TWI458506B - 生物相容複合材料的組成與其應用 - Google Patents

Description

生物相容複合材料的組成與其應用

本發明是有關於一種複合材料與其應用，且特別是有關於一種具有生物相容性之複合材料與其應用。

在TW 201224054的說明書中，揭露了讓聚乳酸(polylactic acid；PLA)、聚碳酸亞丙酯樹脂(polypropylene carbonate；PPC)與β-磷酸三鈣(β-tricalcium phosphate；β-TCP)在特定的比例範圍內混合後，形成具有多孔結構之塊狀混合物。此塊狀混合物可以在塑形後做為活體之非永久性的組織替代物或人工支架，例如可用來填補骨缺陷，做為骨細胞生長的支架。但是，若想將上述複合材料應用在紡絲上以延伸其不同的生醫應用，還有相當多的困難需要克服。

例如，若要以聚乳酸來製備醫藥上常用的不織布敷材，通常是使用融噴法(melt blown)來製造。但是，融噴法會破壞而降低聚乳酸的機械強度等物理性質。此外，若要利用熔噴法來將聚乳酸、聚碳酸亞丙酯樹脂與β-磷酸 三鈣三者混合的複合材料製備成不織布的形式，由於β-磷酸三鈣的熔點在1000度以上，此溫度對聚乳酸(熱分解溫度約為210℃)與聚碳酸亞丙酯樹脂(熱分解溫度約為200℃)來說實在是太高了，會破壞聚乳酸與聚碳酸亞丙酯樹脂的分子結構。

因此，本發明之一方面是在提供一種具有生物相容性的複合材料。上述之複合材料的拉伸延展率大於1000%，且基本上由90 wt%的聚碳酸亞丙酯樹脂、1-8 wt%的聚乳酸以及2-9 wt%的β-磷酸三鈣所組成。

依據本發明一實施例，上述之複合材料的拉伸延展率例如可為1100%、1200%、1300%、1400%、1500%、1600%、1700%、1800%、1900%或2000%。

本發明之另一方面是在提供一種纖維，其材料包括上述之複合材料。

依據本發明又一實施例，上述之纖維為奈米纖維。

本發明之又一方面是在提供一種織物，其包括上述之纖維。

由上述可知，本發明所提供之複合材料的拉伸延展率大於1000%，所以可以讓此複合材料之應用層面延伸到紡織上。

上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘 要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施方面。

依據上述，提供一種包含聚乳酸(polylactic acid；PLA)、聚碳酸亞丙酯樹脂(polypropylene carbonate；PPC)與β-磷酸三鈣(β-tricalcium phosphate；β-TCP)之生物相容複合材料的組成、紡絲方法與纖維。在下面的敘述中，將會介紹上述之複合材料的例示組成、紡絲方法與纖維。為了容易瞭解所述實施例之故，下面將會提供不少技術細節。當然，並不是所有的實施例皆需要這些技術細節。同時，一些廣為人知之結構或元件，僅會以示意的方式在附圖中繪出，以適當地簡化附圖內容。

聚乳酸、聚碳酸亞丙酯樹脂與β-磷酸三鈣皆為具有生物相容性的材料，而同為聚合物之聚乳酸與聚碳酸亞丙酯樹脂皆可被生物分解。其中聚乳酸的玻璃轉化溫度較高，約為55-60℃，所以在室溫下較為硬脆。聚碳酸亞丙酯樹脂的玻璃轉化溫度較低，約為25-40℃，因此在室溫下 較為柔軟。而β-磷酸三鈣屬於一種生醫陶瓷材料，可讓骨細胞及纖維母細胞等細胞在其上生長，並增加細胞生長的速度，且可被人體吸收。

在TW 201224054的說明書中，雖然揭露了讓聚乳酸、聚碳酸亞丙酯樹脂與β-磷酸三鈣的在一定的比例範圍下，可以讓此三者混合後的複合材料所形成的多孔塊材(bulk material)在室溫下具有可塑形的優點，但是若想要讓此複合材料再以其他形式應用在不同的生醫用途上，又遇到其可塑性仍有不足而只能應用於硬骨組織上的問題，因此限制了此複合材料的應用範圍。

因此，發明人又重新設計不同的組成，大幅增加含有聚乳酸、聚碳酸亞丙酯樹脂與β-磷酸三鈣之複合材料的拉伸延展率，擴展其應用形式，甚至讓此複合材料可以進行紡絲，延伸其在紡織上的應用。

生物相容之複合材料的新組成與其製備方法

在此重新設計的新組成中，聚乳酸與β-磷酸三鈣的重量比為1：9至8：2，而且聚乳酸與β-磷酸三鈣的總含量為三者總和的10 wt%，聚碳酸亞丙酯樹脂的含量為三者總和的90 wt%。所以可以估算出聚乳酸的含量為佔三者總和的1-8 wt%(例如1、2、3、4、5、6、7或8 wt%)，聚碳酸亞丙酯樹脂的含量為佔三者總和的90 wt%，β-磷酸三鈣的含量為佔三者總和的2-9 wt%(例如2、3、4、5、6、7、 8或9 wt%)。

上述新組成複合材料的製備方法為讓上述不同重量比例之聚乳酸、聚碳酸亞丙酯樹脂與β-磷酸三鈣在一極性與非極性有機溶劑中進行充分地混合與溶解，形成一混合溶液，然後可依需求來進行後續不同的步驟。上述的極性與非極性有機溶劑例如可為丙酮、二氯甲烷、氯仿、三氟乙酸、乙酸乙酯或二噁烷(dioxane) 等等。

若是想要得到塊材，則可讓此混合溶液在具有合適形狀與大小的容器中，進行乾燥即可。乾燥的方法例如可為室溫風乾、真空烘乾、減壓抽乾、冷凍乾燥或其他任何可用之乾燥方法。

若想要得到薄膜，則可讓上述之混合溶液塗佈在一基底上，讓其乾燥。乾燥的方法與塊材的方式類似，不再贅述之。

若想要得到纖維或織物，則可讓上述混合溶液進行電紡(electrospinning)製程，得到奈米級的纖維。也可讓所得纖維直接形成不織布(non-woven)。依據一實施例，上述混合溶液的溶劑可為二氯甲烷，總固含量為20 wt%。電紡時，在25 kV的偏壓以及0.05 mL/min的紡絲速度下進行電紡。

接著，讓聚乳酸、聚碳酸亞丙酯樹脂與β-磷酸三鈣三者依新比例混合的複合材料進行下面的各種測試。首先，使用電紡，讓具有不同組成之聚乳酸、聚碳酸亞丙酯樹脂與β-磷酸三鈣之複合材料形成一纖維薄膜不織布， 再進行下面的各種測試。

機械性質測試

在機械性質測試方面，測試了拉伸延展率(elongation rate)、拉伸回復率(recovery rate)以及拉伸強度(tensile strength)，分別敘述如下。

在拉伸延展率的測試上，測試樣品的大小為50×6 mm，其結果係由拉伸斷裂前之拉伸長度(L)除上試片原本長度(L₀ )之百分率(亦即L/L₀ ×100%)計算而得。測試的樣品組成與測試結果列在表一上，其中實驗例1-5之纖維薄膜不織布所使用的複合材料組成符合上述新組成的範圍，比較例1-5之纖維薄膜不織布所使用的複合材料符合TW 201224054所揭露之組成範圍，參考例之纖維薄膜不織布的材料為100%之聚碳酸亞丙酯樹脂。

從表一可知，實驗例1-5複合材料的拉伸延展率皆大於1500%。一般來說，當材料的拉伸延展率可大於300%時，就表示此材料是屬於較有延展性之複合材料，在室溫下已可任意塑型。若材料的拉伸延展率大於1000%時，在紡織上會有較大的應用性，如創傷敷材、牙周手術用再生膜或是彈性紗布等。所以實驗例1-5在室溫下之可塑性不僅很好，還可應用在紡織領域上。

此外，依據表一的實驗結果，可知實驗例與比較例的拉伸延展率相差非常大，實驗例的拉伸延展率約為 比較例的4-7倍左右。或許有人認為是因為在比較例中較為柔軟的聚碳酸亞丙酯樹脂添加量較多，且較脆硬的聚乳酸添加量較少之故。但是，以聚乳酸與β-磷酸三鈣之添加量最為接近之實驗例7與比較例1來看，相差並無如此懸殊。這是因為較大比例的β-磷酸三鈣加入使得材料變得更為柔軟且較有彈性，這結果也證明了不同比例的材料組成可造成很大的性質差異。

接著，在拉伸回復率的測試上，是以CNS8039 B 法(即定荷重法)來做測試。做法上為將試片以拉伸試驗機或性能相當之檢驗裝置使試樣之一端固定於上部之試樣固定夾，另一端掛上初荷重，並於試樣上作標記。再輕輕掛上1.5 kgf(15 N)之荷重，經1小時後，測定二標記間之長度，然後除去荷重。接著，再各經30秒和1小時後再掛上初荷重，並測定標記間之長度，再以下列公式(1)來計算伸長回復率。

伸長回復率(%)=(Lb-Lc)/(Lb-La)×100 (1)

上述公式(1)中之Lb為掛上1.5kgf荷重1小時後標記間之長度，Lc為除重後放置30秒或1小時之後，再吊掛初荷重時標記。測試的樣品與測試結果列在表二中。

由表二結果可知，實驗例1-5之拉伸回復率在80%以上，比純聚碳酸亞丙酯樹脂的拉伸回復率大許多。這證明了實驗例1-5之纖維薄膜不織布為一彈性薄膜。因為其良好的彈性，所以當其被應用在醫療上時，被撐開的薄膜會因其彈性而具有較好的薄膜強度及支撐力。

拉伸強度的測試是依據ASTM D882-12與ISO 527-3的規範來做測試。測試方法為將纖維薄膜不織布裁剪成50×6 mm的大小做為測試樣品，然後用50 mm/min的拉伸速度拉至試片斷掉為止。拉伸強度為測試樣品斷裂時所施加的外力大小。測試的樣品與測試結果列在表三中。

通常運用在牙周病再生手術上之再生膜的材料是以膠原蛋白(collagen)及其衍生物為主，但其強度不強，容易被牙齒咬破，進而導致傷口暴露。因此，細菌容易自傷口處入侵，對人體造成更大的傷害。本案所做之纖維薄膜不織布之拉伸強度可達260 N/cm² ，大於明膠(gelatin，由膠原蛋白部分水解而得)薄膜的拉伸強度100 N/cm² 及交聯過明膠薄膜的拉伸強度230 N/cm² 。因此，實驗例1-5纖維薄膜不織布之良好拉伸強度，對牙周病再生手術所產生的傷口具有更好的保護，以確保在牙齒咬動時不易被牙齒咬破。

生物分解率測試

在生物分解速率的測試上，其係使用ASTM F1635-04a標準測試法來測試之。ASTM F1635-04a標準測試法係用於測試可水解降解聚合物及其製成之外科植入物的體外分解率，其具體方法敘述如下。

取不同比例之聚乳酸/聚碳酸亞丙酯樹脂/β-磷酸三鈣之複合材料試樣各三個，秤重後將其放入50毫升試管中。在試管中加入10毫升之pH 7.4生理食鹽水(phosphate buffered saline；PBS)，之後將試管放入37℃的恆溫水槽中7週。在每週最後一天的固定時間中，將試管取出，並將每一試管中的試樣取出烘乾秤重，紀錄其重量變化。藉由實驗後之失重率(wt%)的變化，可計算出不同比例之聚碳酸亞丙酯樹脂/β-磷酸三鈣的混合物與聚乳酸複合材料的生物分解速率。所得結果列在下面的表四中。

由表四的結果可知，分解速率的快慢會因聚乳酸/聚碳酸亞丙酯樹脂/β-磷酸三鈣比例的不同而有不同。這 表示可以藉由調整聚乳酸/聚碳酸亞丙酯樹脂/β-磷酸三鈣的比例來控制所得薄膜不織布的分解速率，使所得複合材料在紡織上有著更廣大的應用範圍。

生物相容性測試

在生物相容性的測試上，進行了細胞毒性(cytotoxicity)、皮膚刺激性與內毒素的測試。

在細胞毒性的測試上，測試方法依照ISO 10993-5的標準方法進行。測試樣品除了實驗例1-5之外，還包括試劑對照組(以5毫升含牛血清之MEM培養基培養)、陰性對照組(PE膜，依6 cm² /mL之比例於37℃下萃取24小時)、陽性對照組(0.2%苯酚)，各測試樣品皆裁切成120 cm² 大小。所用之MEM萃取液依ISO 10993-12標準製 備，讓測試樣品與MEM萃取液依照6 cm² /mL之比例混合，然後以MEM萃取液於37℃下萃取測試樣品24小時，得到各測試樣品的萃取液。

接著，讓各測試樣品的萃取液與小鼠纖維母細胞株L-929(NCTC clone 929)共同培養72小時(5% CO₂ 、37℃)後，以細胞存活分析(MTT assay)進行細胞存活數測定(屬於定量分析)。

一般來說，只要小鼠纖維母細胞在一材料上的存活率大於70%以上，就表示此材料為生物相容的材料。由表五的數據可知，實驗例1-5的細胞存活率皆大於60%，顯示其大致上還是屬於生物相容的材料。

^a PE膜，依6 cm² /mL之比例於37℃下萃取24小時^b 0.2%苯酚^c 以5毫升含牛血清之MEM培養基培養

皮膚刺激性測試依照ISO 10993-10的標準進行測試，所得結果列在表六上。測試方法為先以生理食鹽水及棉籽油萃取測試樣品(實驗例3之纖維薄膜不織布)，再以萃取液注射實驗動物，計算其刺激評分平均值(A)減去空白對照液之刺激評分平均值(B)。在表六中，不論是實驗例3之生理食鹽水或棉籽油萃取液，所得之A-B的數值均為0，顯示實驗例3之纖維薄膜不織布為無刺激性的材料。

內毒素試驗係依照ISO10993-12的標準方法來進行測試。若所測得之內毒素含量大於等於2.0 EU/mL，則表示測試樣品具有內毒素，若小於2.0 EU/mL，則表示測試樣品不具有內毒素。上述實驗例3的纖維薄膜不織布測試的結果為0.430 EU/mL，顯示實驗例3的纖維薄膜不織布為無毒性的材料。

由上述實施例可知，新組成之聚乳酸、聚碳酸亞丙酯樹脂與β-磷酸三鈣的複合材料，大幅改進了TW 201224054之舊組成複合材料的拉伸延展率，讓此生物相容複合材料之應用層面可以延伸到紡織上。再加上拉伸回復率、拉伸強度與生物分解速率皆可依賴其組成之調整而調整之，讓此新組成之生物相容複合材料可以應用在更廣泛地生醫紡織工程上，例如牙周病手術用再生膜及人工皮膚。

雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (5)

1. 一種具有生物相容性的複合材料，該複合材料的拉伸延展率大於1000%，且基本上由下述材料所組成：90 wt%的聚碳酸亞丙酯樹脂；1-8 wt%的聚乳酸；以及2-9 wt%的β-磷酸三鈣。
2. 如請求項1所述之複合材料，該複合材料的拉伸延展率大於1000%。
3. 一種纖維，其材料包括如請求項1所述之複合材料。
4. 如請求項3所述之纖維，該纖維之直徑為奈米等級。
5. 一種織物，其包括如請求項3或4所述之纖維。