TW201438770A - 接枝共聚物水凝膠及其製備方法 - Google Patents

接枝共聚物水凝膠及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種接枝共聚物水凝膠及其製備方法，特別是關於一幾丁聚醣、乳酸/甘醇酸與聚乙二醇材料，藉由接枝與共聚合反應進行複合，以形成一親疏水兩性之溫感性水凝膠。上述接枝共聚物之製造方法為將幾丁聚醣、聚乙二醇溶解於乳酸/甘醇酸水溶液中，直接進行聚縮合反應而得幾丁聚醣接枝聚(乳酸/甘醇酸)共聚物、聚(乳酸/甘醇酸)與聚乙二醇共聚物以及其組合物;或先合成幾丁聚醣接枝聚(乳酸/甘醇酸)共聚物，再與聚乙二醇共聚形成幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇共聚物。其具有溫感性與抗菌性等特性。

Description

接枝共聚物水凝膠及其製備方法
本發明係關於一種共聚物材料及其製備方法，特別是關於一種接枝共聚物水凝膠(graft copolymer hydrogel)及其製備方法。
隨著人類平均壽命的延長及慢性病的增加，使臨床上傷口的形式多變又複雜，而依據傷口部位、大小、滲出液量及性質，目前已發展出各式各樣的創傷敷材產品。一般來說，當組織為部份及全皮層傷口損傷出現小量或沒有滲液、第一至四級壓瘡、下肢潰瘍傷口或一至二度燒傷及壞死組織時，可選擇吸附力較低的親水性凝膠(Hydrogel)敷料。乃因水凝膠敷料其可維持濕潤的傷口環境，避免傷口過度乾燥化，並促進多型核白血球與巨噬細胞活化，達到自體清創，降低傷口床菌落數，同時也可提供傷口床冷卻及鎮靜效果。親水性凝膠敷料一般為無定型(Amorphous)型式，以方便塗佈於傷口使用，例如市售無定型水凝膠(Amorphous hydrogel)商品如IntraSite Gel(Smith & Nephew)、Duoderm Gel(Conva Tec)、Purilon Gel(Coloplast)、Nu-Gel(Johnson & Johnson)等，其大都是由親水性高分子、甘油及80-90%的水，所組成之非定形型態的水凝膠敷材。例如US5662924A公開一種無定型水凝膠敷料(商品名IntraSite Gel)，其組成包含2.3%交聯的纖維素衍生物、20%的丙二醇(propylene glycol)和其它為水。EP0567311A2 公開一種水凝膠傷口敷料的組成物，其組成包含2-4.5%的CMC-Na、0.005%-1%的果膠、15-20%的丙二醇和其它為水。CN102153784公開一種無定型水凝膠及其製備方法，其組成包含1-5%交聯的CMC-Na、15-25%的丙二醇、0.5-5%的親水性凝膠、0.01-1%的水不溶性交聯劑、0.1-1%的水溶性交聯劑和67-83%的蒸餾水。
無定型親水性凝膠敷料機械強度較弱，且容易受到傷口環境及滲液的作用導致溶解或分解流失，因此臨床使用上常需要補充及更換，才不會讓傷口乾掉。若要維持基材結構的穩定性，需要特別添加化學修飾劑或化學交聯劑，以達到增強基材結構的機械強度及其穩定度的目的。而上述化學交聯劑及化學修飾劑不是常使製備步驟變得較為複雜難以控制，就是常具有毒性。另一方面，由於其為無定型水凝膠型態，塗佈於傷口後並無法快速凝凍形成一個傷口保護膜層，常需要另一層敷料搭配使用，來保護使其與外界非直接接觸，使用上不方便。
緣此，吾人先前提供一種具有溫感的纖維水凝膠(TW101109122)，其具有流體-膠體溫度感應可逆性相變化，能於塗佈於傷口後受皮膚溫度影響而形成一凝膠體膜層，來保護傷口並能進一步強化結構的穩定性，使用上較一般水凝膠方便。其中溫感性高分子使用的是PEG-PLGA共聚物，其是利用PEG分子量為1,500，與丙交酯、乙交酯進行共聚反應而得。其中丙交酯與乙交酯的莫耳比為75/25，PEG與(丙交酯+乙交酯)的共聚比為的分子量約為4,500，分子量分佈指數(PDI)約為1.3，而流體-膠體可逆性相變化溫度為31℃<Tgel<34℃。而在製備上述溫感性高分子PEG-PLGA共聚物及其功能性上尚有可精進及提昇之處。
目前製備聚乙二醇-聚(乳酸-乙醇酸)共聚物的方法主要有兩種，一種是利用丙交酯/乙交酯與聚乙二醇開環共聚合成，例如：US5514380專利中，揭示了一種具生物分解性共聚合膠體，由親水性的polyethyleneoxide(PEO)，疏水性的polylactic acid(PLA)、polyglycolide acid(PGA)、polylactide-glycolide(PLGA)、polycaprolactone(PCL)，合成multi-block共聚合物應用於藥物釋放之載體，然而該專利未提到溫度敏感特性與抗菌性。US 5702717、6004573、第6117949、及6201072揭示一種具有溫度敏感性的ABA或BAB(A：疏水性，B：親水性)三團聯生物可分解高分子，其中A為聚酯類高分子，B為polyethylene glycol，平均分子量介於2000至4990g/mole之間，同時該材料具有可逆的熱成膠性質(reverse thermal gelation)，然而該等專利所揭示之數種高分子之低臨界溶液溫度是高於37℃，且未提到抗菌性。TW097151763,100123025提供一生物可分解共聚合物水膠材料，由2,2'-雙(2-噁唑啉)(2,2'-Bis(2-oxazoline))(BOX)與聚乙二醇(A)、聚酯聚合物(B)交聯雙團聯形成AB-BOX-BA,BAB-(BOX-BAB)n-BOX-BAB結構的溫度敏感性共聚物水膠。Life Medical Sciences公司於US613633所揭露為AB與ABA團聯共聚合物，其中A為polyester，而B為polyoxyalkylene polymer unit，其中AB團聯共聚物之EO/LA的比例可由0.1-100，其交鏈劑為HMDI，作為抗沾黏材料，並未提到有溫感與抗菌性質。上述使用的丙交酯/乙交酯成本高、使用有機溶劑且反應步驟及純化程序較為複雜。
另一種方法是利用乳酸與聚乙二醇直接縮合共聚合成，例如：CN 102702535A專利中，由聚乙二醇與乳酸透過肌酐催化合成崁 段共聚物。CN 102627756A公開一種聚乳酸-聚乙二醇的合成方法，以離子液體為催化劑合成聚乳酸-聚乙二醇共聚物。上述方法雖反應步驟較少但程序較難控制，使用催化劑常具有毒性，且材料未提到溫度敏感特性與抗菌性。
緣此，本發明之一目的即是提供一種接枝共聚物及其混合物，藉由聚縮合進行接枝共聚形成接枝共聚水凝膠。本發明之另一目的即是提供一種上述接枝共聚水凝膠的製備方法。
本發明為解決習知技術之問題所採用之技術手段係為提供一種接枝共聚水凝膠，其成分包含幾丁聚醣、聚乙二醇、乳酸、乙醇酸、功能性成分與水相溶液，藉由聚縮合進行接枝共聚反應，以形成一接枝共聚水凝膠混合物。
上述接枝共聚水凝膠之製造方法為將幾丁聚醣、聚乙二醇、溶解於乳酸/甘醇酸組合物之溶液中，直接進行聚縮合反應而得幾丁聚醣接枝共聚物與聚乙二醇-聚(乳酸/甘醇酸)共聚物及其組合物。依據本發明一實施例，上述之接枝共聚物之主鏈為幾丁聚醣，接枝於幾丁聚醣主鏈之支鏈聚合物為聚乳酸或聚(乳酸-甘醇酸)，上述支鏈聚合物之自由羧酸基與幾丁聚醣的自由胺基形成醯胺鍵，上述聚乙二醇-聚乳酸/甘醇酸共聚物之聚(乳酸-甘醇酸)的自由羧酸基與聚乙二醇的羥基形成酯鍵。依據另一實施例，接枝共聚物之多醣體之主鏈為幾丁聚醣，接枝於幾丁聚醣主鏈之支鏈聚合物為聚乳酸或聚(乳酸-甘醇酸)，而支鏈聚合物的羥基還可以進一步活 化後與聚乙二醇共聚形成幾丁聚醣-聚乳酸/甘醇酸-聚乙二醇接枝共聚物。依據另一實施例，多醣體接枝共聚物之多醣體還可以再包含透明質酸、羧甲基纖維素或上述之任意組合。依據另一實施例中，上述之接枝共聚水凝膠之功能性成分可為矽膠、凡士林、銀(或銀複合物)、薄荷醇或其組合，可增加基材的黏著性、潤滑性、抗菌性、涼感冷卻或鎮靜效果等功能性。
依據上述，由於乳酸及甘醇酸是以單體的方式加入，所以可使用水為溶劑，而幾丁聚醣、聚乙二醇皆可直接溶於乳酸及甘醇酸水溶液中來進行反應。而且，反應條件也較易控制，反應物的成本也較便宜。
上述之接枝共聚物可選擇適當的幾丁聚醣、乳酸及甘醇酸、聚乙二醇或功能性成分，以及決定接枝共聚物複合含量的多寡，來滿足不同的需求。該接枝共聚物具有流體-膠體溫度感應可逆性相變化性、該接枝共聚物中幾丁聚醣的自由胺基其具有抗菌性、又，該接枝共聚物具有生物可分解性。藉此一特性，可做為溫感性水凝膠，應用於止血材、創傷敷材、引導組織再生基材、組織抗沾黏基材、軟硬組織組織工程基材或活性物質之控制釋放基材。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其 他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。
110、120、130、140、150‧‧‧步驟
210、220、230、240、250、260‧‧‧步驟
第1圖為依照本發明纖維水凝膠的製造方法流程圖。
第2圖為依照本發明纖維水凝膠的製造方法流程圖。
上述之接枝共聚物的結構為幾丁聚醣接枝共聚物與聚乙二醇-聚(乳酸/甘醇酸)共聚物及其組合物，或幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物。
【接枝共聚物水凝膠】
上述之接枝共聚物的結構為幾丁聚醣接枝共聚物與聚乙二醇-聚(乳酸/甘醇酸)共聚物及其組合物，或幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物。
依據一實施例，幾丁聚醣接枝共聚物之主鏈為幾丁聚醣，接枝於幾丁聚醣主鏈之支鏈聚合物為聚乳酸(polylactic acid；PLA)、聚甘醇酸(polyglycolic acid；PGA)或聚(乳酸-甘醇酸)(poly(lactic-co-glycolic)acid；PLGA)。聚乙二醇-聚(乳酸/甘醇酸)(PEG-PLGA)共聚物為聚乙二醇與乳酸(1actic acid；LA)、甘醇酸(glycolic acid；GA)或乳酸/甘醇酸(lactic/glycolic acid；LA/GA)聚縮合形成酯鍵而成。上述幾丁聚醣係由任意分佈之葡萄糖胺(D-glucosamine)以及乙醯化之葡萄糖胺(N-acetyl-D-glucosamine)的聚合物，在葡萄糖胺之第2個碳上具有自由的胺基(-NH2)。因此，若支鏈聚合物具有自由的羧酸基(-COOH)，將可與上述之胺基形成 醯胺鍵(amide bond)。由於上述這些支鏈聚合物皆具有自由的羧酸基，因此可以與幾丁聚醣的自由胺基形成醯胺鍵。上述幾丁聚醣之分子量可為5,00-50,000，去乙醯度可為50-100%，自由胺基被支鏈聚合物取代的取代率約為15-40%。上述之聚乳酸支鏈、聚甘醇酸支鏈或聚(乳酸/甘醇酸)共聚物支鏈之聚合度約為3-100(分子量(Mn)約為1,000~8,000)。上述之聚乙二醇分子量為600~6,000或不同分子量其任意組合。上述乳酸/甘醇酸的莫爾比為50/50~85/15。上述乳酸、甘醇酸(或乳酸與甘醇酸混合物)與聚乙二醇的重量比約為0.5~10。上述PEG-PLGA共聚物的分子量(Mn)約為1,000~8,000，分子量分佈指數(PDI)約為1~2。
依據另一實施例，幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物之主鏈為幾丁聚醣，接枝於幾丁聚醣主鏈之支鏈聚合物為聚乳酸或聚(乳酸-甘醇酸)，而支鏈聚合物其端基為羥基(-OH)可以進一步羧酸基化(-COOH)後再與聚乙二醇的羥基(-OH)進行聚縮合成酯鍵(ester bond)而成幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物。上述羥基羧酸基化的改質劑(end capping/coupling agent)包含一酸酐(anhydride)，例如琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、葵二酸酐(seB-Acic anhydride)或其它酸酐。
上述之接枝共聚物的結構為幾丁聚醣接枝共聚物與聚乙二醇-聚乳酸/甘醇酸共聚物及其組合物，或多醣體-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物。其可溶解於水中，在低濃度時在水溶液中會形 成高分子微胞現象，而在高濃度時(大於5wt%)，水溶液具有可逆的溫度敏感性，流體-膠體可逆性相變化溫度為25℃<Tgel<40℃，此外，該組合物皆為生物可分解性。
又，依據另一實施例，上述之接枝共聚物水凝膠還可再包含功能性成分。例如其可為矽膠，可增加水凝膠的黏著性；可為凡士林，可增加水凝膠的潤滑性；可為含銀之化合物(如磺胺嘧啶銀、硝酸銀、含銀的磷酸鋯鈉鹽、含銀的氧化矽或奈米銀等)，可為抗生素如青黴素，維生素如抗壞血酸酶，如胃蛋白酶和胰蛋白酶，來提升水凝膠的抑菌和殺菌效果；可為止痛劑，如thombin和纖維蛋白原的材料；可為薄荷醇，可增加纖維水凝膠清涼止癢的作用；可為蜂蜜，其中的葡萄糖氧化酶轉換成葡萄糖酸，同時產生過氧化氫，具有抑制微生物增殖的特性及去除惡臭及感染的功能，或包含上述功能性成分任意組合。上述之功能性成分，還可再包含生物活性成分，可促進傷口癒合的作用，例如膠原蛋白(collagen)透明質酸或生長因子，例如表皮生長因子(Epidermal Growth Factor；EGF)鹼性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor；BFGF)、上皮細胞修復因子(ERF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor；VEGF),TGF-beta(transforming growth factor beta)等。
上述水凝膠包含水相溶液，其中該些水相溶液包含至少一種水溶液，其係可為去離子水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝溶液、林格氏液(Ringer's Solution)、高滲(hyperosmotic)或高張(hypertonic)溶液、電解水、人體血清或滲出液或模擬液或其任意組合。
【接枝共聚物水凝膠的的製備方法】
參閱第1圖，其為幾丁聚醣接枝共聚物與聚乙二醇-聚(乳酸/甘醇酸)共聚物及其組合物水凝膠的製造方法流程圖。在第1圖中，上述接枝共聚物水凝膠的製造方法包含將幾丁聚醣、聚乙二醇溶解於乳酸/甘醇酸水溶液中(步驟110)、濃縮反應溶液去除反應溶液中額外加入的水量(步驟120)、進行聚縮合(polycondensation)反應(步驟130)，讓支鏈組合物之乳酸或甘醇酸進行聚縮合反應，同時聚乳酸或甘醇酸合物的自由羧酸基也與多醣體(幾丁聚醣)的自由胺基進行縮合反應、去除未反應的自由乳酸或甘醇酸(步驟140)以及水凝膠配製(步驟150)形成一接枝共聚物水凝膠五個步驟。
在第1圖之步驟110中，先將反應組成物溶解在水中，製備反應溶液。反應組成物包含幾丁聚醣、聚乙二醇以及支鏈組合物。支鏈組合物包含乳酸、甘醇酸或乳酸與甘醇酸的混合物。詳述反應組成物之各成分的含量如下。依據一實施例，當支鏈組合物為乳酸、甘醇酸或乳酸與甘醇酸的混合物時，支鏈組合物/幾丁聚醣的重量比約為2-100，支鏈組合物/聚乙二醇的重量比約為0.5~10，乳酸/甘醇酸的莫爾比為50/50~85/15。
在步驟120中，濃縮反應溶液，以去除反應溶液中額外加入的水量，並可依收集去除的水量來計算判斷是否完成濃縮的步驟。依據一實施例，可在溫度70-90℃及壓力50-100 mmHg進行濃縮，時間約需2-6小時。
在步驟130中，進行聚縮合反應(polycondensation)，讓支鏈組合物之乳酸或甘醇酸進行聚縮合反應，同時支鏈組合物 的自由羧酸基與幾丁聚醣的自由胺基進行縮合反應，也與聚乙二醇的羥基進行縮合反應。依據一實施例，可在溫度90-120℃及壓力0.1-5 mmHg進行聚縮合反應，反應時間可為8-72小時。在反應過程中，可在固定溫度、壓力條件下，觀察聚縮合反應過程中是否再有副產物水產生，以判斷聚縮合反應是否完成。反應完成後，即可得幾丁聚醣接枝共聚物與聚乙二醇-聚(乳酸/甘醇酸)或其組合物，並可依反應組成物配比不同，可得膠體至固體型態之粗產物。
反應完成後，在步驟140中，去除未反應的自由乳酸或甘醇酸。依據一實施例，去除的方法可為添加弱鹼水溶液至步驟130之產物中，藉由浸泡萃取的方式來中和洗出未反應之乳酸或甘醇酸，將其去除之。上述之弱鹼例如可為三(羥甲基)氨基甲烷(Tris Base)或其他可中和上述乳酸或甘醇酸之弱鹼，如丙氨酸(C3H5O2NH2)、氨(NH3)、甲胺(CH3NH2)、吡啶(C5H5N)、氨水(NH3．H2O)、氫氧化鋁(Al(OH)3)、氫氧化銅(Cu(OH)2)、氫氧化亞鐵(Fe(OH)2)、氫氧化鐵(Fe(OH)3)、氫氧化鋅(Zn(OH)2)、氫氧化銅(Cu(OH)2)等。而弱鹼水溶液的濃度例如可為1-5 wt%。
最後，在步驟150中，依需求將接枝共聚物溶解於水中配置不同濃度的水凝膠，在低濃度時會形成高分子微胞現象，而在高濃度時(大於5wt%)，水溶液具有可逆的溫度敏感性，流體-膠體可逆性相變化溫度為25℃<Tgel<40℃。
參閱第2圖，其為幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物水凝膠的製造方法流程圖。在第2圖中，上述接枝共聚 物水凝膠的製造方法包含將幾丁聚醣溶解於乳酸/甘醇酸水溶液中(步驟210)、濃縮反應溶液去除反應溶液中額外加入的水量(步驟220)、進行聚縮合(polycondensation)反應(步驟230)，讓支鏈組合物之乳酸或甘醇酸進行聚縮合反應，同時聚乳酸或甘醇酸合物的自由羧酸基也與幾丁聚醣的自由胺基進行縮合反應、加入改質劑進行支鏈末端羧基化(步驟240)、加入聚乙二醇與多醣體-聚(乳酸/甘醇酸)之支鏈末端羧基進行縮合反應(步驟250)，以及水凝膠配製(步驟260)形成一接枝共聚物水凝膠六個步驟。
上述所得之接枝共聚物水凝膠具有流體-膠體溫度感應可逆性相變化性、該接枝共聚物中幾丁聚醣的自由胺基其具有抗菌性、又，該接枝共聚物具有生物可分解性。此外，可以依據需求，選擇合適的多醣體材料(如透明質酸、羧甲基纖維素或其組合)或功能性成分，來組合得到具有較為適當之物理、化學及/或生物性質的複合水凝膠。
實驗例一：合成幾丁聚醣接枝聚乳酸共聚物與聚乳酸-聚乙二醇共聚物之組合物
在此實施例一中，先探討乳酸的添加量對於聚乳酸接枝之幾丁聚醣共聚物(PLA-grafted chitosan；PLA-g-CS)性質的影響。使用的幾丁聚醣分子量約為5,000，去乙醯度約為85.3%，乳酸為dl-Lactic acid，聚乙二醇分子量為1,500，乳酸/聚乙二醇莫爾投入量比為2.5。反應條件如前所述，所得結果如表一所示。表一中之幾丁聚醣以縮寫CS表示，乳酸以縮寫dl-LA表示，支鏈聚合物的取 代率(Degree of Substitution)以縮寫DS表示，支鏈聚合物的聚合度(Degree of Polymerization)以符號Xn表示，聚乙二醇以縮寫PEG表示，聚乳酸-聚乙二醇共聚物以縮寫PEG-dl-PLA-PEG表示，分子量以縮寫Mn表示。
首先由紅外線分子振動光譜可以觀察到1660 cm-1之醯胺鍵(-CONH-)、1740 cm-1之酯鍵(-COO-)以及1450 cm-1聚乳酸上之甲基(-CH3)，且上述官能基的相對強度隨著乳酸單體添加量的增加而增加。顯示隨著乳酸單體添加量的增加，聚乳酸的量也跟著增加，而且聚乳酸接枝於幾丁聚醣的量也跟著增加。另外，由核磁共振光譜(1H-NMR)可以觀察到聚乳酸上之-CH3(~1.2-1.6 ppm)及-CH(~4.2-4.8 ppm)的相對波峰位置。因此可確認乳酸與多醣體中的幾丁聚醣進行共聚反應形成共聚物。
其次，由表一的結果可知，在乳酸與幾丁聚醣的重量配比為5-100之範圍時，增加乳酸單體的添加量，支鏈聚合物的取代率及聚合度是隨著增加，最小值皆分別大於20%以及4。而由於乳酸/聚乙二醇莫爾投入量比皆為2.5，使聚乳酸-聚乙二醇共聚物的分子量Mn變化不大，約為4000~4200。
實驗例二：合成幾丁聚醣接枝聚(乳酸/甘醇酸)共聚物與聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇共聚物組合物
在此實施例中，探討不同乳酸/甘醇酸比例對於聚(乳酸/甘醇酸)接枝之幾丁聚醣共聚物(PLGA-grafted chitosan；PLGA-g-CS)性質的影響。同實驗例一使用的幾丁聚醣分子量約為5,000，去乙醯度約為85.3%，乳酸為dl-Lactic acid，聚乙二醇分子量為1,500。反應條件如前所述，所得結果如表二所示。表二中之幾丁聚醣以縮寫CS表示，乳酸以縮寫dl-LA表示，甘醇酸以縮寫GA表示，支鏈聚合物的取代率(Degree of Substitution)以縮寫DS表示，支鏈聚合物的聚合度(Degree of Polymerization)以符號Xn表示，聚乙二醇以縮寫PEG表示，聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇共聚物以縮寫PEG-PLGA-PEG表示，分子量以縮寫Mn表示，流體-膠體可逆性相變化溫度以縮寫Tgel表示。
首先由紅外線分子振動光譜，可以觀察到1660 cm-1之醯胺鍵(-CONH-)、1740 cm-1之酯鍵(-COO-)以及1450 cm-1聚(乳酸-甘醇酸)上之甲基(-CH3)。另外，由核磁共振光譜(1H-NMR)可以觀察到聚(乳酸-甘醇酸)上之-CH3(~1.2-1.6 ppm)、-CH(~4.2-4.8 ppm)及-CH2(~4.9-5.2 ppm)的相對波峰位置，且上述官能基CH3/-CH2的相對強度隨著乳酸/甘醇酸單體比例的增加而增加。因此可確認乳酸及甘醇酸與多醣體中的幾丁聚醣進行共聚反應形成共聚物。
其次，由表二的結果可知，在(乳酸/甘醇酸)/幾丁聚醣的莫爾比為20時，隨著增加乳酸/甘醇酸之莫爾比由1/1至9/1，增加乳酸/甘醇酸之莫爾比例，支鏈聚合物的取代率及聚合度變化不大。
同樣，由於(乳酸/甘醇酸)/聚乙二醇莫爾投入量比皆為2.5，使聚(乳酸-甘醇酸)-聚乙二醇共聚物的分子量Mn變化不大，約為4200~4500。另外，PLGA-g-CS與PEG-PLGA-PEG共聚物之組合 物材料，在水溶液濃度10(w/w)%時，其流體-膠體開始的相變化溫度，隨乳酸/甘醇酸之莫爾比增加而下降(約24~34℃)。
實驗例三：合成幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物
在此實施例中，探討不同分子量聚乙二醇合成幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物(CS-g-PLGA-PEG)性質的影響。同實驗例一使用的幾丁聚醣分子量約為5,000，去乙醯度約為85.3%，其中乳酸/甘醇酸莫耳比為75/25，(LA+GA)/CS比為20。首先幾丁聚醣與乳酸/甘醇酸進行共聚反應而得幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)，再利用琥珀酸酐(succinic anhydride)將支鏈端基的羥基(-OH)反應為羧酸基(-COOH)後，再與不同分子量的聚乙二醇進行聚縮合而得幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物。反應條件如前所述，所得結果如表三所示。
同樣，表三中之幾丁聚醣以縮寫CS表示，乳酸以縮寫dl-LA表示，甘醇酸以縮寫GA，聚乙二醇以縮寫PEG表示，幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物以縮寫CS-g-PLGA-PEG表示，流體-膠體可逆性相變化溫度以縮寫Tgel表示。
由表三的結果可知，在(乳酸/甘醇酸)/幾丁聚醣的莫爾比為20時，(乳酸/甘醇酸)/聚乙二醇莫爾投入量比為2.5時，隨著聚乙二醇分子量增加(由600~6000)，CS-g-PLGA-PEG其流體-膠體開始的相變化溫度增加(約20~40℃)。
實驗例四：各種接枝共聚物水凝膠
上述接枝共聚物在低濃度水溶液中會形成高分子微胞現象，而在高濃度時(大於5wt%)，水溶液具有可逆的溫度敏感性，流體-膠體可逆性相變化溫度為20℃<Tgel<40℃。在下面表四中，列出數種例示接枝共聚物水凝膠之配方，其中接枝共聚物是由實驗例二中第2項條件所合成的共聚物，其是利用幾丁聚醣分子量約為5,000，去乙醯度約為85.3%，聚乙二醇分子量為1,500，與乳酸/甘醇酸進行共聚反應而得。其中乳酸/甘醇酸莫耳比為75/25，(LA+GA)/CS比為20，(LA+GA)/PEG比為2.50，分子量約為4,326，而流體-膠體可逆性相變化溫度為31.4℃。其中銀可為奈米銀，其尺寸為10~200nm，例如可為30~100nm。
接著，敘述接枝共聚物水凝膠的製造方法。取適量接枝共聚物，在溫度低於接枝共聚物流體-膠體可逆性相變化溫度下，加入適量的水相溶液攪拌，使接枝共聚物溶解於水相溶液中。接著，再依需求選擇依序加入功能性成分並攪拌均勻分散形成水膠溶 液。
此外，依照ISO10993的規範對接枝共聚物水凝膠進行生物相容性測試，依據實驗的結果，顯示接枝共聚物水凝膠細胞毒性≦2級、無血液溶血性、無皮膚刺激性(0級)及無皮膚過敏性(0級)。另外對金黃葡萄球菌及大腸桿菌具有抗菌(>2)及制菌效果(>0)。
由上述實施例可知，可利用藉由接枝與共聚合反應，將幾丁聚醣、聚乙二醇溶解於乳酸/甘醇酸水溶液中，直接進行聚縮合反應而得幾丁聚醣接枝聚(乳酸/甘醇酸)共聚物、聚(乳酸/甘醇酸)與聚乙二醇共聚物以及其組合物；或先合成幾丁聚醣接枝聚(乳酸/甘醇酸)共聚物，再與聚乙二醇共聚形成幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇共聚物，而此接枝共聚物具有溫感性與抗菌性。在此所揭露的接枝共聚物水凝膠的製造方法，具有十分簡便且有彈性之優點。
此外，上述之接枝共聚物水凝膠可應用於醫療器材，例如止血材(hemostats)、創傷敷材(wound dressing)、引導組織再生基材(Guide tissue/bone regeneration，GTR/GBR)、組織抗沾黏基材(tissue anti-adhesion)、組織工程基材(tissue engineering matrix)或活性物質之控制釋放基材(control release matrix)。
由以上實施例可知，本發明所提供之接枝共聚物水凝膠及 其製備方法確具產業上之利用價值，惟以上之敘述僅為本發明之較佳實施例說明，凡精於此項技藝者當可依據上述之說明而作其它種種之改良，惟這些改變仍屬於本發明之精神及以下所界定之專利範圍中。
110、120、130、140、150‧‧‧步驟

Claims (14)

  1. 一種接枝共聚物水凝膠，其包括一幾丁聚醣接枝共聚物、一聚乙二醇-聚(乳酸/甘醇酸)共聚物其中之一或其組合，或一幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物；其中該接枝共聚物水凝膠可溶解於水中，該接枝共聚物水凝膠之濃度在小於5 wt%時在水溶液中會形成高分子微胞現象，在大於或等於5 wt%時該水溶液具有可逆的溫度敏感性，該接枝共聚物水凝膠之流體-膠體可逆性相變化溫度(Tgel)係介於25℃~40℃，且該接枝共聚物水凝膠具有生物可分解性。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之接枝共聚物水凝膠，其中該幾丁聚醣接枝共聚物之主鏈為幾丁聚醣，接枝於該幾丁聚醣主鏈之支鏈聚合物為聚乳酸(polylactic acid；PLA)、聚甘醇酸(polyglycolic acid；PGA)或聚(乳酸-甘醇酸)(poly(lactic-co-glycolic)acid；PLGA)，該支鏈聚合物上的自由羧酸基與幾丁聚醣的自由胺基形成醯胺鍵；該聚乙二醇-聚(乳酸/甘醇酸)(PEG-PLGA)共聚物為聚乙二醇與乳酸(lactic acid；LA)、甘醇酸(glycolic acid；GA)或乳酸/甘醇酸(lactic/glycolic acid；LA/GA)聚縮合形成酯鍵而成。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之接枝共聚物水凝膠，其中該幾丁聚醣之分子量為5,00~50,000，該幾丁聚醣之去乙醯度為50~100%，該幾丁聚醣之自由胺基被支鏈聚合物取代的取代率為15~40%。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之接枝共聚物水凝膠，其中該聚乳酸支鏈、聚甘醇酸支鏈或聚(乳酸/甘醇酸)共聚物支鏈之聚合度為3~100、分子量為1,000~8,000。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之接枝共聚物水凝膠，其中該聚乙二醇之分子量為600~6,000。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之接枝共聚物水凝膠，其中該乳酸/甘醇酸的莫爾比為50/50~85/15。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之接枝共聚物水凝膠，其中該乳酸、甘醇酸與聚乙二醇的重量比為0.5~10。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之接枝共聚物水凝膠，其中該聚(乳酸/甘醇酸)共聚物的分子量為1,000~8,000，分子量分佈指數(PDI)為1~2。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之接枝共聚物水凝膠，其中該幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物之主鏈為幾丁聚醣，接枝於該幾丁聚醣主鏈之支鏈聚合物為聚乳酸或聚(乳酸-甘醇酸)，而該支鏈聚合物之端基為羥基(-OH)，可進一步羧酸基化(-COOH)後再與聚乙二醇的羥基(-OH)進行聚縮合成酯鍵(ester bond)而形成該幾丁聚醣-聚(乳酸/甘醇酸)-聚乙二醇接枝共聚物。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之接枝共聚物水凝膠，更包含一功能性成分，其中該功能性成分係為矽膠、凡士林、含銀化合物、殺菌/抑菌成分、止痛劑、薄荷醇、蜂蜜、生物活性成分其中之一或其組合。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之接枝共聚物水凝膠，更包含一水相溶液，其中該水相溶液係為去離子水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝溶液、林格氏液(Ringer's Solution)、高滲(hyperosmotic)或高張(hypertonic)溶液、電解水、人體血清、滲出液、模擬液其中之一或其組合。
  12. 一種接枝共聚物水凝膠的製造方法，其包含：將一反應組成物溶解在水中以形成一反應溶液，該反應組成物包含一幾丁聚醣、一聚乙二醇以及一支鏈組合物，該支鏈組合物包含乳酸、甘醇酸其中之一或其組合，支鏈組合物/幾丁聚醣的重量比為2-100，支鏈組合物/聚乙二醇的重量比為0.5~10，乳酸/甘醇酸的莫爾比為50/50~85/15； 濃縮該反應溶液；使該支鏈組合物之乳酸或甘醇酸進行聚縮合反應，同時使該支鏈組合物的自由羧酸基與幾丁聚醣的自由胺基進行縮合反應，也與聚乙二醇的羥基進行縮合反應，藉以形成一接枝共聚物；以及依需求將該接枝共聚物溶解於水中配置為不同濃度的接枝水凝膠。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之製造方法，更包含在該聚縮合反應完成後去除未反應的自由乳酸或甘醇酸。
  14. 一種接枝共聚物水凝膠的製造方法，其包含：將一反應組成物溶解在水中以形成一反應溶液，該反應組成物包含幾丁聚醣以及一支鏈組合物，該支鏈組合物包含乳酸、甘醇酸其中之一或其組合；濃縮該反應溶液以去除反應溶液中額外加入的水量；使該支鏈組合物之乳酸或甘醇酸進行聚縮合反應，同時使該支鏈組合物的自由羧酸基與幾丁聚醣的自由胺基進行縮合反應，也與聚乙二醇的羥基進行縮合反應；加入一改質劑以進行支鏈末端羧基化；加入一聚乙二醇與多醣體-聚(乳酸/甘醇酸)之支鏈末端羧基進行縮合反應藉以形成一接枝共聚物；以及依需求將該接枝共聚物溶解於水中配置為不同濃度的接枝共聚物水凝膠。
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