JP2006500978A - 骨成長誘導物質の運搬および送達用組成物、およびその組成物の製造および適用方法 - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
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Abstract
Description
一般に、マクロマーは一例として(限定的ではなく説明的な意味の例として)、生分解性ブロックと、水溶性ブロックと、重合可能基少なくとも1種とを含むブロックマクロマーであってもよい。1つの例において(限定的ではなく説明的な意味の例として)、マクロマーは、平均して少なくとも1.02重合可能基を含むものであってもよく、平均して1マクロマーあたり少なくとも2つの重合可能基を含んでいてもよい。重合可能基の平均数は、例えば、マクロマーを異なる量の重合可能基と混合することによって得ることができる。
適切な水溶性高分子ブロックとしては、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、部分的または完全に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー(ポリオキサマーとメロキサポール)、ポロキサミン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースやメチルヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシアルキル化セルロース、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖、またはFicoll(登録商標)などの炭水化物、ポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストラン、硫酸コンドロイチン、ヘパリン、またはアルギン酸塩、およびゼラチン、コラーゲン、アルブミンもしくはオボアルブミンなどのタンパク質から調製されたものが挙げられる。
生分解性ブロックは、インビボ条件において加水分解可能なものであってもよい。少なくとも1種の生分解性領域はカーボネートまたはエステル結合であってもよい。追加の生分解性ポリマーブロックは、ヒドロキシ酸のポリマーもしくはオリゴマーや非毒性で体内の正常な代謝物として存在する物質を産出する他の生物学的に分解可能なポリマーを含んでいてもよい。有用なポリ(ヒドロキシ酸)としては、ポリ(グリコール酸)、ポリ(DL−乳酸)およびポリ(L−乳酸)が挙げられる。他の有用な物質としては、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(酸無水物)、ポリ(オルトエステル)およびポリ(リン酸エステル)などのポリカーボネートが挙げられる。例えば(限定的ではなく説明的な意味の例として)、ポリ(イプシロン−カプロラクトン)、ポリ(デルタ−バレロラクトン)、ポリ(ガンマ−ブチロラクトン)およびポリ(ベータ−ヒドロキシブチレート)などのポリラクトンも有用である。
マクロマーを作成するために、任意のカーボネートを用いることができる。そのようなカーボネートとしては、(限定はされないが)脂肪族カーボネート(例えば、最大の生体適合性のために)が挙げられる。例えば(限定的ではなく説明的な意味の例として)、トリメチレンカーボネートおよびジメチルカーボネートが脂肪族カーボネートの例である。ジアルキルカーボネートとポリマーの水酸基を平衡化することにより形成されたアルコールの蒸留による除去により、低級ジアルキルカーボネートをバックボーンポリマーに接合する。
本願で用いる「重合可能基」には、(a)自発的に、あるいは光、熱または他の活性化条件もしくは試薬の影響下で反応して、マクロマー鎖同士を結合する共有結合高分子構造を形成する官能基(以下、「マクロマー−マクロマー官能基」とも呼ぶ)、及び(又は)(b)マクロマーの溶液をゲルに変換するための反応性官能基が含まれる。
マクロマーは、例えば(限定的ではなく説明的な意味の例として)約0.3重量%〜20重量%のカーボネート残基またはエステル残基、約0.5%〜15%のカーボネートまたはエステル残基、あるいは約1%〜5%のカーボネートまたはエステル残基を含んでいてもよい。ヒドロキシ酸残基が望ましいような実施形態において、マクロマーは、カーボネートまたはエステル1残基あたり、例えば(限定的ではなく説明的な意味の例として)約0.1〜10残基、約0.2〜5、あるいはマクロマーあたり1またはそれ以上の上記残基を含んでいてもよい。
マクロマーは、当業者に周知の手段を用いて合成することができる。一般的な合成方法は、文献、例えばHubbellらに付与された米国特許第5,410,016号、Rosensaftらに付与された米国特許第4,243,775号、およびChurchillらに付与された米国特許第4,526,938号に記載されている。これらの引例は参照により本願に組み入れる。
一例において(限定的ではなく説明的な意味の例として)、カーボネートを含むマクロマーへの生分解性基の連続付加を、反応性末端基でキャップした後のマクロマーの生分解性を高めるために用いてもよい。
(CH2−−CH2−−O)x=PEG反復単位=(PEG)x
(CO−−(CH2)3−−O)y=TMC反復単位=(TMC)y
(CO−−CH(CH3)−−O)z=ラクテート反復単位=(LA)z
−−CO−CH=CH2=アクリレート末端基=AA
セグメント化PEG/TMCブロックポリマー:
HO−−(CO−−(CH2)3−−O)y−−[(CH2−−CH2−−O)x−−(CO−−(CH2)3−−O)y]n−−HまたはHO−−(TMC)y−−[(PEG)x−−(TMC)y]n−−H
セグメント化PEG/TMC/ラクテートテルポリマー:
HO−−(CH(CH3)−−CO)z−−O−−(CO−−(CH2)3−−O)y−−[(CH2−−CH2−−O)x−−(CO−−(CH2)3−−O)y]n−−(CO−−CH(CH3)−−O)z−−HまたはHO−−(LA)z−−(TMC)y−−[(PEG)x−−(TMC)y]n−−(LA)z−−H
セグメント化PEG/TMCマクロマー(アクリル化):
CH2=CH−−CO−−O−−(CO−−(CH2)3−−O)y[(CH2−−CH2−−O)x−−(CO−−(CH2)3−−O)y]n−−CO−CH=CH2またはAA−−(TMC)y−−[(PEG)x−−(TMC)y]n−−AA
セグメント化PEG/TMC/ラクテートテルポリマーマクロマー(アクリル化):
AA−−(LA)z−−(TMC)y−−[(PEG)x−−(TMC)y]n−−(LA)z−AA
(式中、AAは、アクリレート末端基を示す)
出願人は、適切な担体の1つとして、Genzyme社(米国マサチューセッツ州ケンブリッジ)から市販されているFocalSeal(登録商標)−S封止剤を見出した。出願人は、FocalSeal(登録商標)−S封止剤が、PEG、トリメチレンカーボネート(TMC)およびポリ(乳酸)のマクロマーを、アクリルエステル末端基とともに含む水性溶液であると理解している。上述のように、組成物は、光開始剤のような開始剤を含んでいても含んでいなくてもよい。
さらに別の実施形態において、安定性を高めるように、組成物は保存および使用前に凍結してもよい。
3.377グラムのグリセロール(Aldrich)と、2.1298グラムの脱鉱骨マトリックス(TBI DBMロット番号990768、Exactech、フロリダ州ゲインズビル)とを、グリセロール/DBM比が61.4%/38.6%となるように混合した。得られたパテを60分間室温に静置し、評価した。パテはオイル状のコンシステンシーを有し、室温で総計3時間保存した後にもこの特性は残っていた。
3.4007グラムのPluronic−127溶液(40℃、20%脱イオン水中)と、1.6046グラムの脱鉱骨マトリックス(DBM)とを、Pluronic溶液/DBM比が67.9/32.1%となるように混合した。得られたパテを3時間室温に静置し、コンシステンシーを評価した。パテは小球内にロールした場合になめらかで可塑性があった。圧力をかけて球形のパテを圧迫しても亀裂の兆候は見られなかった。
3.3635グラムの調合したFocalSeal(登録商標)−S(FS−S)封止剤マクロマー溶液(Focal社製、10%濃度)と、1.6061グラムの脱鉱骨マトリックス(DBM)とを、FS−S/DBM比が67.7/32.3%となるように混合した。得られたパテを60分間室温に静置し、コンシステンシーを評価した。パテは滑らかであった。小球内にロールしたところ、接着性と可塑性を示した。圧力をかけて球形のパテを圧迫しても「ドライエッジ」の兆候は認められなかった。
3.3654グラムの調合したFocalSeal(登録商標)−S封止剤マクロマー溶液(Focal社製、10%濃度)と、0.7022グラムの脱鉱骨マトリックス(DBM)と、1.7988グラムの骨チップ(Exactech社製、TBIロット番号12003476)とを、FocalSeal(登録商標)−S封止剤/DBM/骨チップ比が57.3%/12.0%/30.7%となるように混合した。得られたパテを3時間室温に静置し、コンシステンシーを評価した。パテは圧力をかけて球形のパテを圧迫したところ乾燥しており、ドライエッジによる亀裂を生じた。
3.5865グラムの調合したFocalSeal(登録商標)−S(FS−S)封止剤マクロマー溶液(Focal社製、10%濃度)と、0.7002グラムの脱鉱骨マトリックス(DBM)と、1.7922グラムの骨チップ(Exactech社製、TBIロット番号12003476)とを、FS−S/DBM/骨チップ比が59.0%/11.5%/29.5%となるように混合した。得られたパテを3時間室温に静置し、コンシステンシーを評価した。パテは圧力をかけて球形のパテを圧迫したところ乾燥しており亀裂を生じたものの、バインダーとしての接着性が2%FS−Sの増加で改善していた。
3.581グラムの調合したFocalSeal(登録商標)−S(FS−S)封止剤マクロマー溶液(Focal社製、10%濃度)と、1.5032グラムの脱鉱骨マトリックス(DBM)とを、FS−S/DBM比が70.0%/30.0%となるように混合した。得られたパテを3時間室温に静置し、コンシステンシーを評価した。パテは可塑性かつ接着性であり、圧力をかけて球形のパテを圧迫してもドライエッジを形成しなかった。
3.334グラムの調合したFocalSeal(登録商標)−S(FS−S)封止剤マクロマー溶液(Focal社製、10%濃度)と、0.5981グラムのDBMと、1.5O56グラムの骨チップとを、FocalSeal(登録商標)−S封止剤/DBM/骨チップ比が61.3%/11.0%/27.7%となるように混合した。得られたパテを3時間室温に静置し、コンシステンシーを評価した。パテは可塑性かつ接着性であったが、圧力をかけて球形のパテを圧迫したところドライエッジが認められた。
10%の調合FocalSeal(登録商標)−S封止剤を、表2に示した量の固形分0〜40%のDBMと混合して取り扱った。約0.7グラムから0.85グラムの不透明な調合物を15mm ID×5mmの深さのTeflon(登録商標)鋳型に移し、可視光で80秒間照射して組成物を重合させた。ゲルをリン酸バッファ(pH=7.4、37℃)中で約16日間かけて水和させ、水分取り込み%を測定した。
10%DBMは予想通り最も柔らかかったが、わずかに粘着性のコンシステンシーを有しており作業性に優れていた。スパチュラを用いた成型のための材料移動。
10%FocalSeal(登録商標)−S封止剤マクロマー(Focal社製、ロット番号052300SF)溶液をPBS中で調製した。2.1671グラムのこのマクロマー溶液を0.8960グラムのDBM(Exactech社製、TBIロット番号990768/19)と混合し、60分間室温で放置した。約12×50mgのサンプルをシャーレに移し、パテを凍結乾燥した。得られた乾燥混合物をシャーレから取り出し、数滴の脱イオン水で湿らせ、小球内にロールし、さらに数滴の水を加えることにより、所望のコンシステンシーが達成されるまで水和させた。パテは接着性と可塑性を有していた。
1.5015gのDBMと、0.3499gの乾燥20KTLA2マクロマー粉末とを15mLのNalgene容器内に量り入れ、次に3.5mLのPBSバッファを加えた。キャップ付瓶内で、スパチュラを用いて成分を混合し、室温で5分間放置して、マクロマーを完全に水和させた。次に、得られた骨パテを、手袋をはめた手でさらに物理的に混合した。骨パテは非常に接着性が高く、球内にロールした場合も形状を保っていた。水和マクロマー内にゲル粒子は認められなかった。
実施例14を光重合可能なグラフトに変えられることを示すために、以下の実験を行った。
重合の他の様式を、DBMを含むグラフトに対して使用してもよい。例えば(限定的ではなく説明的な意味の例として)、重合は熱開始によって開始させてもよい。固形分が0.147グラムで、5.88mgの過酸化ベンゾイルを含む0.700gのマクロマー溶液を調製した。次に、粒径が0.5より大きく1.18mmよりも小さい0.1039g(10.4重量%)の骨チップと、粒径が0.5mm未満の0.1959g(19.6重量%)のDBM(脱鉱骨物質)とを溶液に導入した。得られた濃いスラリーを12mm×2.5mmの円盤状に成形し、凍結乾燥した。凍結乾燥後、成形円盤中のマクロマーの架橋を、真空下、50℃において10時間かけて開始させた。得られた物質は単一の接着性可撓性マトリックスを形成していた。マトリックスは水中で再水和可能であり、フラグメント化や崩壊することなく容易に操作できた。室温におけるDBM/骨チップ/ハイドロゲルマトリックスの再乾燥および再膨潤は容易であった。
マクロマー担体とともに調合された場合に、ヒトDBMがその骨誘導能を維持するかどうかを確かめるために、以下の研究を行った。
0 DBMなし、小骨なし
1 DBMのみ
2 DBMと、1つの新しい小骨
3 DBMと、2つの新しい小骨
4 DBMと、全切片をカバーする小骨
(結果)
手術から28日目において、ミネラルに対する走査が陽性であったため、pQCTからは3つの調合物すべてが骨誘導性であることが証明された。しかしながら、標本の組織検査では、1つの20%DBM試験サンプルを除いて骨の存在を示すことはできなかったことから、pQCTは再鉱化DBMの存在を明らかにしたと示唆される。すべてのマクロマー担体は28日までに完全に再吸収されていた。移植組織におい病原性の証拠は全く見られなかったことから、ポリエチレングリコールに基づくマクロマー担体が生体適合性であることが分かった。
上記の結果から、本例において使用したマクロマーは安全かつ有効なDBMの担体であることが分かる。担体は再吸収され、移植された組織中で有害な反応を起こすことなく、ヒトDBMによる骨誘導を阻害することもない。DBMの最適濃度は30%であった。これはおそらくは、担体内の骨分の特異的充填特性によるものと考えられる。しかしながら、20%および40%のDBM調合物でも56日目において骨誘導性となり、1つの20%DBMサンプルでは28日目に新しい骨の形成を誘導することができた。20%および40%DBM移植片を受けたマウスにおける骨誘導は、対照マウスにおいて観察されるほどに高くはなかったものの、30%DBM試験群のマウスにおけるものとは対照的であった。このことから、非常に高い骨誘導能を有するDBM調合物を使用する場合には特に、20%〜40%が許容範囲であることが示唆される。調合物を作成するために用いたTBI DBMについてはこれまでには調べられておらず、これが実際にそれ自体で骨誘導性なのかどうかは、本研究前には知られていなかった。
新規の再吸収可能ポリマーを用いた後側方固定術:ウサギモデルにおける評価
序論:自家移植骨がいまだに脊椎固定術に対して最も基準になる移植材料であるものの、移植片回収後の罹患率がいまだ問題として残っている。凍結した同種移植骨が新鮮な自家移植片に対する1つの代替を与えるものの、その使用には、予期できない臨床的結果と、疾病の伝播という潜在的な問題が伴う。同種移植骨に代わる安全かつ有効な代替術が必要とされている。理想的には、この材料が同種移植の場合に見られるのと同等の融合速度を与えることである。実際のところ、自家移植片の供給が限られているか、骨治療性の弱い自家移植片しか供給できない患者における融合速度を最適化するために、骨移植片伸展剤としてこの材料を用いる方がより現実的かもしれない。この目的のために、新規の再吸収可能なポリマー担体(マクロマー;Genzyme Biosurgery、マサチューセッツ州レキシントン)と脱鉱骨マトリックス(DBM)とを組み合わせることにより、新しい骨移植片代替材料が開発されている。この研究の具体的な目的は、(1)ポリマー−DBM産物がインビボにおいて骨誘導性であることを確かめること、および(2)新しい移植片代替品が、後側方固定術において独立した移植片材料または骨移植片伸展剤として有効であることを確かめることであった。
(表3)
DBMおよびマクロマー−DBMを移植した筋肉内領域における鉱化作用のマイクロラジオグラフィーによる証拠
L5〜L6横突間間隙における融合のX線撮影による証拠
左側および右側は各動物に対して独立して評定した。
ヌードラット頸骨欠陥モデルにおける脱鉱骨マトリックスの評価
序論:脱鉱骨マトリックス(DBM)は、骨の再生に有益であることが分かっており、多くの骨格部位における臨床用骨移植片代替物として受け入れられるようになってきている。DBMを用いた骨誘導は、従来は非骨格部位において研究されてきた。しかしながら、いくつかの研究がDBMの誘導能力に疑問をなげかけた。DBMに誘導性がないのは、調製と滅菌の結果かもしれない。この予備的研究では、ヌードラット頸骨欠陥モデルを用いて市販のDBM調製物の骨部位における骨誘導能力を評価する。
Claims (111)
- 担体および骨治療物質を含む組成物において、この記担体が、(a)水溶性ブロックおよび(b)(i)カーボネート基またはエステル基に基づく結合を含む生分解性ブロックおよび(ii)重合可能基のうちの少なくとも一方を含むマクロマーであることを特徴とする、上記組成物。
- 前記前記組成物が、(a)水性混合物および(b)非水和状態のいずれか一方の形態である、請求項1記載の組成物。
- 骨治療物質が、(a)脱鉱骨マトリックス;および(b)皮質海綿状骨チップから成る群より選択される、請求項2記載の組成物。
- 骨治療物質が、(a)骨誘導剤、(b)骨伝導剤、(c)骨形成因子、および(d)骨促進剤からなる群より選択される、請求項2記載の組成物。
- 前記組成物が、脊椎動物中に移植された後に、前記組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって再吸収され、そして置換される、請求項2記載の組成物。
- 前記組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって前記組成物が再吸収され、そして置換されるように、それぞれの有効量を与えるために骨治療物質に対する担体の比率が、選択される、請求項5記載の組成物。
- 組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって前記組成物が再吸収され、そして置換されるように、有効な量で骨治療物質が提供される、請求項5記載の組成物。
- 脊椎動物が哺乳動物である、請求項5記載の組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項8記載の組成物。
- 重合可能基とのポリマー形成反応を誘導する開始剤をさらに含む、請求項2記載の組成物。
- 開始剤が担体に含まれる、請求項10記載の組成物。
- 開始剤が、(a)光開始剤;(b)熱開始剤;および(c)化学開始剤からなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
- 光開始剤がエオシンYである、請求項12記載の組成物。
- 化学開始剤が過酸化物である、請求項12記載の組成物。
- (a)光重合;(b)化学フリーラジカル重合;(c)熱フリーラジカル重合;(d)酸化還元反応;(e)カチオン重合;および(f)活性基の化学反応からなる群より選択される反応によって重合が開始される、請求項2記載の組成物。
- 担体が、遷移金属、過酸化物および安定化剤のフリーラジカルを発生する組み合わせをさらに含む、請求項2記載の組成物。
- マクロマーが、(a)ポリ(エチレングリコール);(b)トリメチレンカーボネート部分;(c)乳酸エステル部分;(d)アクリルエステル部分;および(e)その組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、請求項2記載の組成物。
- 前記組成物の物理的および化学的様相の少なくとも1つを改質するための添加剤をさらに含む、請求項2記載の組成物。
- 前記組成物の生物学的様相を改質するための添加剤をさらに含む、請求項2記載の組成物。
- 水溶性ブロックが、ポリ(エチレングリコール)およびポリ(エチレンオキシド)からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 生分解性ブロックが、ヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマーを含む、請求項1記載の組成物。
- エステル基が、グリコール酸、DL−乳酸およびL−乳酸から成る群より選択されるヒドロキシ酸部分を含む、請求項1記載の組成物。
- カーボネート基が、トリメチレンカーボネートおよびジメチルカーボネートのうちの少なくとも1つから誘導される基から選択される、請求項1記載の組成物。
- 重合可能基が、(a)自発的に、あるいは光、熱または他の活性化条件もしくは試薬の影響下で反応して、マクロマーの鎖同士を互いに結合させる共有結合高分子構造を形成するマクロマー−マクロマー官能基、および(b)マクロマーの溶液をゲルに変換する反応性官能基のうちの少なくとも1つを含む、請求項1記載の組成物。
- マクロマー−マクロマー官能基が、(a)エチレン基、(b)エポキシド、(c)ラクタム、および(d)ラクトンから成る群より選択される、請求項24記載の組成物。
- 反応性官能基が、(a)活性化エステル;(b)電子求引性炭素中心;(c)共役エチレン基;(d)イソシアネート;(e)イソチオシアネート;(f)オキシラン;(g)アジリジン;(h)環状イミド;(i)スルフヒドリル;および(j)その組み合わせから成る群より選択される、請求項24記載の組成物。
- 担体および骨治療物質を混合する工程を含む組成物の製造方法において、この担体が、(a)水溶性ブロックおよび(b)(i)カーボネート基またはエステル基に基づく結合を含む生分解性ブロックおよび(ii)重合可能基のうちの少なくとも一方を含むマクロマーであることを特徴とする、上記組成物の製造方法。
- 前記組成物が、(a)水性混合物および(b)非水和状態のいずれか一方の形態である、請求項27記載の製造方法。
- 骨治療物質が、(a)脱鉱骨マトリックス;および(b)皮質海綿状骨チップから成る群より選択される、請求項28記載の製造方法。
- 骨治療物質が、(a)骨誘導剤、(b)骨伝導剤、(c)骨形成因子、および(d)骨促進剤から成る群より選択される、請求項28記載の製造方法。
- 組成物が、脊椎動物中に移植された後に、前記組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって再吸収され、そして置換される、請求項28記載の製造方法。
- 組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって前記組成物が再吸収され、そして置換されるように、それぞれの有効量を与えるために骨治療物質に対する担体の比率が選択される、請求項31記載の製造方法。
- 組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって前記組成物が再吸収され、そして置換されるように、有効な量で骨治療物質が提供される、請求項31記載の製造方法。
- 脊椎動物が哺乳動物である、請求項31記載の製造方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項34記載の製造方法。
- 重合可能基とのポリマー形成反応を誘導する開始剤を前記組成物の中に含有させる工程をさらに含む、請求項28記載の製造方法。
- 開始剤を担体中に含有させる工程をさらに含む、請求項36記載の製造方法。
- 開始剤が、(a)光開始剤;(b)熱開始剤;および(c)化学開始剤からなる群より選択される、請求項36記載の製造方法。
- 光開始剤がエオシンYである、請求項38記載の製造方法。
- 化学開始剤が過酸化物である、請求項38記載の製造方法。
- 担体を照射する工程をさらに含む、請求項28記載の製造方法。
- (a)光重合;(b)化学フリーラジカル重合;(c)熱フリーラジカル重合;(d)酸化還元反応;(e)カチオン重合;および(f)活性基の化学反応からなる群より選択される反応によって重合を開始する工程をさらに含む、請求項28記載の製造方法。
- 担体が、遷移金属、過酸化物および安定化剤のフリーラジカルを発生する組み合わせをさらに含む、請求項28記載の製造方法。
- マクロマーが、(a)ポリ(エチレングリコール);(b)トリメチレンカーボネート部分;(c)乳酸エステル部分;(d)アクリルエステル部分;および(e)その組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、請求項28記載の製造方法。
- 前記組成物の物理的および化学的様相の少なくとも1つを改質するための添加剤を組成物中に含有させる工程をさらに含む、請求項28記載の製造方法。
- 前記組成物の生物学的様相を改質するための添加剤を組成物中に含有させる工程をさらに含む、請求項28記載の製造方法。
- 水溶性ブロックが、ポリ(エチレングリコール)およびポリ(エチレンオキシド)からなる群より選択される、請求項27記載の製造方法。
- 生分解性ブロックが、ヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマーを含む、請求項27記載の製造方法。
- エステル基が、グリコール酸、DL−乳酸およびL−乳酸から成る群より選択されるヒドロキシ酸部分を含む、請求項27記載の製造方法。
- カーボネート基が、トリメチレンカーボネートおよびジメチルカーボネートのうちの少なくとも1つから誘導される基から選択される、請求項27記載の製造方法。
- 重合可能基が、(a)自発的に、あるいは光、熱または他の活性化条件もしくは試薬の影響下で反応して、マクロマーの鎖同士を互いに結合させる共有結合高分子構造を形成するマクロマー−マクロマー官能基、および(b)マクロマーの溶液をゲルに変換する反応性官能基のうちの少なくとも1つを含む、請求項27記載の製造方法。
- マクロマー−マクロマー官能基が、(a)エチレン基、(b)エポキシド、(c)ラクタム、および(d)ラクトンから成る群より選択される、請求項51記載の製造方法。
- 反応性官能基が、(a)活性化エステル;(b)電子求引性炭素中心;(c)共役エチレン基;(d)イソシアネート;(e)イソチオシアネート;(f)オキシラン;(g)アジリジン;(h)環状イミド;(i)スルフヒドリル;および(j)その組み合わせから成る群より選択される、請求項51記載の製造方法。
- 患者における欠陥の部位に、担体および骨治療物質を含む組成物を移植する工程を含む、患者の骨欠陥の治療方法において、この担体が、(a)水溶性ブロックおよび(b)(i)カーボネート基またはエステル基に基づく結合を含む生分解性ブロックおよび(ii)重合可能基のうちの少なくとも一方を含むマクロマーである、上記治療方法。
- 前記組成物が、(a)水性混合物および(b)非水和状態のいずれか一方の形態である、請求項54記載の治療方法。
- 骨治療物質が、(a)脱鉱骨マトリックス;および(b)皮質海綿状骨チップから成る群より選択される、請求項55記載の治療方法。
- 骨治療物質が、(a)骨誘導剤、(b)骨伝導剤、(c)骨形成因子、および(d)骨促進剤からなる群より選択される、請求項55記載の治療方法。
- 前記組成物が、脊椎動物中に移植された後に、前記組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって再吸収され、そして置換される、請求項55記載の治療方法。
- 組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって前記組成物が再吸収され、そして置換されるように、それぞれの有効量を与えるために骨治療物質に対する担体の比率が選択される、請求項58記載の治療方法。
- 組成物の実質的に体積全体にわたり新しい骨によって前記組成物が再吸収され、そして置換されるように、有効な量で骨治療物質が提供される、請求項58記載の治療方法。
- 患者が哺乳動物である、請求項58記載の治療方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項61記載の治療方法。
- 重合可能基とのポリマー形成反応を誘導する開始剤を前記組成物の中に含有させる工程をさらに含む、請求項55記載の治療方法。
- 開始剤を担体中に含有させる工程をさらに含む、請求項63記載の治療方法。
- 開始剤が、(a)光開始剤;(b)熱開始剤;および(c)化学開始剤からなる群より選択される、請求項63記載の治療方法。
- 光開始剤がエオシンYである、請求項65記載の治療方法。
- 化学開始剤が過酸化物である、請求項65記載の治療方法。
- 担体を照射する工程をさらに含む、請求項55記載の治療方法。
- (a)光重合;(b)化学フリーラジカル重合;(c)熱フリーラジカル重合;(d)酸化還元反応;(e)カチオン重合;および(f)活性基の化学反応からなる群より選択される反応によって重合を開始する工程をさらに含む、請求項55記載の治療方法。
- 担体が、遷移金属、過酸化物および安定化剤のフリーラジカルを発生する組み合わせをさらに含む、請求項55記載の治療方法。
- マクロマーが、(a)ポリ(エチレングリコール);(b)トリメチレンカーボネート部分;(c)乳酸エステル部分;(d)アクリルエステル部分;および(e)その組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、請求項55記載の治療方法。
- 前記組成物の物理的および化学的様相の少なくとも1つを改質するための添加剤を組成物中に含有させる工程をさらに含む、請求項55記載の治療方法。
- 前記組成物の生物学的様相を改質するための添加剤を組成物中に含有させる工程をさらに含む、請求項55記載の治療方法。
- 水溶性ブロックが、ポリ(エチレングリコール)およびポリ(エチレンオキシド)からなる群より選択される、請求項54記載の治療方法。
- 生分解性ブロックが、ヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマーを含む、請求項54記載の治療方法。
- エステル基が、グリコール酸、DL−乳酸およびL−乳酸から成る群より選択されるヒドロキシ酸部分を含む、請求項54記載の治療方法。
- カーボネート基が、トリメチレンカーボネートおよびジメチルカーボネートのうちの少なくとも1つから誘導される基から選択される、請求項54記載の治療方法。
- 重合可能基が、(a)自発的に、あるいは光、熱または他の活性化条件もしくは試薬の影響下で反応して、マクロマーの鎖同士を互いに結合させる共有結合高分子構造を形成するマクロマー−マクロマー官能基、および(b)マクロマーの溶液をゲルに変換する反応性官能基のうちの少なくとも1つを含む、請求項54記載の治療方法。
- マクロマー−マクロマー官能基が、(a)エチレン基、(b)エポキシド、(c)ラクタム、および(d)ラクトンより成る群から選択される、請求項78記載の治療方法。
- 反応性官能基が、(a)活性化エステル;(b)電子求引性炭素中心;(c)共役エチレン基;(d)イソシアネート;(e)イソチオシアネート;(f)オキシラン;(g)アジリジン;(h)環状イミド;(i)スルフヒドリル;および(j)その組み合わせから成る群より選択される、請求項78記載の治療方法。
- 骨欠陥の部位における重合工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 手術室内での重合工程をさらに含む、請求項81記載の治療方法。
- 移植時の重合工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 手術室から離れた場所での重合工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 手術室から離れた場所が、前記組成物の製造場所である、請求項84記載の治療方法。
- 前記組成物の製造時における重合工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- (a)乾燥、(b)乾式混合、(c)凍結乾燥、および(d)造粒から成る群より選択される少なくとも1種の工程によって前記組成物を加工する工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 担体が非水和状態にあり、そして担体の溶液を形成するのに十分な量の液体を該非水和状態に添加する、請求項54記載の治療方法。
- 液体が、(a)滅菌水、(b)生理食塩水、(c)乳酸化リンガー溶液、および(d)生物流体からなる群より選択される、請求項88記載の治療方法。
- 液体が、重合を促進する1つまたはそれ以上の成分を含む、請求項88記載の治療方法。
- 前記組成物が非水和状態にあって、組成物の水和混合物を形成させるのに十分な量の液体を該非水和状態に添加する、請求項54記載の治療方法。
- 液体が、(a)滅菌水、(b)生理食塩水、(c)乳酸化リンガー溶液、および(d)生物流体からなる群より選択される、請求項91記載の治療方法。
- 液体が、重合を促進する1つまたはそれ以上の成分を含む、請求項91記載の治療方法。
- 前記組成物が、(a)粉末、(b)ドウ、(c)ペースト、(d)固体、(e)半固体、(f)粒子、(g)繊維、(h)布、(i)フィルム、および(j)モノリシックからなる群より選ばれる形態をとる、請求項54記載の治療方法。
- (a)物理的混合、(b)共有結合、(c)イオン結合、および(d)物理的取り込みからなる群より選ばれる少なくとも1種の工程によって前記組成物を加工する工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 前記組成物を流体と混合し、その後移植する工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 乾燥組成物を移植し、その後流体で水和する工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 移植片の被覆として組成物を用いる工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 移植片が、(a)脊椎ケージ、(b)ネジ、(c)膝/腰インプラント、(d)歯周インプラント、および(e)頭蓋インプラントからなる群より選択される、請求項98記載の治療方法。
- 移植前に患者の体外で骨を成長させるために前記組成物を用いる工程をさらに含む、請求項54記載の治療方法。
- 骨をバイオリアクタ内において患者の体外で成長させる、請求項100記載の治療方法。
- 患者の異所部位において、担体および骨治療物質を含む組成物を移植する工程を含む、患者の骨を成長させる方法において、この担体が、(a)水溶性ブロックおよび(b)(i)カーボネート基またはエステル基に基づく結合を含む生分解性ブロックおよび(ii)重合可能基のうちの少なくとも一方を含むマクロマーである、上記骨を成長させる方法。
- 前記組成物が、(a)水性混合物および(b)非水和状態のいずれか一方の形態である、請求項102記載の方法。
- 担体および骨治療物質を含む組成物において、この担体が、水溶性ブロック少なくとも1種、カーボネート基またはエステル基に基づく結合を含む生分解性ブロック少なくとも1種および重合可能基少なくとも1種を含むマクロマーであることを特徴とする、上記組成物。
- 前記組成物が、(a)水性混合物および(b)非水和状態のいずれか一方の形態である、請求項104記載の組成物。
- 担体および骨治療物質を混合する工程を含む、組成物の製造方法において、この担体が、水溶性ブロック少なくとも1種、カーボネート基またはエステル基に基づく結合を含む生分解性ブロック少なくとも1種、および重合可能基少なくとも1種を含むマクロマーであることを特徴とする、上記組成物の製造方法。
- 前記組成物が、(a)水性混合物および(b)非水和状態のいずれか一方の形態である、請求項106記載の製造方法。
- 患者の欠陥の部位に、担体および骨治療物質を含む組成物を移植する工程を含む、患者の骨欠陥の治療方法において、この担体が、水溶性ブロック少なくとも1種、カーボネート基またはエステル基に基づく結合を含む生分解性ブロック少なくとも1種、および重合可能基少なくとも1種を含むマクロマーであることを特徴とする、患者の骨欠陥の治療方法。
- 前記組成物が、(a)水性混合物および(b)非水和状態のいずれか一方の形態である、請求項108記載の治療方法。
- 患者の異所部位に、担体および骨治療物質を含む組成物を移植する工程を含む、患者の骨を成長させる方法において、この担体が、水溶性ブロック少なくとも1種、カーボネート基またはエステル基に基づく結合を含む生分解性ブロック少なくとも1種、および重合可能基少なくとも1種を含むマクロマーであることを特徴とする、患者の骨を成長させる方法。
- 前記組成物が、(a)水性混合物および(b)非水和状態のいずれか一方の形態である、請求項110記載の成長させる方法。
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