙二醇二丙烯酸酯之重量百分比係為0.3-70wt%，以該水膠組合物之總重為基準。前述膠原蛋白之重量百分比係為30-70wt%例如40-60wt%，以該水膠組合物之總重為基準。前述明膠之重量百分比係為30-70wt%例如40-60wt%，以該水膠組合物之總重為基準。
上述水膠組合物，舉例來說可為粉末，該粉末粒徑介於0.1μm-1mm。根據本發明另一實施例，上述水膠組合物溶解
於水或磷酸鹽緩衝液(PBS)，在一第一溫度下可為一液體，且該液體黏度範圍介於小於100Pa-s。在本發明又另一實施例上述水膠組合物溶解於水或磷酸鹽緩衝液，在一第二溫度下為一膠體，且該膠體黏度範圍介於200Pa-s及250Pa-s(Metric=N/m2-sec)之間。
本發明提供一種水膠組合物的使用方法，首先，將上述之水膠組合物在一第溫度下溶解於水或磷酸鹽緩衝液，形成一液體，且該第一溫度係介於4至30℃中，利用流變儀檢測樣品的彈性體、流體樣品的靜態剪切黏度、剪切模量、複合粘度得到液體黏度範圍係小於100Pa-s之間；然後，將該液體施於一受體，其中該受體具有一第二溫度，該第二溫度係介於30及55℃之間，使該液體在該第二溫度下形成一膠體，該膠體黏度範圍係介於200Pa-s及250Pa-s之間。若膠體黏度的黏度過低，則屬液態而非膠體。若水膠組合物為液態時，在實施於患部時會流動無法精準的停留在特定部位，達到隔絕抗沾黏保護患部的目的。
實施例
水膠之製備
提供一疏水性聚合物、與一親水性聚合物經共聚合所得之二團聯(di-block)、或三團聯(tri-block)共聚物，其中該親水性聚合物包含聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)；而該疏水性聚合物包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-
共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。根據本發明某些實施例，該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物係包含PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、或其混合，上述PEG係指親水性聚乙二醇聚合物，可為聚乙二醇(poly(ethylene glycol)、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)，該親水性聚乙二醇聚合物之分子量可介於350-2000g/mole之間；而上述PLGA係指疏水性聚乳酸-聚甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid))，其可為D,L-丙交酯(D,L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙內酯(β-propiolactone)、δ-戊內酯(δ-valerolactone)、ε-己內酯(ε-caprolactone)等單體之聚合或共聚合產物，亦可為上述單體任意混合所得之聚合產物，其中該疏水性聚乳酸-聚甘醇酸之分子量介於1000-3500g/mole之間。根據本發明另一實施例，該生物可分解共聚合物具有下列公式(I)或(II)所示結構：A-B-BOX-B-A 公式(I)
B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B 公式(II)
其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylcne glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯兩團聯A-B或三團聯B-A-B；以及，n係為一整數，且n0。本發明所述之親水性聚乙二醇聚合物除了可為聚乙二醇(poly(ethylene
glycol)、PEG)外，亦可包含甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)，該親水性聚乙二醇聚合物之分子量可介於300~5000g/mole之間。另外，該疏水性聚酯聚合物可為D,L-丙交酯(D,L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙內酯(β-propiolactone)、δ-戊內酯(δ-valerolactone)、ε-己內酯(ε-caprolactone)等單體之聚合或共聚合產物，亦可為上述單體任意混合所得之聚合產物，例如為聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)，其中該疏水性聚酯聚合物之分子量介於500~5000g/mole。舉例來說，該疏水性聚酯聚合物可為聚乳酸(poly(lactic acid)、PLA)及聚甘醇酸(poly(glycolide acid)、PGA)共聚而成之聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)，其中該聚乳酸所佔之莫耳百分比為50mol%~90mol%，而該聚甘醇酸所佔之莫耳百分比為10mol%~50mol%，以該聚乳酸及聚甘醇酸之總莫耳數為基準。
根據本發明一實施例，該疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)未與A嵌段高分子鏈接之一端具有一末端改質官能基(end capping/coupling functional group)，其中該疏水性聚酯聚合物係利用該末端改質官能基與BOX鏈結。該末端改質官能基係為一由一末端改質劑(end capping/coupling
agent)所衍生而得基團，其中該末端改質劑包含一酸酐(anhydride)，例如琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、葵二酸酐(seB-Acic anhydride)或其它酸酐。
水膠製備例1
首先，依序將10.04g mPEG(methoxy poly(ethylene glycol)(分子量550g/mole)、20g丙交酯(Lactide)及5.64g乙交酯(Glycolide)依序加入反應器中，緩慢升高溫度，直至完全溶解。溫度繼續升高至160℃，此時加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Stannous 2-ethyl-Hexanoate)14.0μl，反應8小時(丙交酯及乙交酯聚合成聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA))。反應完成後，加1.84g琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100.07g/mole)。接著，反應四小時後，再加入1.28g 2,2'-雙(2-噁唑啉)(2,2'-Bis(2-oxazoline)、BOX)(分子量140.14g/mole)，待其完全熔融後，加入催化劑辛酸亞錫(stannous octoate)，繼續反應四小時。所得產物以乙醚/己烷(Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1：9)沉澱，為半透光膠質，重覆清洗殘留單體3次，在40℃之溫度下，真空乾燥24小時，得到以BOX交聯之雙團聯(mPEG-PLGA)生物可分解共聚合物水膠。
水膠組合物之製備
實施例1
取0.1重量份葡萄糖(分子量180g/mole)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物
在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(1)。接著，測試該水膠組合物(1)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍，結果如表1所示。
實施例2
取0.5重量份葡萄糖(分子量180g/mole)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(2)。接著，測試該水膠組合物(2)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(2)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(2)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例3
取10重量份膠原蛋白(100kDa-250kDa)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(3)，其它測試結果如表1所示。接著，測試該水膠組合物(3)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(3)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(3)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例4
取20重量份膠原蛋白(100kDa-250kDa)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物
在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(4)。接著，測試該水膠組合物(4)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(4)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(4)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例5
取10重量份明膠(90-300g Bloom)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(5)。接著，測試該水膠組合物(5)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(5)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(5)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例6
取20重量份明膠(90-300g Bloom)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(6)。接著，測試該水膠組合物(6)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(6)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(6)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例7
取0.25重量份透明質酸(分子量58kDa)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15
℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(7)。接著，測試該水膠組合物(7)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(7)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(7)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例8
取0.5重量份透明質酸(分子量100kDa)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(8)。接著，測試該水膠組合物(8)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(8)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(8)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例9
取0.06重量份羧甲基纖維素(分子量約250,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(9)。接著，測試該水膠組合物(9)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(9)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(9)於15分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例10
取0.13重量份羧甲基纖維素(分子量約250,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(10)。接著，測試該水膠組合物(10)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(10)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(10)於15分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例11
取20重量份羧甲基纖維素(分子量約7,000,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(11)。接著，測試該水膠組合物(11)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(11)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(11)於15分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例12
取30重量份羧甲基纖維素(分子量約7,000,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(12)。接著，測試該水膠組合物(12)於37℃下是
否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(12)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(12)於15分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例13
取0.6重量份聚乙烯吡咯烷酮(分子量約40,000-360,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(13)。接著，測試該水膠組合物(13)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(13)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(13)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例14
取10重量份聚乙烯吡咯烷酮(分子量約40,000-360,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(14)。接著，測試該水膠組合物(14)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(14)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(14)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例14
取30重量份聚乙烯吡咯烷酮(分子量約40,000-360,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一
混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(15)。接著，測試該水膠組合物(15)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(15)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(15)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例16
取1重量份萬古黴素與量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(16)。接著，測試該水膠組合物(16)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(16)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(16)於15分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例17
取1.25重量份萬古黴素與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(17)。接著，測試該水膠組合物(17)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(17)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(17)於15分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例18
取1.5重量份萬古黴素與15重量份如製備例1的水膠
均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(18)。接著，測試該水膠組合物(18)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(18)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(18)於15分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例19
取0.05重量份聚丙烯酸(分子量約2000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(19)。接著，測試該水膠組合物(19)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(19)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(19)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例20
取5重量份聚丙烯酸(分子量約2000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(20)。接著，測試該水膠組合物(20)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(20)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(20)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例21
取10量份聚丙烯酸(分子量約3,000,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(21)。接著，測試該水膠組合物(21)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(21)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(21)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例22
取20量份聚丙烯酸(分子量約3,000,000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(22)。接著，測試該水膠組合物(22)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(22)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(22)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例23
取0.6重量份聚乙烯醇(分子量約2000-14,600)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(23)。接著，測試該水膠組合物(23)於37℃下是否可成膠，並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(23)溶於水中，
可觀察到該該水膠組合物(23)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例24
取10重10聚乙烯醇(分子量約2000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(24)。接著，測試該水膠組合物(24)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(24)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(24)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例25
取30重量份聚乙烯醇(分子量約14,600)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(25)。接著，測試該水膠組合物(25)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(25)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(25)於10分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例26
取0.05重量份聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量約100-6000與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8
mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(26)。接著，測試該水膠組合物(26)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(26)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(26)於5分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例27
取0.3重量份聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量100-6000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(27)。接著，測試該水膠組合物(27)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(27)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(27)於5分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例28
取0.5重量份聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量約100-6000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(28)。接著，測試該水膠組合物(28)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(28)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(28)於5分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例29
取10重量份聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量約100-6000)
與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(29)。接著，測試該水膠組合物(29)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(29)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(29)於5分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
實施例30
取30重量份聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量約100-6000)與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物(30)。接著，測試該水膠組合物(30)於37℃下是否可成膠並量測其滲透壓範圍；將該水膠組合物(30)溶於水中，可觀察到該該水膠組合物(30)於5分鐘後完全溶解於水中結果如表1所示。
比較例1
取0.5重量份尿素與15wt%製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物，其組合物最大滲透壓為450(mOsm/kg)。
比較例2
取6重量份尿素與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。最後，將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物，其組合物最大滲透壓為600(mOsm/kg)。
滲透壓對細胞的影響，水膠的滲透壓太高會對生理組織造成很嚴重的影響。由於尿素本身會造成很高的滲透壓，即便添加的量很低，仍會造成過高的滲透壓，無法用於臨床。由表1得知，本案揭示的抗沾黏添加劑除了膠原蛋白、明膠及透明質酸，其最大滲透壓都不大於350(mOsm/kg)相對於比較例1及比較例2而言具有良好的功效。其它類抗沾黏添加劑的最大滲透壓亦不大於200(mOsm/kg)，可證明本案沾黏添加劑之滲透壓值遠低於尿素，對生理組織造成影響較小。
水膠組合物保存條件測試
實施例31
取1.5重量份萬古黴素與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物。接著，測試該水膠組合物在室溫條件下的保存時間及型態，結果如表2所示。接著，將該水膠組合物磨細搗碎後溶於磷酸鹽/水溶液中，並量測其溶解時間、及測試其在37℃下是否成膠態，結果如表2所示。由表2可得知，凍乾後再溶解之水膠組合物在37℃下依然具有溫感
性。
實施例32
取1.25重量份萬古黴素與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物。接著，測試該水膠組合物在室溫條件下的保存時間及型態，結果如表2所示。接著，將該水膠組合物磨細搗碎後溶於磷酸鹽/水溶液中，並量測其溶解時間、及測試其在37℃下是否成膠態，結果如表2所示。由表2可得知，凍乾後再溶解之水膠組合物在37℃下依然具有溫感性。
實施例33
取1.1重量份萬古黴素與15重量份製備例1的水膠均勻混合，以得到一混合物，將上述混合物在-15℃下冷凍結冰，得到一結冰混合物。將所得之結冰混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8mTorr、持續2天)，得到一水膠組合物。接著，測試該水膠組合物在室溫條件下的保存時間及型態，結果如表2所示。接著，將該水膠組合物磨細搗碎後溶於磷酸鹽/水溶液中，並量測其溶解時間、及測試其在37℃下是否成膠態，結果如表2所示。由表2可得知，凍乾後再溶解之水膠組合物在37℃下依然具有溫感性。
由表2可知，本發明實施例31-33所得之水膠組合物加入水中後，可快速溶解，具有使用上的便利性，在保存上亦可達到6個月之久。此外，將該水膠組合物溶於水時可以在37℃下形成膠態，當該組成被用於在溫血動物體內時水膠會在特定部位快速轉變為凝膠態不會滑動可達到預防組織抗沾保護的效果，因此，非常適合作為溫感性水膠材料。
溶液態-膠態之測試
實施例34
由第1圖可知，將製備例1的水膠為5-15重量份與0.1-0.5重量份透明質酸混合後，由液態轉變成膠態的鑑別溫度約介於36~50℃，證明本案水膠組合物於37℃下具有溫感性且能成膠態。
抗沾黏之效果評估
實施例35
首先將C57BL母鼠(7~8週齡，體重25~30g)，以腹腔注射的方式打入將麻醉劑(Zoletil/40mg/kg)及肌肉鬆弛劑(Ropum 10mg/kg)，待完全麻醉後剃除腹部的毛髮剖開腹腔，將兩側卵巢以5/0針線縫在相對側的腹膜，注入30μl的水膠混合物(0.25%重量份透明質酸+15%重量份製備例1的水膠，接著，加入100μl無菌PBS(Phosphate-buffered saline，磷酸鹽緩衝液)使均勻混合於腹腔內，再以4/0針線縫合。將手術完成的小鼠放在置37℃加熱板，防止失溫，待麻醉藥退後放回至籠內，待7天及14天後觀察沾黏狀況，結果如表3所示。
比較例3(控制組)
首先將C57BL母鼠(7~8週齡，體重25~30g)，以腹腔注射的方式打入將麻醉劑(Zoletil/40mg/kg)及肌肉鬆弛劑(Ropum 10mg/kg)，待完全麻醉後剃除腹部的毛髮剖開腹腔，將兩側卵巢以5/0針線縫在相對側的腹膜，注入30μl之5%漂白水(Bleach)，接著，加入100μl無菌PBS(Phosphate-buffered saline，磷酸鹽緩衝液)使均勻混合於腹腔內，再以4/0針線縫合。將手術完成的小鼠放在置37℃加熱板，防止失溫，待麻醉藥退後放回至籠內，待7天及14天後觀察沾黏狀況，結果如表3所示。
比較例4(對照組)
首先將C57BL母鼠(7~8週齡，體重25~30g)，以腹腔注射的方式打入將麻醉劑(Zoletil/40mg/kg)及肌肉鬆弛劑(Ropum 10mg/kg)，待完全麻醉後剃除腹部的毛髮剖開腹腔，將兩側卵巢以5/0針線縫在相對側的腹膜，放入一薄膜(0.8x0.8cm)(商品名稱
Seprafilm，供應商Genzyme)，接著，加入100μl無菌PBS(Phosphate-buffered saline，磷酸鹽緩衝液)使均勻混合於腹腔內，再以4/0針線縫合。將手術完成的小鼠放在置37℃加熱板，防止失溫，待麻醉藥退後放回至籠內，待7天及14天後觀察沾黏狀況，結果如表3所示。
比較例5(控制組)
首先將C57BL母鼠(7~8週齡，體重25~30g)，以腹腔注射的方式打入將麻醉劑(Zoletil/40mg/kg)及肌肉鬆弛劑(Ropum 10mg/kg)，待完全麻醉後剃除腹部的毛髮剖開腹腔，將兩側卵巢以5/0針線縫在相對側的腹膜，注入30μl的製備例1的水膠，接著，加入100μl無菌PBS(Phosphate-buffered saline，磷酸鹽緩衝液)使均勻混合於腹腔內，再以4/0針線縫合。將手術完成的小鼠放在置37℃加熱板，防止失溫，待麻醉藥退後放回至籠內，待7天及14天後觀察沾黏狀況，結果如表3所示。
比較例6(控制組)
首先將C57BL母鼠(7~8週齡，體重25~30g)，以腹腔注射的方式打入將麻醉劑(Zoletil/40mg/kg)及肌肉鬆弛劑(Ropum 10mg/kg)，待完全麻醉後剃除腹部的毛髮剖開腹腔，將兩側卵巢以5/0針線縫在相對側的腹膜，注入30μl的58KDa透明質酸，接著，加入100μl無菌PBS(Phosphate-buffered saline，磷酸鹽緩衝液)使均勻混合於腹腔內，再以4/0針線縫合。將手術完成的小鼠放在置37℃加熱板，防止失溫，待麻醉藥退後放回至籠內，待7天及14天後觀察沾黏狀況，結果如表3所示。
臨床上判斷沾黏程度區分等級由0等級到3等級。當
沾黏等級為0時，表示沒有沾黏，當沾黏等級為1時，表示器官上有一層霧狀薄膜，容易戳破並分開，沾黏範圍：周圍器官有1-30%的沾黏發生。當沾黏等級為2時，表示器官有結締組織的連結，需要較強的力道才能分開，沾黏範圍：周圍器官有31-70%的沾黏發生。當沾黏等級為3時，組織和腹膜腔嚴重沾黏，無法輕易分開，沾黏範圍：周圍器官有71-100%的沾黏發生。
由表3可知，利用本案水膠組合物(實施例35)，用於剖開式腹部手術後沒有沾黏，其抗沾黏效果與市售產品(比較例4)效果一樣。
綜上所述，本發明所述之水膠組合物具溫感效果，與傳統生物性水膠及膜狀敷料相比，具有以下顯著的進步：本發明所述之水膠組合物在室溫下呈現液態狀，一旦注入動物體內中，會隨著體溫呈現膠質狀，形成一屏蔽保護層，有助減少術後沾黏的發生。與市售商品相比能達一樣抗沾效果，市售膜雖然效果好，但仍存有放置膜位置是否準確的問題(膜會滑動)，反觀，
本發明所述之水膠組合物可以經注入或置入特定位置後迅速成膠態，形成屏障保護降低術後的沾黏傷害。此外，本發明所述之水膠組合物可於在室溫條件下)，可穩定保存6個月，回溶後在37℃環境下仍具有成膠的特性。本發明所述之水膠組合物更適合用於微創手術。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (19)
- 一種水膠組合物，包含：具有公式(I)或(II)所示結構的水膠：A-B-BOX-B-A 公式(I) B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B 公式(II)其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物)；BOX係為2,2'-雙(2-噁唑啉)之雙官能基單體，用以交聯兩團聯A-B或三團聯B-A-B；n係為一整數，且n0；以及一抗沾黏添加劑，其中該抗沾黏添加劑包含醣類、含氮環狀化合物、聚合物、或上述之組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該A嵌段高分子包含聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該B嵌段高分子包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該抗沾黏添加劑之重量百分比係為0.2-75wt%，以該水膠組合物之總重為基準。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該醣 類包含葡萄糖、透明質酸、羧甲基纖維素、或上述之組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該含氮環狀化合物包含聚乙烯吡咯烷酮、萬古黴素、或上述之組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該聚合物係為親水性聚合物。
- 如申請專利範圍第7項所述之水膠組合物，其中該親水性聚合物包含聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇二丙烯酸酯、膠原蛋白、明膠、或上述之組合。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中該組合物為粉末。
- 如申請專利範圍第9項所述之水膠組合物，其中該粉末粒徑介於0.1μm-1mm。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中當該組合物溶解於水，在一第一溫度下為一液體。
- 如申請專利範圍第11項所述之水膠組合物，其中該液體黏度範圍小於100Pa-s。
- 如申請專利範圍第1項所述之水膠組合物，其中當該組合物溶解於水，在一第二溫度下為一膠體。
- 如申請專利範圍第13項所述之水膠組合物，其中該膠體黏度範圍介於100Pa-s及250Pa-s之間。
- 一種水膠組合物的使用方法，包含：將申請專利範圍第1項所述之水膠組合物在一第溫度下溶解於水，形成一液體； 將該液體施於一受體，其中該受體具有一第二溫度，該液體在該第二溫度下形成一膠體。
- 如申請專利範圍第15項所述之水膠組合物的使用方法，其中該第一溫度介於4及30℃之間。
- 如申請專利範圍第15項所述之水膠組合物的使用方法，其中該液體黏度範圍係小於100Pa-s。
- 如申請專利範圍第15項所述之水膠組合物的使用方法，其中該第二溫度係介於30及55℃之間。
- 如申請專利範圍第15項所述之水膠組合物的使用方法，其中該膠體黏度範圍係介於100Pa-s及250Pa-s之間。
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