CN106084193B - 一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺 - Google Patents

一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，包括以下几个步骤：(1)将辛酸亚锡溶于甲苯中，配制成辛酸亚锡溶液待用；(2)将步骤(1)所得的辛酸亚锡溶液与亲水性聚乙二醇及环状内酯混合，加热反应即得两亲嵌段聚合物。与现有技术相比，本发明以水热合成反应釜作为反应装置，一步完成聚合反应，简单易行、安全可靠。本发明中确定反应原料的投料比后，只需调节反应时间来控制反应产物的分子量，变量单一，可控性强。

Description

一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺
技术领域
本发明涉及高分子合成工艺领域，具体涉及一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺。
背景技术
两亲性聚合物因具有一定条件下可自组装成纳米粒子的特性而被广泛用于生物医药等领域。目前应用较多的两亲性聚合物的组分主要采用已被FDA批准的聚乙二醇(PEG)和生物可降解的聚酯(如聚己内酯、聚乳酸等)。而获得这类两亲性聚合物通常采用含有特殊官能团的PEG与其匹配功能团反应的功能化聚酯反应获得或者利用PEG开环环状内酯。其中开环聚合的合成法更为普遍。目前采用PEG开环内酯的制备一般为真空封管聚合，该法投料后需要通过抽真空通氮气来制造无水无氧的真空环境，对反应瓶的耐真空度防爆等有要求，且投料完成后需要抽真空的同时用明火进行封管，存在安全隐患，且不易扩大化生产。另外也有采用常压通惰性气体保护的合成工艺，惰性气体保护需要一直开启至反应结束，且通常难以获得窄分散性高分子量的两亲性聚合物。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种合成条件安全易控制、易于扩大化生产的基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，该生产工艺包括以下几个步骤：
(1)将催化剂溶于甲苯中，配制成催化剂溶液待用；
(2)将步骤(1)所得的催化剂溶液与引发剂及环状内酯混合，加热反应即得两亲嵌段聚合物。
所述的催化剂为金属基催化剂，所述金属基催化剂具有开环催化功能，如辛酸亚锡或稀土金属基催化剂。
所述的催化剂溶液中催化剂的体积浓度为0.05％～1％。
所述的引发剂为亲水性聚乙二醇或其他含有活泼氢的聚多糖或聚多肽等。
所述的亲水性聚乙二醇包括mPEG-OH或Mal-PEG-OH。
所述的亲水性聚乙二醇的分子量为1000～8000，提供足够的亲水端。
所述的环状内酯包括ε-己内酯、戊内酯中的一种。
所述的催化剂和环状内酯的摩尔之比为(0.1％～0.3％)：1，所述引发剂与环状内酯的质量之比为1：(1～50)。
本工艺的原理如下：一般采用胺、醇、羧酸及羟基酸等活泼氢体系作为引发剂，采用铝、锌、锡及稀土金属类等金属单质或化合物作为催化剂。考虑终产品的生物医用，依所用的原料包括引发剂及催化剂需低毒或者无毒、高效，生物相容性好。金属基催化剂大多具有低毒性，用良溶剂(如甲苯)分散后可精准取用所需含量，尽可能控制0.3％以内，以确保终产品的生物安全性。根据亲水性聚乙二醇的分子量来确定所需对应比例的内酯质量，以保证终产品的两亲性能够自组装成稳定的胶束纳米粒子。
步骤(1)所述的配制成催化剂溶液以及步骤(2)所述的混合在无水无氧手套箱中进行。即在无水无氧手套箱中配制一定浓度的辛酸亚锡/甲苯混合溶液；在无水无氧手套箱中将聚合物PEG、环状内酯、辛酸亚锡甲苯溶液加入装有搅拌子的反应器里，置于反应釜聚四氟乙烯衬套中；在无水无氧手套箱中将聚四氟乙烯衬套放入反应釜金属外套中，拧紧釜盖，然后用螺杆把釜盖旋扭拧紧为止。此种环境下操作可保证整个反应体系无水无氧，排除有氧有水环境下导致副产物增多，所得聚合物分散系数较大。
所述的加热反应在装有搅拌子的反应器内进行，所述反应器密封于含有聚四氟乙烯衬套的反应釜中，该反应釜通过油浴加热，所述加热反应的温度为90～150℃，反应时间为1～20h。
此反应装置不仅能够正常磁力搅拌，使得反应混合物混合均匀并充分接触，提高反应效率。同时由于反应釜的外套密封保护，使得常压密封的体系在加热反应过程中不会出现爆破等险情，极大提高了实验安全系数，同时也不需要常规做法中需要整个反应过程中一直通干燥的惰性气体保护措施。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在以下几方面：
(1)以水热合成反应釜作为反应装置，一步完成聚合反应，简单易行、安全可靠；
(2)本发明中确定反应原料的投料比后，只需调节反应时间来控制反应产物的分子量，变量单一，可控性强；
(3)选用无水无氧手套箱作为投料过程的场所，简化了投料的过程，节省了反应前的准备时间，避免了采用双排管进行抽通氮气的过程，有效的确保了反应所需要的无水无氧环境。
附图说明
图1为实施案例1中反应产物mPEG-PCL的凝胶渗透色谱图；
图2为为实施案例2中反应产物mPEG-PLLA的凝胶渗透色谱图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
A.将反应所需的反应原料mPEG-OH、ε-己内酯、辛酸亚锡、甲苯、硅烷化处理后的聚合管、水热合成反应釜、搅拌子放入无水无氧手套箱中；
B.在无水无氧手套箱中配制体积比为0.1％辛酸亚锡/甲苯混合溶液；
C.在无水无氧手套箱中将50mg mPEG-OH和450mgε-己内酯加入硅烷化处理后的装有搅拌子的聚合管中，再加入1mL无水甲苯及3.2μL的0.1％辛酸亚锡/甲苯混合溶液。
D.在无水无氧手套箱中，用锡纸对装有反应试剂的聚合管进行封口后放入聚四氟乙烯衬套中，并用锡箔纸填充间隙使聚合管在衬套中固定，然后将聚四氟乙烯衬套放入釜中，接着拧紧釜盖，然后用螺杆把釜盖旋扭拧紧为止；
E.将反应釜从无水无氧手套箱中取出后，立即在台钳上再次拧紧后，放入已恒温至135℃的油浴中反应(此温度下，其内的聚四氟乙烯内胆约110℃～115℃)，油浴高度为反应釜盖子下方0.5cm处反应9.5h，转速520rpm。反应结束后，加热搅拌同时停止，快速拿出反应釜冰水冷却后取出内胆，再放置冷冻室快速冷却。
F.用尽可能少的二氯甲烷超声溶解反应产物，然后向其中滴加10倍于二氯甲烷体积的冰乙醚，4℃冰箱静置过夜后离心收集沉淀；
H.重复溶解-沉淀2-3次；
I.将离心沉淀放置于40℃的真空干燥箱中真空干燥24h；
J.对产物进行凝胶渗透色谱分析，结果如图1所示，产物数均分子量约20000，产率为20％。
实施例2
A.将反应所需的反应原料mPEG-OH、L-丙交酯、辛酸亚锡、甲苯、硅烷化处理后的聚合管、水热合成反应釜、搅拌子放入无水无氧手套箱中；
B.在无水无氧手套箱中配制体积比为0.1％辛酸亚锡/甲苯混合溶液；
C.在无水无氧手套箱中将300mg mPEG-OH和300mgL-丙交酯加入硅烷化处理后的装有搅拌子的聚合管中，再加入1mL的甲苯溶液，20μL的0.1％辛酸亚锡/甲苯混合溶液。
D.在无水无氧手套箱中，用锡纸对装有反应试剂的聚合管进行封口后放入聚四氟乙烯衬套中，并用锡箔纸填充间隙使聚合管在衬套中固定，然后将聚四氟乙烯衬套放入釜中，接着拧紧釜盖，然后用螺杆把釜盖旋扭拧紧为止；
E.将水热合成反应釜从无水无氧手套箱中取出后，立即在台钳上再次拧紧后，放入已恒温至135℃的油浴中反应(此温度下，其内的聚四氟乙烯衬套约110℃～115℃)，油浴高度为反应釜盖子下方0.5cm处反应8h，转速520rpm。反应结束后，加热搅拌同时停止，自然冷却至室温，得到以mPEG-PCL两亲性聚合物。
F.除去反应产物中的溶剂甲苯后加入尽可能少的二氯甲烷超声溶解反应产物。
G.向上述容有反应产物的二氯甲烷溶液中滴加10倍于二氯甲烷体积的乙醚，静置1h后离心收集沉淀。
H.重复溶解-沉淀2-3次。
I.将离心沉淀放置于40℃的真空干燥箱中真空干燥24h；
J.对产物进行凝胶渗透色谱分析，结果如图2所示，产物数均分子量约10000，产率为42％。
实施例3
A.将反应所需的反应原料Mal-PEG-OH、丙交乙交酯、辛酸亚锡、甲苯、硅烷化处理后的聚合管、水热合成反应釜、搅拌子放入无水无氧手套箱中；
B.在无水无氧手套箱中配制体积比为0.05％辛酸亚锡/甲苯混合溶液；
C.在无水无氧手套箱中将300mg Mal-PEG-OH和300mgL-丙交乙交酯加入硅烷化处理后的装有搅拌子的聚合管中，再加入混合溶液，使其中丙交乙交酯与辛酸亚锡的摩尔比为1:0.1％。
D.在无水无氧手套箱中，用锡纸对装有反应试剂的聚合管进行封口后放入聚四氟乙烯衬套中，并用锡箔纸填充间隙使聚合管在衬套中固定，然后将聚四氟乙烯衬套放入釜中，接着拧紧釜盖，然后用螺杆把釜盖旋扭拧紧为止；
E.将水热合成反应釜从无水无氧手套箱中取出后，立即在台钳上再次拧紧后，放入已恒温至110℃的油浴中反应(此温度下，其内的聚四氟乙烯衬套约90℃)，油浴高度为反应釜盖子下方0.5cm处反应20h，转速520rpm。反应结束后，加热搅拌同时停止，自然冷却至室温，即得两亲嵌段聚合物。
F.除去反应产物中的溶剂甲苯后加入尽可能少的二氯甲烷超声溶解反应产物。
G.向上述容有反应产物的二氯甲烷溶液中滴加10倍于二氯甲烷体积的乙醚，静置1h后离心收集沉淀，并重复2～3次。
H.将离心沉淀放置于40℃的真空干燥箱中真空干燥24h；
I.对产物进行凝胶渗透色谱分析，产物数均分子量约8000，产率为50％。
实施例4
A.将反应所需的反应原料Mal-PEG-OH、戊内酯、辛酸亚锡、甲苯、硅烷化处理后的聚合管、水热合成反应釜、搅拌子放入无水无氧手套箱中；
B.在无水无氧手套箱中配制体积比为1％辛酸亚锡/甲苯混合溶液；
C.在无水无氧手套箱中将300mg Mal-PEG-OH和6mgL-丙交乙交酯加入硅烷化处理后的装有搅拌子的聚合管中，再加入混合溶液，使其中丙交乙交酯与辛酸亚锡的摩尔比为1:0.3％。
D.在无水无氧手套箱中，用锡纸对装有反应试剂的聚合管进行封口后放入聚四氟乙烯衬套中，并用锡箔纸填充间隙使聚合管在衬套中固定，然后将聚四氟乙烯衬套放入釜中，接着拧紧釜盖，然后用螺杆把釜盖旋扭拧紧为止；
E.将水热合成反应釜从无水无氧手套箱中取出后，立即在台钳上再次拧紧后，放入已恒温至185℃的油浴中反应(此温度下，其内的聚四氟乙烯衬套约150℃)，油浴高度为反应釜盖子下方0.5cm处反应1h，转速520rpm。反应结束后，加热搅拌同时停止，自然冷却至室温，即得两亲嵌段聚合物。
F.除去反应产物中的溶剂甲苯后加入尽可能少的二氯甲烷超声溶解反应产物。
G.向上述容有反应产物的二氯甲烷溶液中滴加10倍于二氯甲烷体积的乙醚，静置1h后离心收集沉淀。H.重复溶解-沉淀2-3次。
H.将离心沉淀放置于40℃的真空干燥箱中真空干燥24h；
I.对产物进行凝胶渗透色谱分析，产物数均分子量约7000，产率为28％。

Claims (8)

1.一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括以下几个步骤：
(1)将催化剂溶于甲苯中，配制成催化剂溶液待用；
(2)将步骤(1)所得的催化剂溶液与引发剂及环状内酯混合，加热反应即得两亲嵌段聚合物；
所述的催化剂溶液中催化剂的体积浓度为0.05％～1％；
所述的加热反应在装有搅拌子的反应器内进行，所述反应器密封于含有聚四氟乙烯衬套的反应釜中，所述加热反应的温度为90～150℃，反应时间为1～20h。
2.根据权利要求1所述的一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，其特征在于，所述的催化剂为金属基催化剂，所述金属基催化剂具有开环催化功能。
3.根据权利要求1所述的一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，其特征在于，所述的引发剂为亲水性聚乙二醇。
4.根据权利要求3所述的一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，其特征在于，所述的亲水性聚乙二醇包括mPEG-OH或Mal-PEG-OH。
5.根据权利要求3所述的一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，其特征在于，所述的亲水性聚乙二醇的分子量为1000～8000。
6.根据权利要求1所述的一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，其特征在于，所述的环状内酯包括ε-己内酯或戊内酯中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，其特征在于，所述的催化剂和环状内酯的摩尔之比为(0.1％～0.3％)：1，所述引发剂与环状内酯的质量之比为1：(1～50)。
8.根据权利要求1所述的一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺，其特征在于，步骤(1)所述的配制成催化剂溶液以及步骤(2)所述的混合在无水无氧手套箱中进行。
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