CN100490900C - 骨生长诱导材料的携带和输送用组合物以及生产和应用该组合物的方法 - Google Patents

骨生长诱导材料的携带和输送用组合物以及生产和应用该组合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明的各种实施方案涉及输送骨生长诱导材料(例如到有活力的骨和/或其它骨架组织中以修复缺陷等等)的组合物。更具体地说，本发明的各种实施方案涉及骨治疗材料(例如骨诱导性和/或骨传导性材料)的输送机构，包括(但不限于)脱矿质的骨基质(“DBM”)和皮质-网眼状骨碎片(“CCC”)。根据本发明的各种实施方案的某些组合物可以包括生理上可接受的可生物降解的载体，骨诱导性材料，和/或骨传导性材料(例如，DBM和CCC)的混合物。该组合物因此被应用(例如，到有缺陷的组织和/或其它有活力的组织中)来诱导新骨头的形成。本发明的其它实施方案涉及组合物的制备和使用该组合物的方法。

Description

骨生长诱导材料的携带和输送用组合物以及生产和应用该组合物的方法
本发明的领域
本发明的各种实施方案涉及输送骨治疗材料(例如到有活力的骨和/或其它骨架组织中以修复缺陷等等)的组合物。更具体地说，本发明的各种实施方案涉及骨治疗材料(例如骨诱导性和/或骨传导性材料)的输送机构，包括(但不限于)脱矿质的骨基质(“DBM”)和皮质-网眼状骨碎片(cortical-cancellous bone chips)(“CCC”)。根据本发明的各种实施方案的某些组合物可以包括生理上可接受的可生物降解的载体，骨诱导性材料，和/或骨传导性材料(例如，DBM和CCC)的混合物。该组合物因此被应用(例如，到有缺陷的组织和/或其它有活力的组织中)来促进新骨头的形成。本发明的其它实施方案涉及组合物的制备和使用该组合物的方法。
对于本发明的目的，该术语“骨治疗材料”(或“骨治疗因子”)是指促进骨生长的材料。骨治疗材料或因子，包括(但不限于)骨诱导性材料，骨传导性，成骨性和骨生长促进性材料。此外，骨治疗材料或因子，包括(但不限于)：骨形态产生蛋白质(“BMP”)如BMP2，BMP4和BMP7(OP1)；DBM，血小板衍生生长因子(“PDGF”)；胰岛素样生长因子I和II(“IGF-I”，“IGF-II”)；成纤维细胞生长因子(“FGF′s”)；转化生长因子β(“TGF-β”)；血小板富集血浆(PRP)；血管内皮生长因子(VEGF)；生长激素；小的肽；基因；干细胞，自体同源的骨，外源的骨，骨髓，生物聚合物和生物陶瓷。
此外，对于本申请的目的，该术语“骨诱导剂”(或“骨诱导性材料”)是指能够诱导异位骨形成的材料。骨诱导性材料包括(但不限于)：DBM；BMP 2；BMP 4；和BMP 7。
此外，对于本申请的目的，该术语“骨传导剂”(或“骨传导性材料”)是指一种材料，它不具有异位骨形成的能力，但为成骨细胞粘附、增殖和合成新骨提供表面。骨传导性材料包括(但不限于)：CCC；羟磷灰石(“HA”)；磷酸三钙(“TCP”)；HA/TCP的混合物；其它磷酸钙；碳酸钙；硫酸钙；骨胶原；和DBM。
此外，对于本申请的目的，该术语“成骨性因子”(或“成骨性材料”)是指供应和支持骨愈合细胞的生长的一种材料。成骨性材料包括(但不限于)：自生的网眼状骨，骨髓，骨膜，和干细胞。
此外，对于本申请的目的，该术语“骨生长促进剂”(或“骨生长促进性材料”)是指增强或加速骨修复的自然级联(natural cascade)的一种材料。成骨性材料包括(但不限于)：PRP，FGF’s，TGF-β，PDGF，VEGF。
此外，对于本申请的目的，该术语“患者”是指根据本发明的组合物、载体和/或骨治疗材料植入体内的任何动物(例如，人，哺乳动物，脊椎动物)。
本发明的背景
声称促进骨缺陷的修复的化合物以前已经公开。同样地，用作药物和其它治疗剂的输送载体的组合物(该载体是含有聚(乙二醇)的中心嵌段的大单体)同样地以前已公开。
附图的简述
图1是条形图，显示了对于DBM控制的骨诱导评价和与DBM浓度的关系；
图2a显示了植入的大单体单独的显微解剖结构；
图2b显示了在大单体中TBI DBM的显微解剖结构；
图2c显示了在大单体中30％DBM的显微解剖结构；
图3是显示机械性能试验结果的条形图；和
图4a-4e显示了与实施例19有关的结果，下面进行讨论。
在已经公开的那些益处和改进之中，本发明的其它目的和优点将从下面的叙述连同附图变得更加清楚。该图构成了说明书的一部分并包括本发明的说明性实施方案和举例说明本发明的各种目的和特征。
本发明的详细说明
这里公开了本发明的详细实施方案；然而，需要理解的是所公开的实施方案仅仅是以各种形式实施的本发明的范例而已。另外，与本发明的各种实施方案相关地给出的每一实施例被认为是说明性的，和不是限制性的。此外，该图不一定按比例，一些特征可以夸张以显示具体组分的细节。因此，在这里公开的特定的结构和功能细节不被解释为限制的，但仅仅作为教导本领域中技术人员各个地使用本发明的代表性基础。
DBM是骨的蛋白质组分。它是从捐献的骨组织制得，这通过首先将皮层质骨研磨成所需的颗粒尺寸，然后在氢氯酸中从骨颗粒中除去矿物，最终冻干脱矿质的颗粒以除去水来实现。
皮质网眼状骨碎片是从皮质和网眼状骨磨碎或研磨而成的皮质和网眼状骨颗粒的混合物。
脱矿质的异源移植骨粉典型地以冻干或冷冻干燥的和无菌的形式提供，保证延长的储存期限。在这里的组合物的脱矿质的骨组分是已知类型的粉碎或粉末化材料并根据已知的程序制得。应该理解的是，该术语“脱矿质的骨基质”包括具有从较细粉末到粗粒和甚至更大碎片的各种各样的平均粒度的骨颗粒。因此，例如(该实施例被认为是说明性但非限制性)，在本发明的组合物中存在的骨粉可以具有从约100到约1,200μm或从约125到850μm的平均粒度。
一般说来，人外源骨组织可以优选作为骨粉的来源。
用作载体的大单体可以包括至少一种水溶性的嵌段，至少一种可生物降解的嵌段，和至少一种可聚合的基团。至少一种可生物降解的嵌段可以含有碳酸酯或酯基。为了在聚合后获得可生物降解的材料，每一可聚合的基团需要与在大单体上的任何其它可聚合的基团被至少一个可生物降解的键或基团分开。
在一个实例(该实例被认为是说明性的但非限制性的)中该大单体的至少一部分可以含有一个以上的反应活性基团和因此有效地作为交联剂，因此该大单体可以交联形成凝胶。所需的最小比例将随大单体的性质和它在溶液中的浓度而变化，和交联剂在大单体溶液中的比例可以达到该大单体溶液的100％。
因为在某些均裂(自由基)聚合反应中每一可聚合的基团将聚合成链，交联的水凝胶可以通过使用仅仅稍微高于一个的反应活性基团/每个大单体(即，平均约1.02个可聚合的基团)来生产。然而，可以使用更高的百分比，和优异的凝胶剂可以在聚合物混合物中获得，其中大部分或所有的分子具有两个或多个反应活性双键。Poloxamines，水溶性嵌段的例子，具有四个分支和因此容易地改性而包括四个可聚合的基团。
在这里使用的“生物相容”材料是刺激(在最坏的情况下)仅仅轻度的，常常瞬间的，植入响应的材料，与严重的或逐步升高的响应相反。
在这里使用的“可生物降解的”是在正常的活体内生理条件下分解成可以被新陈代谢和/或排泄的组分的一种材料。
在这里使用的“嵌段”是在亚单元组成上与邻区域中不同的大单体区域。嵌段典型地含有许多亚单元，对于不可降解的材料达到约一千个或一千个以下亚单元，但对于可降解的材料没有上限。在该下限中，嵌段的尺寸典型地取决于它的功能；该最小尺寸是足以发挥它的功能的那一尺寸。对于赋予该大单体以水溶性的嵌段，例如，这可以是400道尔顿或更多，600道尔顿或更多，至少1000道尔顿，或在2000到40,000道尔顿的范围内。对于可降解的键，该最小嵌段尺寸是具备该功能的具有合适降解性的单键。在一个例子中(该例子被认为是说明性但非限制性)嵌段尺寸可以是两个到四十个基团或三个到二十个基团.反应活性基团对于某些目的而言可以被认为是嵌段；在该嵌段中单元的典型数量是1，但可以是，例如两个到五个。
在这里使用的碳酸酯是具有结构--O--C(O)--O--的官能团。该碳酸酯起始原料可以环状，如碳酸亚丙酯(TMC)，或可以是线性的，如碳酸二甲酯(CH3O--C(O)--OCH3)。在引入到可聚合的大单体中之后，该碳酸酯可以至少部分地作为R--O--C(＝O)--O--R’而存在，其中R和R’是该大单体的其它组分。
在这里使用的，酯是具有结构--O--C(O)--R--O--的重复单元，其中R是直链，支化或环状烷基。
在这里使用的水凝胶是当有机聚合物(天然或合成)经由共价、离子基或氢键交联产生夹含水分子形成凝胶的三维开放网格结构时所形成的物质。
在这里使用的“水溶性”定义为在约0℃和50℃范围内的温度下在水溶液中至少一克/升的溶解度。水溶液可以包括少量的水溶性有机溶剂，如二甲亚砜，二甲基甲酰胺，醇类，丙酮，和/或甘醇二甲醚。
嵌段大单体的类型
按一般术语，该大单体可以，在一个例子(该例子被认为是说明性但非限制性)是包括可生物降解的嵌段、水溶性嵌段和至少一个可聚合的基团的嵌段大单体。在一个例子(该例子被认为是说明性但非限制性)该大单体可包括平均至少1.02个可聚合的基团或可以包括平均至少两个可聚合的基团/每个大单体。可聚合的基团的平均数例如可通过共混具有不同量的可聚合的基团的大单体来获得。
各嵌段可以排列形成不同类型的嵌段大单体，包括二嵌段，三嵌段，和多嵌段大单体。该可聚合的基团可以直接连接于可生物降解的嵌段上或经由水溶性不可降解的嵌段间接地连接，并且在连接之后要求该可聚合的基团彼此被可生物降解的嵌段分开。作为例子(该例子被认为是说明性但非限制性)，如果该大单体含有联接于可生物降解的嵌段上的水溶性嵌段，则一个可聚合的基团可以连接于该水溶性嵌段上和另一个连接于该可生物降解的嵌段上。两可聚合的基团都可以通过至少一个可降解的键连接于水溶性嵌段上。
该二嵌段大单体可以包括连接于可生物降解的嵌段上的水溶性嵌段，其中一端或两端被可聚合的基团封端。该三嵌段大单体可以包括中心水溶性嵌段和外部可生物降解的嵌段，其中一端或两端被可聚合的基团封端。另外地，该中心嵌段可以是可生物降解的嵌段，和该外部嵌段可以是水溶性的。该多嵌段大单体可以包括以线性方式连接在一起的一个或多个水溶性嵌段和生物相容性嵌段。另外地，该多嵌段大单体可以是刷子，梳子，树枝状或星形共聚物。如果该骨架是由水溶性嵌段形成，则连接于骨架上的这些分支或接枝体的至少一个可以是可生物降解的嵌段。另外地，如果该骨架是由可生物降解的嵌段形成，则连接于骨架上的分支或接枝体的至少一个可以是水溶性嵌段，除非该可生物降解的嵌段也是水溶性的。在另一个实施方案中，多官能化合物如多元醇可以是联接于多重聚合物嵌段上，它们当中的至少一个可以是水溶性的和它们当中的至少一个可以是可生物降解的。
一般说来，确定为可生物降解的的大单体的任何配制料需要进行构造上的设计，要求每一可聚合的基团与其它可聚合的基团彼此之间被可生物降解的的一种或多种键分开。不能生物降解的材料不一定受到这一限制。
本领域中的那些技术人员会认识到，各个嵌段可具有均匀的组成，或可以具有一定范围的分子量，和可以是较短链的结合物或为最终水凝胶赋予特定所希望的性能的各种类型物，同时保持大单体的所需特性。在这里所指的嵌段的长度可以从单个单元(例如在可生物降解的部分中)到几个重复单元如低聚嵌段再到许多重复单元(如在聚合物嵌段中)来变化，所受的限制是保持该大单体的整体水溶性。
在下面的讨论和实施例中，大单体常常由xxKZn形式的代码标识，其中xx是表示骨架聚合物的分子量的数字，它是聚乙二醇(“PEG”)，除非另有说明，和K的单位是千道尔顿；接着是表示可生物降解的键的字母，在这里显示为Z，其中Z可以是L，G，D，C或T中的一个或多个，其中L代表乳酸，G代表乙醇酸，D代表二噁烷酮，C代表己内酯，T代表碳酸亚丙酯，和n是在嵌段中可降解基团的平均数。该分子是以丙烯酸酯基团终端，除非另有说明。这有时也以下标A2表示。
尽管可生物降解的基团可以是，例如(该例子被认为是说明性但非限制性)(除碳酸酯或酯之外)：醇酸，原酸酯，酸酐，或其它合成或半合成可降解的键，但是天然材料可以用于该可生物降解的链段中，当它们的降解度足以满足大单体的预定用途需要时。此类可生物降解的基团可能包括，例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，天然或非天然氨基酸，碳水化合物残基，和其它天然连接基。生物降解时间可以通过水解此类键的酶的局部利用度来控制。此类酶的利用度可从现有技术中或通过常规实验来确定。
水溶性区域
合适的水溶性聚合物嵌段可包括从下列物质制备的那些：聚(乙二醇)，聚(环氧乙烷)，部分地或完全水解的聚(乙烯醇)，聚(乙烯基吡硌烷酮)，聚(乙基噁唑啉)，聚(环氧乙烷)-co-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物(poloxamers和meroxapols)，poloxamines，羧甲基纤维素，羟烷基化纤维素如羟乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素，多肽，多核苷酸，多糖或碳水化合物如
Figure C03823559D0013143114QIETU
，聚糖，透明质酸，葡聚糖，硫酸软骨素，肝素，或藻酸盐，和蛋白质如明胶，胶原，清蛋白，或卵清蛋白。
该可溶性聚合物嵌段可以是在体内固有地可生物降解的或可以是微弱地可生物降解的或有效地不能生物降解的。在后两种情况下，该可溶性嵌段可以具有足够低的分子量以便能够排泄出来。允许在人体(或预计可使用的其它对象)内排泄的极限分子量将随聚合物类型而变化，但常常是大约40,000道尔顿或更低。可以使用水溶性的天然聚合物和合成等同物或衍生物，其中包括多肽，多核苷酸，和可降解的多糖。
该水溶性嵌段可以是具有至少600道尔顿，2000或2000以上道尔顿，或至少3000道尔顿的分子量(该例子被认为是说明性但非限制性)的单个嵌段。另外地，该水溶性嵌段可以是被其它基团连接的两个或多个水溶性嵌段。此类连接基团可以包括可生物降解的连接基，可聚合的连接基，或两者。例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，不饱和二羧酸，如马来酸，富马酸，或乌头酸，可以用如下所述的可降解基团来酯化，和此类连接基团可以在一端或两端与亲水基如聚乙二醇相结合。在另一个实施方案中，两个或多个PEG分子可以被包括碳酸酯连接基在内的可生物降解的连接基所连接，和随后用可聚合的基团来封端。
可生物降解的嵌段
可生物降解的嵌段可以在活体内条件下水解。至少一个可生物降解的区域可以是碳酸酯或酯连接基。附加的可生物降解的聚合物嵌段可以包括醇酸的聚合物和低聚物或其它生物学上可降解的聚合物，它们得到无毒性或作为体内正常代谢物而存在的物质。可使用的聚(醇酸)是聚(乙醇酸)，聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。其它有用物质包括，聚碳酸酯类如聚(碳酸亚丙酯)，聚(氨基酸)，聚(酸酐)，聚(原酸酯)，和聚(磷酸酯)。例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，聚内酯如聚(ε-己内酯)，聚(δ-戊内酯)，聚(γ-丁内酯)和聚(β-羟基丁酸酯)，也是有用的。
可生物降解的区域可以通过使用容易发生生物降解的连接基如酯，肽，酸酐，原酸酯，和磷酸酯键从单体、低聚物和/或聚合物构造。
通过改变可生物降解的基团的总量和选择在碳酸酯或酯连接基(它们较缓慢水解)的数量与低级醇酸连接基(尤其乙交酯或丙交酯，它们较快速地水解)的比率，从大单体形成的水凝胶的降解时间可以控制。
碳酸酯
任何所需的碳酸酯可用于制造该大单体。此类碳酸酯可包括(但不局限于)脂肪族碳酸酯(例如，以获得最大的生物相容性)。例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，碳酸亚丙酯和碳酸二甲基酯是脂肪族碳酸酯的例子。低级二烷基碳酸酯通过由二烷基碳酸酯与聚合物的羟基的平衡反应所形成的醇类的蒸馏除去而连接到骨架聚合物上。
其它有用的碳酸酯是环状碳酸酯，它可以与羟基封端聚合物反应而不释放出水。合适的环状碳酸酯包括碳酸亚乙酯(1，3-二氧戊环-2-酮)，碳酸亚丙基酯(4-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮)，碳酸亚丙酯(1，3-二噁烷-2-酮)和碳酸酯四亚甲基(1，3-二氧杂庚环-2-酮)。在一些反应条件下，原碳酸酯有可能反应得到碳酸酯，或该碳酸酯经由原碳酸酯中间体与多元醇反应，如在Timberlake等人的US专利No.4,330,481中所述。因此，某些原碳酸酯，尤其双环的原碳酸酯，可以是形成该碳酸酯连接的大单体的合适起始原料。
另外地，合适的二醇或多元醇，包括骨架聚合物，可以用光气活化而形成氯甲酸酯，如在现有技术中所述，和这些活性化合物可以与含有合适基团如羟基的骨架聚合物混合而形成含有碳酸酯连接基的大单体。
所有这些材料是在这里使用的“碳酸酯”。
合适的二噁烷酮类包括二噁烷酮(对-二噁烷酮；1，4-二噁烷-2-酮；2-酮-1，4-二噁烷)，和紧密相关的原料1，4-二氧戊环-2-酮，1，4-二氧杂庚环-2-酮和1，5-二氧杂庚环-2-酮。这些化合物的低级烷基例如(该例子被认为是说明性但非限制性)C1-C4烷基衍生物，如2-甲基对-二噁烷酮(乳酸的环状O-羟乙基醚)。
可聚合的基团
在本申请中使用的“可聚合的基团”含有：(a)自发地或在光、热或其它活化条件或试剂的影响下反应而形成了将大单体链条彼此相连接的共价聚合物结构的一种官能团(下面有时称为“大单体-大单体官能团”)；和/或(b)将大单体的溶液转化成凝胶的反应活性官能团。
当该大单体含有两个或多个大单体-大单体官能团时，由这些基团形成的聚合物结构将在大单体链条之间形成交联而产生三维网络即非流体凝胶。
合适的大单体-大单体官能团包括烯属基团(如乙烯基，烯丙基，丙烯酰基，肉桂基，富马酰基，苯乙烯基)，环氧基，内酯(如丙交酯，乙交酯，己内酯，戊内酯，二噁烷酮)，内酰胺(β-内酰胺，γ-内酰胺和δ-内酰胺，γ-丁内酰胺，δ-己内酰胺)。
反应活性官能团是在亲核，亲电子，氧化或自由基条件下与化学反应伙伴在偶联反应中反应而与该化学反应伙伴之间形成共价键的一种基团。
合适的反应活性官能团包括活化酯(如N-羟基琥珀酰亚胺酯)，亲电子的碳中心(如甲苯磺酸根和甲磺酸根)，共轭的烯属基团(如丙烯酰基，甲基丙烯酰基)，异氰酸酯，异硫氰酸酯，环氧乙烷，氮杂环丙烷，环状酰亚胺(如马来酰亚胺)，巯基。合适的化学反应伙伴包括胺类，醇类，硫醇类。
在一些实施方案中，该反应活性官能团和该化学反应伙伴可以存在于不同的大单体链条上，和让希望溶液凝胶化时这些组分可以被混合。在其它实施方案中，该反应活性官能团和该化学反应伙伴可以存在于同一大单体链条上，和活化条件如氧化性，酸性，自由基等是进行凝胶化进一步所需要的。
该可聚合的基团可以位于大单体的一端或多端或可聚合的基团位于该大单体的内部。
聚合反应可以由任何适当的反应，包括但不限于，光聚合，化学或热自由基聚合，氧化还原反应，阳离子聚合，和活性基团(如异氰酸酯)的化学反应来引发。聚合可以使用光引发剂来引发。暴露于UV光产生自由基或阳离子的光引发剂是本领域中技术人员所熟知的。自由基也可以从某些染料和化合物的光子吸收以相对温和的方式形成。该可聚合的基团可通过自由基聚合反应来聚合。可使用的可聚合基团包括，但不限于，丙烯酸酯，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，二甲基丙烯酸酯，低聚甲基丙烯酸酯，肉桂酸酯，二肉桂酸酯，低聚肉桂酸酯，和其它生物学上可接受的可聚合基团。
这些基团可以通过使用曝露于包括UV(紫外)和IR(红外)光，长波长紫外光(LWUV)或可见光在内的光会产生自由基的光引发剂来聚合。值得注意的，LWUV和可见光与短波UV光相比引起对组织和其它生物材料更低的损伤。有用的光引发剂是没有细胞毒性和在短时间框架(例如，分钟或秒)内用于引发大单体的聚合反应的那些。
染料(例如，与助催化剂如胺相结合)曝露于光(例如，可见或LWUV光)会产生自由基。染料的光吸收会引起染料处于三重线态，而该三重线态随后与胺反应形成可引发聚合反应的自由基，直接地或经由合适的电子转移试剂或助催化剂如胺。聚合反应可以利用具有在例如约200-1200nm之间的波长，在例如长波长紫外线区或可见区中的波长，在例如大约320nm或更高的波长，或在例如约365和550nm之间的波长的光来辐射引发。
很多的染料可以用于光聚合。合适的染料是本领域中技术人员所熟知的。此类染料可能包括，但不限于，真曙红，焰红染料，玫瑰红，劳思氏紫，樟脑醌，乙基曙红，曙红，亚甲基蓝，核黄素，2，2-二甲基-2-苯基乙酰苯，2-甲氧基-2-苯基乙酰苯，2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯，其它乙酰苯衍生物，和樟脑醌。合适的助引发剂可能包括，但不限于，胺类如N-甲基二乙醇胺，N，N-二甲基苄胺，三乙醇胺，三乙胺，二苄胺，N-苄基乙醇胺，N-异丙基苄胺。三乙醇胺可以用作助引发剂。
合适的化学，热和氧化还原体系可以通过在引发剂分子中产生自由基，随后这些自由基转移到不饱和基团上引发链反应来引发不饱和基团的聚合反应。过氧化物和其它过氧化合物在这方面是众所周知的，可以被认为是化学或热引发剂。偶氮二异丁腈是化学引发剂。过渡金属(尤其铁)与过氧和可能的稳定剂如葡糖醛酸的结合物可以由循环(cycling)氧化还原反应产生自由基引发聚合反应。
化学或氧化还原体系与光引发体系的结合物已经显示在WO96/29370中是有效的，并且可以用作本发明的大单体的许多应用的引发体系。WO96/29370的教导被引入这里供参考。
还有可能将该大单体用于其它类型的连接反应。例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，大单体可以用胺终端来构造，该胺被认为是亲核基团；和另一个大单体能够用异氰酸酯终端来构造，该异氰酸酯被认为是反应活性官能团。在混合后，该材料可以自发地反应形成凝胶。另外地，异氰酸酯终端的大单体可以与二胺和三胺的混合物进行聚合和交联。此类反应比光引发的反应更难控制，但是可用于供植入用的凝胶的高容量体外产生(例如，也许作为药物输送系统)。其它各对反应物可包括，但不局限于，马来酰亚胺与胺或巯基，或环氧乙烷与胺，巯基或羟基。
优选的大单体
该大单体可含有，例如(该例子被认为是说明性但非限制性)在约0.3％和20％(重量)之间的碳酸酯残基或酯残基，在约0.5％和15％之间的碳酸酯或酯残基，或在约1％到5％之间的碳酸酯或酯残基。在其中需要醇酸残基的这些实施方案中，该大单体可含有，例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，约0.1和10个的该残基/每个碳酸酯或酯残基，约0.2和5个，或一个或多个此类残基每个大单体。
在另一个实例(该例子被认为是说明性但非限制性)中，该大单体可以包括核，在核的每一端上的延长段，和在各延长段上的末端。该核可以是亲水性聚合物或低聚物；各延长段可以是包括一个或多个碳酸酯或酯连接基的可生物降解的低聚物；和各末端可以包括能够交联该大单体的一个或多个官能团。该核可以包括分子量在约400和40,000Da之间的亲水性聚(乙二醇)低聚物；各延长段可以包括1-10个选自碳酸酯和酯中的残基，和任选还包括1-5个醇酸残基(例如，α-醇酸残基)；其中在延长段中全部残基的总量是足够小的以维持大单体的水溶性(典型地低于大单体重量的约20％重量(例如，10％或10％以下))。
各末端可以包括可聚合的基团。此类基团可以是自由基(均裂)可聚合的。此类基团可以是具有(例如(该例子被认为是说明性但非限制性))约50和300Da的分子量的烯属不饱和的(即，含有碳-碳双键)，它们能够交联和/或聚合该大单体。另一个实例(该例子被认为是说明性但非限制性)可会引入：由分子量约25,000Da的聚(乙二醇)低聚物组成的核；包括约200-1000D的分子量的聚碳酸酯或聚(二噁烷酮)低聚物的延长段，单独或与由醇酸低聚物形成的延长段相结合；和由丙烯酸盐结构部分(它是大约55Da分子量)组成的末端。
大单体合成
该大单体可以通过使用为本领域中技术人员所熟知的方法来合成。一般的合成方法可以在文献中见到，例如在授权于Hubbell等人的US专利No.5,410,016，授权于Rosensaft等人的US专利No.4,243,775，和在授权于Churchill等人的US专利No.4,526,938中。这些参考文献被引入这里供参考。
例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，聚乙二醇骨架可以与碳酸亚丙酯(TMC)或类似碳酸酯在路易斯酸催化剂如辛酸亚锡存在下反应，形成TMC-聚乙二醇三元共聚物。该TMC-PEG聚合物可以任选进一步用附加的可降解基团如乳酸酯基团来衍生化。该末端羟基团然后在叔胺存在下与丙烯酰氯反应而用丙烯酸酯端基将该聚合物封端。相似的偶联化学过程可以用于含有其它水溶性嵌段，可生物降解的嵌段，和/或可聚合的基团(特别地含有羟基的那些基团)的大单体。
当聚乙二醇与TMC和醇酸在酸性催化剂存在下反应时，该反应可以是同时的或顺序的。如在下面的实施例中所示，该同时反应可以生产三组组分的至少部分无规的共聚物。在PEG与TMC反应之后醇酸的后续加成倾向于形成TMC的内部嵌段和PEG的一个或多个嵌段，它在统计上含有一个以上的由从TMC衍生的连接基所连接的PEG残基，其中醇酸基本上在该(TMC，PEG)区域的端部。这是在合成过程中TMC和其它碳酸酯基团由“回咬”重排的趋势，这是为什么多个PEG分子可以同时同时引入到同一大单体中的原因。当该醇酸含有仲羟基时，如在乳酸中那样，则发生重排的趋势会减低。
原则上，该可降解的嵌段或区域可以独立地合成和然后联接于该骨架区域上。在实践中，这一更复杂的反应不是获得有用物质所需要的。
顺序加成
在一个实例(该例子被认为是说明性但非限制性)中，可生物降解的基团在含有碳酸酯的大单体上的顺序加成可用于增强在用反应活性端基封端之后大单体的生物降解性。
在例如(该例子被认为是说明性但非限制性)碳酸亚丙酯(TMC)与聚乙二醇(PEG)的反应之后，在所形成的嵌段共聚物中的TMC连接基显示形成了PEG的端部连接的物质，导致了链段化的聚合物，即被一个或多个相邻的TMC连接基所偶联的PEG单元。TMC链段的长度可以变化，并且被认为显示出统计分布。偶联也可以经由TMC的碳酸酯亚单元来完成。可以相信，这些链段化PEG/TMC嵌段共聚物是由于当PEG二醇用作引发剂时在TMC聚合过程中牵涉到TMC链段的碳酸酯连接的酯基转移反应而形成。如果使用其它聚(亚烷基)二醇引发剂，预计到类似的情形。在TMC与PEG的反应过程中末端连接可以开始，和末端连接的完成和平衡的达到可通过溶液粘度提高的停止来观察到。
如果该第一反应步骤的产物然后与反应活性的封端物质，如(例如(该例子被认为是说明性但非限制性))丙烯酰氯，进行反应，则较大百分数的大单体端基可以是PEG羟基，导致反应活性基团直接连接于不能生物降解的PEG分子的一端。PEG/TMC链段化嵌段聚合物的该反应可以通过在PEG/TMC链段化嵌段聚合物的任一端上加成其它可水解的Z单元(例如乳酸酯，乙醇酸酯，1，4-二噁烷酮，二氧杂庚环酮，己内酯)的附加链段来阻止。该附加链段与PEG/TMC嵌段共聚物的一些争夺是可以预期的，但这通过使用适当的反应条件来最大程度地减少。该基本PEG/TMC链段化聚合物或进一步反应的PEG/TMC/Z链段化三元共聚物然后通过连接上反应活性端基(如丙烯酸酯)而进一步反应形成可交联的大单体，得到具有反应活性官能团的大单体。在含水环境中端基的后续反应导致形成生物可吸收的水凝胶。如果使用另一种聚(亚烷基)二醇(PAG)例如poloxamer，则预计到类似的链段化结构。
该嵌段共聚物和大单体可具有预定的溶解度和溶液粘度性能。该水凝胶可具有预定的模量和降解速率。对于在水中的某个溶液浓度，该粘度受到末端连接的程度，该TMC(和其它疏水性物质)链段的长度，起始PAG的分子量之影响。水凝胶的模量受到在交联之间的分子量影响。该水凝胶降解速率可通过在加成该可交联的端基形成大单体之前将第二种、更容易水解的共聚用单体(例如乳酸酯，乙醇酸酯，1，4-二噁烷酮)作为链段加成到基本PAG/TMC嵌段共聚物的末端上来改性。
这里所述的这些结构中的一些在下面加以描绘。PEG，乳酸酯和丙
烯酸酯单元仅仅为了举例说明的目的来使用。
一些基本结构：
(CH2--CH2--O)x＝PEG重复单元＝(PEG)x
(CO--(CH2)，--O)y＝TMC重复单元＝(TMC)y
(CO--CH(CH3)--O)z＝乳酸酯重复单元＝(LA)z
--CO-CH＝CH2＝丙烯酸酯端基＝AA
链段化PEG/TMC嵌段共聚物：
HO--(CO--(CH2)3—O)y--[(CH2--CH2--O)x--(CO--(CH2)3--O)y]n-H或HO--(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-H
链段化PEG/TMC/乳酸酯三元共聚物：
HO--(CH(CH3)--CO)z--O--(CO--(CH2)3--O)y--[(CH2--CH2--O)x--(CO--(CH2)3--O)y]n--(CO-CH(CH3)--O)z-H或HO-(LA)z-(TMC)y-[(PEG)x-(TMC)y]n-(LA)z--H
链段化PEG/TMC大单体(丙烯酸化)：
CH2＝CH--CO--O--(CO--(CH2)3--O)y[(CH2--CH2--O)x--(CO--(CH2)3--O)y]n--CO-CH＝CH2或AA--(TMC).y--[(PEG)x--(TMC)y]n--AA
链段化PEG/TMC/乳酸酯三元共聚物大单体(丙烯酸化)：
AA--(LA)z--(TMC)y--[(PEG)x--(TMC)y]n--(LA)z-AA
其中AA表示丙烯酸酯端基
申请人发现，一种合适的载体是
Figure C03823559D00211
密封剂，可以从Genzyme Corp.，Cambridge，MA，USA获得。申请人理解的是，
Figure C03823559D00212
密封剂是具有丙烯酸酯端基的含有PEG、碳酸亚丙酯(TMC)和聚(乳酸)的大单体的水溶液。如以上所阐明，组合物可包括或不包括引发剂，如光引发剂。
组合物的制备和使用
在又一个实施方案中，在储存和使用之前该组合物可以冷冻，这可以改进稳定性。
在又一个实施方案中，组合物最初可以是干燥产物，它在使用之前用水或其它溶液来重新组成。组合物可以进行风干或冷冻干燥，如果最初用水制造的话。在另一个实施方案中，组合物可以共混干燥。
重新组成可以使用液体如无菌水，盐溶液，添加乳酸盐的生理盐水等等，为的是重新获得油灰(putty)的稠度。重新组成的液体也可以包括在植入过程中或之后使得该油灰可聚合的那些试剂。
组合物可以包括合适的添加剂(有效量)，以便改进和/或增强组合物的一个或多个性能。此类添加剂的例子，不认为是完全的列举，包括改进组合物的生物活性效果的那些添加剂，引发聚合反应的那些，控制聚合速率的那些，改进组合物的处置(handling)的那些，或改进组合物的加工的那些。例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，添加透明质酸到组合物中增大组合物粘度，使得它更容易处置。在另一个实例(该例子被认为是说明性但非限制性)中叔丁醇可以被添加来改进加工，因为这一试剂会改进冷冻干燥程序。
治疗剂，如药物，也可以包括在该组合物中。其它生物活性药剂，包括但不限于蛋白质(例如，骨形态产生蛋白质，基因序列，和/或干细胞)，可以包括在组合物中。
组合物也可以包括矿物(例如，钙，磷酸盐，等等)，生物高分子(胶原，透明质酸，等等)，和聚合剂(例如，光化学，氧化还原(化学品)，等等)。一些添加剂最好在制造过程中添加，和另一些最好是刚好在植入之前添加(例如干细胞，基因序列，等等)。
聚合可以在手术室(在手术台或在外科位点本身)进行。该聚合反应也可以在遥远的地方(即，在制造场所)进行和随后加工。
在另一个实施方案中组合物和/或载体和/或骨治疗材料可以采取例如(该例子被认为是说明性但非限制性)以下形式：(a)粉末；(b)捏塑体或浆料；(c)固体或半固体(例如，任何想望的形状，例如，平片材)；和/或(d)粒料。
在另一个实施方案中组合物和/或载体和/或骨治疗材料可以采取例如(该例子被认为是说明性但非限制性)以下形式：(a)纤维；(b)织物(包括无纺织物，纱布)；(c)膜；和/或(d)整体单块。
在另一个实施方案中组合物和/或载体和/或骨治疗材料(例如肽)可以通过例如(该例子被认为是说明性但非限制性)以下途径被引入：(a)物理掺混；(b)共价连接；(c)离子连接；和/或(d)物理互相穿透。
在另一个实施方案中组合物和/或载体和/或骨治疗材料可以通过例如(该例子被认为是说明性但非限制性)以下方法来使用：(a)与流体混合和然后植入；和/或(b)干燥植入(例如，填充缺陷)，然后用流体进行水合。
在另一个实施方案中组合物和/或载体和/或骨治疗材料可以作为涂料或助剂用于另一种植入物(例如脊髓笼，螺钉，膝/髋植入物，牙周植入物和/或颅面植入物)。
在另一个实施方案中组合物和/或载体和/或骨治疗材料可以用于在异位移植位点上生长骨(例如，如果该产品本身使用(例如，在脊柱融合术过程中没有笼))。
在另一个实施方案中组合物可以聚合成预选择的形状。该聚合反应可以在远离该手术室的场所(例如，制造场所)和/或在植入之前在该手术室中(例如，即将在最终植入位点上置放之前，即，聚合在手术室的手术台上进行)和/或在骨缺陷的实际位点上在身体内进行(例如，粉末形式的组合物可以放置在骨缺陷中和该组合物从环境中吸收水分)。
在另一个实施方案中任何想望的稀释剂可用于将预先形成的水凝胶+DBM+CCC再水合。
在另一个实施方案中改进组合物的物理和化学方面的至少一个的添加剂可以选自但不限于：(a)稳定剂(例如，保护组合物免遭辐射损伤)；(b)粘度增强剂；和/或(c)改性剂。
在另一个实施方案中改进组合物的生物方面的添加剂可以选自但不限于：(a)治疗剂；(b)生物活性剂；(c)矿物；(d)一种或多种生物高分子；和/或(e)血浆。
在另一个实施方案中所应用的辐射可以选自但不限于：可见光，γ辐射。
在另一个实施方案中生物流体可包括(但不限于)：血和血浆。
聚合反应可通过光化学方式，通过非光化学方式像氧化还原方式(Fenton化学过程)和/或热引发(过氧化物等)来引发。光化学引发剂可包括，但不限于，可见光和UV光敏感的化合物像黄色曙红，Irgacure等。
组合物可以聚合成所想望的形状，像棒条体，片，球，盘，毡，粉末，泡沫体等。聚合的组合物(如果在手术室之外制造)可以进一步干燥和然后在植入之前的时间中再水合。
在再水合过程中，该组合物可以预先设计以得到一种产物，后者稍微地溶胀到位而实现锚固目的。再水合也可以允许即将在植入之前流体(例如血(患者本身的血)，干细胞，和/或附加的药物或其它外部派生的药剂)的引入。干燥的产物由于再水合作用而在应用过程中显示出粘合性。
组合物可以施加于有缺陷的骨组织和其它有活力的组织中以诱导新骨的形成。
该载体可以选自生物相容性，可生物降解的，可聚合的和至少基本上水溶性的大单体。该大单体可以是包括至少一个水溶性嵌段，至少一个可生物降解的嵌段，和至少一个可聚合的基团的嵌段共聚物。至少一个的可生物降解的嵌段可以包括以碳酸酯或酯基为基础的连接基，和该大单体可以含有除了碳酸酯或酯基以外的其它可降解的连接基或基团。
在一个实施方案中，该大单体可以使用自由基引发剂，在长波长紫外光或可见光激发的影响下发生聚合。生物降解发生在该延长低聚物之内的连接基上并导致链段化，它们是无毒的和在正常生理学过程中从体内排出。
合适的水溶性聚合物嵌段包括从聚(乙二醇)，聚(环氧乙烷)，尤其在这里列举的，所制备的那些。
至少一个可生物降解的区域可以是碳酸酯或酯连接基。附加的可生物降解的聚合物嵌段可以包括醇酸的聚合物和低聚物或其它生物学上可降解的聚合物，它们得到无毒性或作为体内正常代谢物而存在的物质。此类聚(醇酸)是聚(乙醇酸)，聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。
可使用的碳酸酯是脂肪族碳酸酯(例如，以获得最大的生物相容性)。例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，碳酸亚丙酯和碳酸二甲基酯是脂肪族碳酸酯的例子。
在一个实施方案中，组合物可以包括大单体，骨诱导性材料，和骨传导性材料。在另一个实施方案中，该骨传导性材料和该骨诱导性材料是不同的组分。在另一个实施方案中，该骨诱导性材料和骨传导性材料是DBM和CCC。在另一个实施方案中，该大单体是在载体的生产中或在现场配给之后进行聚合。在这种情况下下，聚合反应可以由任何适当的反应，包括但不限于，光聚合，化学或热自由基聚合，氧化还原反应，阳离子聚合，和活性基团(如异氰酸酯)的化学反应来引发。在一个实例(该例子被认为是说明性但非限制性)中聚合可以通过使用光引发剂如黄色曙红来引发，它可以进一步与大单体，骨诱导剂，和骨传导剂一起被引入到组合物中。
在另一个实施方案中，该骨诱导性材料和/或骨传导性材料可以被加到该大单体中，和光引发剂可以进一步包括在混合物中。混合物可以形成粘性的和内聚性的物料，导致得到可注射的和可模塑的油灰。组合物可以在大约-40℃下贮存和密封避光以维持它的稳定性和防止该油灰的贮存期降解。当用于外科时，同种异体移植油灰可以在光聚合的引发之后被转化成半固体物料。交联反应的速率取决于曝光的光强度和持续时间。例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，曝露于手术室光足以引起大单体发生一定程度的交联。
在另一个实施方案中，聚合可以在生产过程中进行以形成柔性的半固体状同种异体移植物。在前面描述的另一个实施方案中，大单体、DBM和CCC的可注射的和可模塑的同种异体移植油灰可以进行配制，但不含有交联剂(如光引发剂)和因此由于缺乏该试剂而不聚合成半固体状物料。
在另一个实施方案中，当PEG(聚乙二醇)是用作该水溶性的中心嵌段时，用于大单体中的PEG的平均分子量可以是，例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，20,000道尔顿。对于在大单体中的每一PEG，将有约12个TMC(碳酸亚丙酯)单元和4个LA(乳酸酯)单元，它们与PEG形成三聚体。PEG/TMC/LA三聚体的末端可以用丙烯酸酯端基封端。
适合用作载体的大单体，它们的制备方法，和它们的使用方法已公开在US专利No.5,900,245；6,083,524；和6,177,095中，它们全部被引入本公开物中供参考。然而，本申请人已经特别地发现这里所述的组合物是有效的，不依靠在245和095专利中公开的打底(primer)组合物的制备和应用。
实施例
实施例1：
3.377克的甘油(Aldrich)掺混到2.1298克的脱矿质的骨基质(TBIDBM lot #990768，从Exactech，Gainesville FL获得)达到61.4％/38.6％甘油/DBM比率。所形成的油灰在室温下放置60分钟和进行评价。该油灰具有油的稠度和性能，在室温下总共3小时储存之后保持为油状。
实施例2：
3.4007克的Pluronic-127溶液(在4℃的DI水中20％)与1.6046克的脱矿质的骨基质(DBM)掺混，达到67.9/32.1％ Pluronic溶液/DBM比率。所形成的油灰在室温下放置3小时和评价稠度。该油灰是光滑的和有延展性，当滚成小球时。当加压榨出球形油灰时没有观察到裂纹的迹象。
实施例3：
3.3635克的所配制的(FS-S)密封剂大单体溶液(10％浓度，从Focal，Inc获得)与1.6061克的脱矿质的骨基质(DBM)掺混，达到67.7/32.3％ FS-S/DBM比率。所形成的油灰在室温下放置60分钟和评价稠度。该油灰是平滑的。该油灰是内聚性和有延展性，当滚成小球时。当加压榨出球形油灰时没有观察到“干燥边缘”的迹象。
实施例4：
3.3654克的所配制的
Figure C03823559D00262
密封剂大单体溶液(10％浓度，从Focal，Inc获得)与0.7022克的脱矿质的骨基质(DBM)和1.7988克的骨碎片(从Exactech TBI获得，lot# 12003476)掺混，得到下列密封剂/DBM/骨碎片比率：57.3％/12.0％/30.7％。所形成的油灰在室温下放置3小时和评价稠度。当加压榨出球形油灰时，该油灰是干裂的，有干燥边缘。
实施例5
3.5865克的所配制的
Figure C03823559D00264
密封剂大单体溶液(10％浓度，从Focal，Inc获得)与0.7002克的脱矿质的骨基质(DBM)和1.7922克的骨碎片(从Exactech TBI获得，lot# 12003476)掺混，得到下列FS-S/DBM/骨碎片比率：59.0％/11.5％/29.5％。所形成的油灰在室温下放置3小时和评价稠度。当加压榨出球形油灰时该油灰是干裂的，但显示了在它的内聚性上的改进，其中有2％FS-S增加作为粘结剂。
实施例6
3.581克的所配制的
Figure C03823559D00265
密封剂大单体溶液(10％浓度，从Focal，Inc获得)与1.5032克的脱矿质的骨基质(DBM)掺混，达到FS-S/DBM下列比率：70.0％/30.0％。所形成的油灰在室温下放置3小时和评价稠度。
当加压榨出球形油灰时，该油灰是有延展性和内聚性并且没有形成干燥边缘。
实施例7
3.334克的所配制的
Figure C03823559D00271
密封剂大单体溶液(10％浓度，从Focal，Inc获得)与0.5981克的DBM和1.5056克的骨碎片掺混，得到下列
Figure C03823559D00272
密封剂/DBM/骨碎片比率：61.3％/11.0％/27.7％。所形成的油灰在室温下放置3小时和评价稠度。当加压榨出球形油灰时，该油灰是有延展性和内聚性但显示有干燥边缘。
表1
Figure C03823559D00273
实施例8至12
10％所配制的密封剂与在表2中所标明量的DBM(0到40％的固体)掺混和处置。大约0.7克到0.85克的不透明配制料被分配到15mm ID×5mm深特氟隆模具中并用可见光辐照80秒钟以聚合该复合物。该凝胶剂在磷酸盐缓冲剂，pH＝7.4，在37℃下经过大约16天进行水合，然后测量％水分吸收率。
表2
在聚合之前油灰的处置观察结果。
10％ DBM与所预计一样是最软的，但却是可使用的，具有稍微粘性的稠度。物料使用刮勺转移进行模塑加工。
20％ DBM较硬实和更均匀粒度分布，归因于更致密的配制料。较软，轻微流动特性。物料使用刮勺转移进行模塑加工。
30％ DBM硬实油灰状材料。Easily moldable，keeping its shapeprior to polymerization
40％ DBM硬实油灰状材料。比30％ DBM更细和是干燥的，可模塑的，保持形状，在聚合之前。
实施例13
在PBS中制备10％ 
Figure C03823559D00282
密封剂大单体(Focal，Inc.，Lot # 052300SF)溶液。2.1671克的这一大单体溶液与0.8960克的DBM(从Exactech，TBI获得，lot # 990768/19)掺混并在室温下放置60分钟。将大约12 X 50mg样品加入到陪替氏培养皿中和该油灰进行冻干。将所形成的干燥复合物从陪替氏培养皿上取下，用几滴DI水润湿，滚成小球，并通过添加更多几滴水来进一步水合，直至达到所想望的稠度为止。该油灰是内聚性的和有延展性。
实施例14
1.5015g DBM和0.3499g的干燥20KTLA2大单体粉末称量加入到15mL Nalgene容器中，随后添加3.5mL的PBS缓冲剂。各组分通过使用刮勺在封盖的罐中掺混和在室温下静置五分钟以使该大单体完全地水合。所形成的骨油灰然后通过使用带手套的手以物理方式进一步混合。该骨油灰是非常内聚性的和保持形状，当滚成小球时。没有发现水合大单体的凝胶颗粒。
实施例15
为了表明实施例14可以被制成可聚合的移植物，进行下列实验：
从实施例14得到的骨油灰进一步与0.6ml的PBS缓冲剂浓缩液(含有大约0.054三乙醇胺，0.08g磷酸钾和40ppm黄色曙红，按总移植物计)掺混。该缓冲剂浓缩物被掺混到移植物中，直至获得均匀地粉红色油灰为止。该油灰用可见光辐照40秒钟，诱导大单体的光聚合(450-550nm，氙光源)。该油灰然后翻转并在另一面上辐照另外40秒钟以重复该聚合过程。所形成的移植物是有延展性水凝胶和保持不变形。
实施例16
其它聚合方式可用于含有DBM的移植物。
例如(该例子被认为是说明性但非限制性)，聚合可通过热引发来引发。制备含有5.88mg过氧化苯甲酰的具有0.147g固体的0.700g大单体溶液。然后将0.1039g(10.4wt％)的具有>0.5-<1.18mm的粒度的骨碎片，和0.1959g(19.6wt％)的具有<0.5mm的粒度的DBM(脱矿质的骨材料)引入该溶液中。所形成的浓稠淤浆被成形为12mm×2.5mm圆盘，冷冻和冻干。一旦冻干，在所成形的圆盘中大单体的交联是在真空下于50℃引发，经历10小时时间。所形成的材料已形成了单一的内聚性软基质。该基质能够在水中再水合和容易地操纵，没有破碎或碎裂。该DBM/骨碎片/水凝胶基质在室温下的再干燥和再润显是可行的。
实施例17
为了测定当用大单体载体配制时人DBM是否保留它的骨诱导能力，进行下列研究。
对由AATB认可的组织银行，Tissue Banks International(TBI，Batch No.SF9904005045，San Rafael，CA)所提供的人DBM进行无菌加工和冷冻干燥。DBM的平均粒度是125到1000μm。由Focal，Inc.(Lexington，MA)提供的无菌载体具有20,000分子量的聚乙二醇型大单体。DBM粉末与10wt％大单体溶液在无菌的磷酸盐缓冲液中以三种浓度混合：20，30和40wt％。对照物包括TBI DBM单独和大单体载体单独。全部材料预先填充到无菌的胶囊(粒度#5，Batch No.07.039.90，Torpac，Inc.Fairfield，NJ)(15mg样品/胶囊)中并在-20℃下贮存到外科为止。
对于每一变量使用已损害免疫系统的五只小鼠(nu/nu小鼠；HarlanLabs，Indianapolis IN)。在外科之前，小鼠在动物园中适应5天。每只小鼠接受两种相同的植入物，一种在每一小腿肌肉中，导致10个植入物/每变量。该外科是按照规程#01056-34-01 B2来进行，它是由位于圣安东尼奥的Texas Health Science Center(UTHSCSA)的theInstitutional Animal Care and Use Committee复核和审定的。
已出版的使用小鼠DBM的研究已表明在28天内发生骨诱导。然而，使用人DBM的若干研究发现骨诱导在比较缓慢的速率下发生，即使有的话在28天时也不明显。因此之故，许多实验室考察在植入后35天或甚至更迟的人DBM-植入的组织。在人DBM制剂中的显著变化已经显示部分地归因于在加工中的差异以及归因于给体之间(inter-donor)变化。已经发现在28天时没能显示出骨诱导能力的许多制剂却在56天是骨诱导性的。
在外科后的28天，植入的组织从1只小鼠/每个变量中收集，确定载体是否被再吸收和是否有不利的组织反应。该组织被浸泡在含有缓冲剂的福尔马林中并送往Northeast Ohio Universities College ofMedicine进行圆周定量记算机断层(pQCT)骨无机物分析。这些组织随后被送回到圣安东尼奥进行显微解剖结构分析。
在外科后的56天，剩余4指小鼠/每个变量被致死。收集所植入的组织进行X-射线辐射。所收集的组织被加工后用于常规光学显微术和组织学分析。链烷烃(Paraffin)段用苏木精和曙红染色。
根据在the ASTM F04.47.01“Draft Guidance on In Vivo Testingfor Osteoinduction Ability”中所述测定该材料的骨诱导能力。对于各植入物，对于单个代表性截面进行评判。该截面被选择为具有最大表面积，理想地从植入的组织的中心计算。该胫骨和腓骨用于指引评论者，因为两骨存在于该横截面中。如果两个骨的横截面不存在，或如果它们具有椭圆外观，则该截面被拒绝。这一要求也使得评论者本人确信任何小骨应归因于该植入物但不归因于该骨。
使用下面评判系统：
0  没有DBM和没有小骨
1  仅仅有DBM
2  DBM加上一个新小骨
3  DBM加上两个新小骨
4  DBM加上覆盖整个截面的小骨
结果
在外科后的28天，pQCT表明全部三种配制料是骨诱导性，因为扫描对于矿物是肯定的。然而，样品的组织学分析没能显示骨的存在，只是一个20％DBM试样除外，表明该pQCT揭示了再加矿物的DBM的存在。全部大单体载体经过28天完全地再吸收。在所植入的组织的任何一个中没有病理学证据表明该聚乙二醇型大单体载体是生物相容性的。
在56天，TBI DBM和DBM/大单体配制料是骨诱导性的(图1)。在TBI DBM和30％ DBM试验组的骨诱导能力之间没有差异，表明含有30％DBM的配制料与TBI DBM对照物同样有效。
全部植入的组织是正常的(图2a，2b，2c)。没有任何不利的组织响应的证据，不考虑所使用的植入物。骨上小骨(Bone ossicles)在外观上典型地具有皮层质骨的边缘，后者包围骨小梁和造血骨髓。在所有情况下，该大单体完全地被再吸收，与处理无关。
讨论和结论
该结果表明用于这一实施例中的大单体是DBM的安全和有效的载体。该载体被再吸收，在植入的组织中不引起有害反应，和不会阻止由人DBM引起的骨诱导。DBM的最佳浓度是30％。这大概归因于骨粉在该载体中的特定的充填特性。然而，20％和40％ DBM配制料在56天也是骨诱导性，并且一个20％DBM样品能够在28天诱导新骨形成。在接受20％和40％ DBM植入物的小鼠中的骨诱导与在30％DBM试验组中的小鼠中所观察到的骨诱导进行对比，虽然它象在对照小鼠中所观察到的那样高。这提示着，该20％-40％范围是可接受的，尤其当使用具有非常高的骨诱导能力的DBM制剂时。用于制造该配制料的TBI DBM在以前没有试验，因此在研究它本身是否实际上是骨诱导性的之前还是未知的。
实施例18-与新型可再吸收性聚合物的后外侧融合：在兔模型中的评价
介绍：虽然自体移植物骨仍然是脊柱融合术的金标准移植材料，但是在移植物收集之后的发病仍然是问题。冷冻的同种异体移植骨为新鲜的自体移植提供了备选方案，但是它的使用与不可预知的临床结果以及与疾病传播的潜在问题有关。同种异体移植骨的安全和有效的替代物是需要的。理想地，这一材料将生产与对于自体移植物所观察到的那些融合速率相等的融合速率。实际上，更现实的是使用该材料作为骨移植物延伸部分以优化在患者体内的融合速率，该患者或者是自体移植物的有限供应或是属于不充分骨治疗的自体移植。为此目的，新的骨移植代用材料已经通过将新型可再吸收的聚合物载体(大单体；GenzymeBiosurgery，Lexington，MA)与脱矿质的骨基质(DBM)相结合而得以开发出来。这一研究的特定目标是(1)证实聚合物-DBM产品在活体内是骨诱导性的和(2)确定新移植替代物是否与独立移植材料或骨移植物延伸部分在后外侧融合中一样有效。
方法：十八只雄性新西兰白兔通过使用已公开的技术在L5-L6下经历双侧横突间处理(bilateral intertransverse process)。全部的外科程序是由the Institutional Animal Care and Use Committee复核和审定。该融合位点移植了自生的皮质-网状骨质骨(n＝6)，含有大单体的兔DBM(n＝6)或与自体移植或同种异体移植兔骨(n＝3/每组)相结合(1：1)的大单体-DBM。
为了分析骨诱导性，含有DBM粉末，水合形式的大单体-DBM(湿大单体-DBM)或冻干形式的大单体-DBM(干燥大单体-DBM)的肌内植入物被双向放置在9只兔子(n＝6样品/每个植入物)的四头肌的肌肉之中。
动物在外科后5个星期被安乐死。切下肌肉标本和在显微放射照相封闭室中进行放射线照相。如果鉴别矿化作用，将肌肉标本浸泡在醇中和对于未脱钙的显微解剖结构进行处理来证实异位骨化的存在。该脊柱腰段被整体采集并在两个平面(前面-后面和侧部)上放射线照相。机械试验用的样品被清除掉全部肌肉组织和血管。在手术层面上的骨上小平面关节用咬骨钳除去，和椎间盘用解剖刀分开以使得L5和L6椎骨仅仅被该后外侧的融合块所连接。该L6椎骨被罐封在牙科用胶接剂中，和L5椎骨用附着于在MTS框架上的非固定式夹具中的金属针剌穿。在在负荷控制下进行非破坏性的机械试验，其中连续地记录负荷更替数据。对于最后三个循环计算在60-120N负荷下的劲度数据，结果对于各样品求平均值。
放射照相的数据由卡方分析法(Chi-square analysis)分析。生物力学数据由单向方差分析法(ANOVA)分析。p<0.05的显著性水平用于全部分析。
结果：在外科之后的恢复在这些动物中一般是优异的。没有与移植物材料本身使用或其与自体移植物或者同种异体移植物相结合使用有关的并发症。
该大单体-DBM混合物发现在肌肉内是骨诱导性。在用湿和干配制料植入的全部位点上见到了矿化的放射照相证据(表3)。在正面的对照物(用兔子DBM粉末植入的肌肉)中也见到了矿化。组织学检查证实了在移植物位点之内有活力的新骨形成和活性物重新塑造的发生。
正如从先前的已出版作品中所预见的，融合的放射照相证据是在大约60％的自体移植物对照中见到。全部的移植备选方案至少与自体移植进行得一样好(表4)，虽然该差异没有达到统计显著性(p>0.05，对于全部的对比物)。
表3
在植入了DBM和大单体-DBM的肌内位点中矿化的显微放射照相证据。
 
移植材料 矿化率
仅仅DBM 6/6
湿大单体-DBM 6/6
干大单体-DBM 6/6
表4
在L5-L6横突间空间处融合的放射照相数据。
左和右两侧独立地在各动物中分析。
 
移植材料 融合率
自体移植物 7/12(58％)
大单体-DBM 9/12(75％)
大单体-DBM-自体移植物 5/6(83％)
大单体-DBM-同种异体移植 4/6(66％)
生物力学试验数据给出在图3中(显示机械性能试验结果；数据表示n6个样品/每组的平均(SD)劲度(对于大单体-DBM-自体移植和大单体-DBM-同种异体移植来说n＝3))。与放射照相数据一样，移植备选方案至少与在这一模型中的自体移植对照物进行得一样好。数据的过分分散使得难以获得可接受的统计效力，甚至对于n＝6/每处理的组大小，但是大单体-DBM组却显示了对较高劲度值的强烈趋势，与自体移植对照(p＝0.083)相比。
讨论：可再吸收的聚合物载体(大单体)与DBM的联用似乎产生了至少与金标准自体移植对照的那些结果相等的放射照相和机械性能试验结果。假定在确定新处理“显著好于”自体移植上有内在的困难，但在所建立的动物模型中的这些原始数据是极其令人鼓舞的。获准对这一材料的使用作继续研究，这一材料作为自体移植的替代或作为移植延伸。最终，已证明功效的成品骨移植替代品的使用应该转化成经历脊柱融合手术的患者的改进结果。
实施例19-在裸露小鼠胫骨缺陷模型中脱矿质的骨基质的评价
介绍：脱矿质的骨基质(DBM)已经证明对骨再生是有益的并逐渐被接受作为在各种骨骼位点上的临床骨移植替代品。使用DBM的骨诱导在传统上已经在非骨骼位点上进行研究。然而，几个研究都质疑DBM的诱导能力。DBM的诱导性能的缺乏可以是制备和杀菌的结果。这一探索性研究是在使用裸小鼠胫骨缺陷模型中的商购DBM制剂的骨胳位点(bonysite)中的骨诱导能力的评价。
方法：11-12个星期年龄的雄性无胸腺NIH-RNU(裸)小鼠(NationalCancer Institute，MA)按照下列的伦理批准项来使用。在远离MCL连接处的胫骨的前正中表面上产生临界尺寸缺陷(8mm长×3mm宽)。后面的和前外侧的皮层被保留。该缺陷用DBM(Exactech，Inc.，FL)填充(n＝4/每组)(表5；3-9组)。自体移植和空的缺陷组作为正反对照物而包括在内。动物在1和3星期被安乐死和整个完整的胫骨进行X射线辐射，在悬臂弯曲试验中进行机械测试(仅3-星期样品)。胫骨被浸泡在福尔马林中，在甲酸中脱钙，截段和用H & B染色。显微解剖结构由3名评论者以盲测方式在缺陷的中心处分类定级。机械数据通过使用单向ANOVA(Windows的SPSS)来分析。
表5
各研究组
组处理
1  空的缺陷
2  自体移植
3  载体
4  DBM+载体
5  冻干DBM+载体
6  光活化的DBM+载体
7  DBM
8  非活性DBM+载体
9  非活性DBM
主要结果：放射线照相证实空的缺陷没有愈合。
记录在4-9组中放射照相外观的变化之处。在3星期的机械试验揭示了自体移植物组具有更高的断裂负荷，但没有统计显著性。在自体移植组中的劲度大于全部其它组(p<0.05)。
显微解剖结构没有显示在DBM处理的缺陷(4，5，6组)中在1星期的任何新骨形成。新骨形成在DBM处理的缺陷中经过3星期后变明显(图4a)。在1星期之后在填充了自体移植物的缺陷中发现新骨形成(图4b)。在任何时候在非活性的DBM组(图4c)，空的缺陷(图4d)或单独的载体中没有观察到新骨形成。结果表明光活化的样品具有更强的诱导能力，这由在3星期后的软骨内骨化来证明(图4e)。单独的载体的存在或其与DBM(活性或非活性)的结合都没有出现任何早期有害反应。具有特征性非细胞形态的残留脱矿质的骨是在1和3星期之后出现并有小的再吸收和破坏骨活性的证据。
讨论：脱矿质的骨的使用具有长的临床历史，因为它已由Urist报道。DBM含有已知参与到骨形成以及提供潜在新基质的许多骨诱导性蛋白质。这与单种骨诱导性蛋白质的使用相比有较大的益处。在对于DBM的活体内响应上的变化在组织解剖学结构分析上已报道，并在骨骼位点中的这一初步研究中得到证实。
对照物，DBM和非活化DBM象期望的那样发挥作用。在这一研究中开发的机械试验规程施加拉伸负荷到该缺陷的占优势的方面并说明该自体移植物是更硬的。这与在1和3星期的新骨形成的组织学观察一致。这些结果，尽管在性质上是初级的，支持了裸小鼠骨骼模型用于DBM和载体的骨诱导。
尽管已经描述了本发明的许多实施方案，应当理解的是，这些实施方案仅仅是举例性质的，和不是限制性的，而且许多改进对于本领域中的技术人员来说是明显的。

Claims (57)

1.组合物，包括：
载体；和
骨治疗材料；
其中该载体是大单体，它包括：(a)水溶性嵌段；和(b)至少一种的：(i)可生物降解的嵌段，其中该可生物降解的嵌段包括以碳酸酯或酯基为基础的连接基；和(ii)可聚合的基团。
2.权利要求1的组合物，其中组合物是下列形式中的一种：(a)水性混合物；和(b)非水合的形式。
3.权利要求2的组合物，其中该骨治疗材料是选自：(a)脱矿质的骨基质；和(b)皮质-网眼状骨碎片。
4.权利要求2的组合物，其中该骨治疗材料是选自：(a)骨诱导剂；(b)骨传导剂；(c)成骨因子；和(d)骨生长促进剂。
5.权利要求2的组合物，其中该组合物在植入到脊椎动物中之后被基本上遍布该组合物的整个体积的新骨所再吸收和替代。
6.权利要求5的组合物，其中载体与骨治疗材料的比率经过选择以提供各自的有效量，使得该组合物被基本上遍布组合物的整个体积的新骨再吸收和替代。
7.权利要求5的组合物，其中骨治疗材料是以有效量提供，使得该组合物被基本上遍布组合物的整个体积的新骨所再吸收和替代。
8.权利要求5的组合物，其中该脊椎动物是哺乳动物。
9.权利要求8的组合物，其中该哺乳动物是人。
10.权利要求2的组合物，进一步包括用于诱导可聚合的基团发生聚合物形成反应的引发剂。
11.权利要求10的组合物，其中该引发剂被包括在该载体中。
12.权利要求10的组合物，其中该引发剂是选自：(a)光引发剂；(b)热引发剂；和(c)化学引发剂。
13.权利要求12的组合物，其中该光引发剂是黄色曙红。
14.权利要求12的组合物，其中该化学引发剂是过氧化物。
15.权利要求2的组合物，其中聚合反应通过选自以下的反应来引发：(a)光聚合；(b)化学自由基聚合；(c)热自由基聚合；(d)氧化还原反应；(e)阳离子聚合；和(f)活性基团的化学反应。
16.权利要求2的组合物，其中该载体进一步由过渡金属，过氧化物和稳定剂的自由基产生结合物组成。
17.权利要求2的组合物，其中该大单体包括至少一种的：(a)聚(乙二醇)；(b)碳酸亚丙酯结构部分；(c)乳酸酯结构部分；(d)丙烯酸酯结构部分；和(e)它们的结合物。
18.权利要求2的组合物，进一步包括改进组合物的至少一种物理和化学性能的添加剂。
19.权利要求2的组合物，进一步包括改进组合物的生物特性的添加剂。
20.权利要求1的组合物，其中该水溶性嵌段是选自聚(乙二醇)和聚(环氧乙烷)。
21.权利要求1的组合物，其中该可生物降解的嵌段包括醇酸的聚合物和低聚物。
22.权利要求1的组合物，其中该酯基包括选自乙醇酸，DL-乳酸和L-乳酸的醇酸酯结构部分。
23.权利要求1的组合物，其中该碳酸酯基团是选自从碳酸亚丙酯和碳酸二甲基酯的至少一种衍生的基团。
24.权利要求1的组合物，其中该可聚合的基团含有至少一种的：(a)大单体-大单体官能团，它自发地或在光、热或其它活化条件或试剂的作用下反应形成让大单体的链条彼此连接的共价聚合物结构；和(b)将大单体的溶液转化成凝胶的反应活性官能团。
25.权利要求24的组合物，其中该大单体-大单体官能团是选自：(a)烯属基团；(b)环氧基；(c)内酰胺；和(d)内酯。
26.权利要求24的组合物，其中该反应活性官能团是选自：(a)活化酯；(b)亲电子的碳中心；(c)共轭的烯属基团；(d)异氰酸酯；(e)异硫氰酸酯；(f)环氧乙烷；(g)氮杂环丙烷；(h)环状酰亚胺；(i)巯基；和(j)它们的结合物。
27.制造组合物的方法，包括：
混合载体和骨治疗材料；
其中该载体是大单体，它包括：(a)水溶性嵌段；和(b)至少一种的：(i)可生物降解的嵌段，其中该可生物降解的嵌段包括以碳酸酯或酯基为基础的连接基；和(ii)可聚合的基团。
28.权利要求27的方法，其中该组合物是下列形式中的一种：(a)水性混合物；和(b)非水合的形式。
29.权利要求28的方法，其中该骨治疗材料是选自：(a)脱矿质的骨基质；和(b)皮质-网眼状骨碎片。
30.权利要求28的方法，其中该骨治疗材料是选自：(a)骨诱导剂；(b)骨传导剂；(c)成骨因子；和(d)骨生长促进剂。
31.权利要求28的方法，其中该组合物在植入到脊椎动物中之后被基本上遍布该组合物的整个体积的新骨所再吸收和替代。
32.权利要求31的方法，其中载体与骨治疗材料的比率经过选择以提供各自的有效量，使得该组合物被基本上遍布组合物的整个体积的新骨再吸收和替代。
33.权利要求31的方法，其中骨治疗材料是以有效量提供，使得该组合物被基本上遍布组合物的整个体积的新骨所再吸收和替代。
34.权利要求31的方法，其中该脊椎动物是哺乳动物。
35.权利要求34的方法，其中该哺乳动物是人。
36.权利要求28的方法，进一步包括在组合物中含有对可聚合的基团诱导聚合物形成反应的引发剂。
37.权利要求36的方法，进一步包括在载体中包含引发剂。
38.权利要求36的方法，其中该引发剂是选自：(a)光引发剂；(b)热引发剂；和(c)化学引发剂。
39.权利要求38的方法，其中该光引发剂是黄色曙红。
40.权利要求38的方法，其中该化学引发剂是过氧化物。
41.权利要求28的方法，进一步包括对载体施加辐射。
42.权利要求28的方法，此外包括通过选自以下的反应来引发聚合反应：(a)光聚合；(b)化学自由基聚合；(c)热自由基聚合；(d)氧化还原反应；(e)阳离子聚合；和(f)活性基团的化学反应。
43.权利要求28的方法，其中该载体进一步由过渡金属，过氧化物和稳定剂的自由基产生结合物组成。
44.权利要求28的方法，其中该大单体包括至少一种的：(a)聚(乙二醇)；(b)碳酸亚丙酯结构部分；(c)乳酸酯结构部分；(d)丙烯酸酯结构部分；和(e)它们的结合物。
45.权利要求28的方法，进一步包括在组合物中包含改进组合物的至少一种物理和化学性能的添加剂。
46.权利要求28的方法，进一步包括在组合物中包含改进组合物的生物方面特性的添加剂。
47.权利要求27的方法，其中该水溶性嵌段是选自聚(乙二醇)和聚(环氧乙烷)。
48.权利要求27的方法，其中该可生物降解的嵌段包括醇酸的聚合物和低聚物。
49.权利要求27的方法，其中该酯基包括选自乙醇酸，DL-乳酸和L-乳酸的醇酸酯结构部分。
50.权利要求27的方法，其中该碳酸酯基团是选自从碳酸亚丙酯和碳酸二甲基酯的至少一种衍生的基团。
51.权利要求27的方法，其中该可聚合的基团含有至少一种的：(a)大单体-大单体官能团，它自发地或在光、热或其它活化条件或试剂的作用下反应形成让大单体的链条彼此连接的共价聚合物结构；和(b)将大单体的溶液转化成凝胶的反应活性官能团。
52.权利要求51的方法，其中该大单体-大单体官能团是选自：(a)烯属基团；(b)环氧基；(c)内酰胺；和(d)内酯。
53.权利要求51的方法，其中该反应活性官能团是选自：(a)活化酯；(b)亲电子的碳中心；(c)共轭的烯属基团；(d)异氰酸酯；(e)异硫氰酸酯；(f)环氧乙烷；(g)氮杂环丙烷；(h)环状酰亚胺；(i)巯基；和(j)它们的结合物。
54.组合物，包括：
载体；和
骨治疗材料；
其中该载体是大单体，后者包括：至少一种水溶性嵌段；至少一种可生物降解的嵌段，其中该可生物降解的嵌段包括以碳酸酯或酯基为基础的连接基；和至少一个可聚合的基团。
55.权利要求54的组合物，其中组合物是下列形式中的一种：(a)水性混合物；和(b)非水合的形式。
56.制造组合物的方法，包括：
混合载体和骨治疗材料；
其中该载体是大单体，后者包括：至少一种水溶性嵌段；至少一种可生物降解的嵌段，其中该可生物降解的嵌段包括以碳酸酯或酯基为基础的连接基；和至少一个可聚合的基团。
57.权利要求56的方法，其中该组合物是下列形式中的一种：(a)水性混合物；和(b)非水合的形式。
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