CN104672436A - 一种含锡量低的mPEG-b-PCL嵌段共聚物的制备方法 - Google Patents

一种含锡量低的mPEG-b-PCL嵌段共聚物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：S10、将mPEG进行干燥；S20、将mPEG与异辛酸亚锡混合后，加入ε-CL，混合均匀后反应得反应物；S30、反应结束后，冷却至室温，然后将其加入到二氯甲烷中，完全溶解后，加入乙醚除去未反应的ε-CL及反应生成的ε-CL均聚物；S40、将粗品干燥；S50、将干燥后的粗品溶于水中，并加入EDTA二钠与其中的锡离子络合形成络合物，用透析袋进行透析去除络合物，干燥得到样品。通过本发明的制备方法制备而得的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物具有分子量分布窄，并且锡元素含量低的优点。

Description

一种含锡量低的mPEG-b-PCL嵌段共聚物的制备方法
技术领域
本发明涉及属于制药领域聚合物的制备方法，具体涉及一种mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法。
背景技术
现有技术中的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法制备的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物普遍具有分子量分布宽(分子量分布约为1.7左右)，另外，制备得到的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物在制备过程中用到的异辛酸亚锡催化剂会存在残留，一般制备而得的共聚物中锡元素的含量在400～600ppm之间，含量高，且Sn属于重金属，而亚锡离子易被氧化，如不对其处理一旦进入体内会危害人体的健康。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，通过该制备方法制备而得的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物具有分子量分布窄，并且锡离子含量低的优点。
本发明的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
S10、将mPEG(聚乙二醇单甲醚，下同)进行真空干燥；
S20、将mPEG与异辛酸亚锡混合后，加入ε-CL(ε-己内酯，下同)，混合均匀后在N2氛围中于温度150～170℃条件下反应3～5小时得反应物；
S30、反应结束后，冷却至室温，然后将反应物加入到二氯甲烷中，完全溶解后，加入无水乙醚使未反应的ε-CL及反应生成的ε-CL均聚物溶解，然后过滤得mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品；
S40、将mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品真空干燥；
S50、将干燥后的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，并加入EDTA二钠与其中的锡离子络合形成络合物，用透析袋进行透析20～50小时去除络合物，干燥得到mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物；或将干燥后的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，然后加入到透析袋中，在透析介质中加入EDTA二钠，使EDTA二钠与其中的锡离子络合形成络合物，透析20～50小时去除络合物。若将EDTA二钠加入到透析介质中，由于EDTA二钠分子量较小，能够穿过透析袋进入到透析中，与锡离子络合形成络合物，也能起到除去锡离子的作用。
优选的，为了mPEG进行更好的干燥，对所述步骤S10中，不同分子量的mPEG进行真空干燥为在干燥温度35～45℃条件下，干燥5～8小时。
优选的，为了使异辛酸亚锡与mPEG混合更加均匀取样量更加准确，所述步骤S20中，所述异辛酸亚锡配成异辛酸亚锡试剂的甲苯溶液或异辛酸亚锡试剂的二氯甲烷溶液后，再将溶液与mPEG混合，异辛酸亚锡试剂的甲苯溶液或异辛酸亚锡试剂的二氯甲烷溶液中，异辛酸亚锡的质量体积百分含量为4.2～7％。
优选的，所述步骤S20中，异辛酸亚锡的甲苯溶液或异辛酸亚锡的二氯甲烷溶液的加入量为使异辛酸亚锡试剂的量以重量百分比计为mPEG的0.2％～2％。
优选的，为了使MPEG与ε-CL有较高的转化率，所述步骤S20中，加入的ε-CL的量为使mPEG与ε-CL的质量比为1：(0.2～1)。
优选的，所述步骤S20中，将mPEG与异辛酸亚锡混合后，密封，然后在70℃下吹高纯N22h，以除去甲苯并形成N2氛围。
优选的，为了对反应物进行更好的纯化，所述步骤S30中，反应物与二氯甲烷的体积比为1：(1～2)。
优选的，为了对共聚物粗品进行更好的干燥，所述步骤S40中，真空干燥温度为35～45℃，时间为25～35小时。
优选的，为了更好的除去共聚物中的锡元素，所述步骤S50中，EDTA二钠以EDTA二钠水溶液的方式加入，EDTA二钠溶液的浓度为0.075g/L～0.15g/L，加入量为使EDTA二钠的质量为异辛酸亚锡质量的2～10倍。
优选的，为了更好的除去共聚物粗品中的锡元素，所述步骤S50中，“用透析袋进行透析20～50小时”具体为：将待透析的溶液装入透析袋中，然后放入透析介质透析20～50小时，每5～7小时更换一次透析介质，透析介质优选为超纯水，所述干燥为冷冻干燥，时间为24～50小时。
通过本发明的制备方法制备而得的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物分子量分布为1.2～1.4，具有分子量分布窄的优点，并且锡元素含量为3～45ppm，具有锡元素含量低的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例来描述本发明，应该指出的是，这些实施例仅用于说明本发明不应理解为对本发明的限制。
实施例1
(1)将10克mPEG(分子量为5000，生产厂家：sigma aldrich)在温度40℃下真空干燥6小时；
(2)将mPEG与0.5ml异辛酸亚锡试剂(生产厂家：strem chemicals；LOT:18055700异辛酸亚锡质量百分含量为28％，下同)的甲苯溶液(异辛酸亚锡的质量体积百分含量为5.6％，即100ml溶液中含异辛酸亚锡试剂5.6克)混合后，密封，然后在70℃下吹高纯N22h，把甲苯去除并形成N2氛围，加入10gε-CL(生产厂家：TCI，LOT:L46JL)，混合均匀后在温度170℃条件下反应3.5小时得反应物；
(3)反应结束后，冷却至室温，然后将反应物加入到与反应物等体积的二氯甲烷中，完全溶解后，按体积计加入10倍的无水乙醚使未反应的ε-CL及反应生成的ε-CL均聚物溶解，然后过滤得mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品；
(4)将mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品在40℃温度条件下真空干燥30小时；
(5)将干燥后的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，并加入浓度为0.075g/L的EDTA二钠溶液，加入量为使EDTA二钠的质量为异辛酸亚锡的2倍，使亚锡离子络合形成络合物，然后装入到透析袋中，放入超纯水中透析30小时，每6小时更换一次超纯水，透析后冷冻干燥30小时得到样品。
测试方法为：JY/T015-1996电感耦合等离子体原子发射光谱方法测试锡含量，并且测定分子量分布，测试结果见表1。
实施例2
(1)将10克mPEG(分子量为2000，生产厂家：sigma aldrich)在温度35℃下真空干燥5小时；
(2)将mPEG与0.5ml异辛酸亚锡试剂(生产厂家：strem chemicals；LOT:18055700；异辛酸亚锡质量百分含量为28％)的甲苯溶液(异辛酸亚锡的质量体积百分含量为5.6％，即100ml溶液中含异辛酸亚锡试剂5.6克)混合后，密封，然后在70℃下吹高纯N22h，除去甲苯并形成N2氛围，加入6gε-CL(生产厂家：TCI，LOT:L46JL)，混合均匀后在温度160℃条件下反应4小时得反应物；
(3)反应结束后，冷却至室温，然后将反应物加入到与反应物等体积的二氯甲烷中，完全溶解后，按体积计加入10倍的无水乙醚使未反应的ε-CL及反应生成的ε-CL均聚物溶解自然沉降，然后过滤得mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品；
(4)将mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品在35℃温度条件下真空干燥35小时；
(5)将干燥后的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，并加入浓度为0.15g/L的EDTA二钠溶液，加入量为EDTA二钠的质量为异辛酸亚锡质量的9.5倍，使亚锡离子络合形成络合物，然后装入到透析袋中，放入超纯水中透析40小时，每5小时更换一次超纯水，透析后冷冻干燥48小时得到样品。
测试方法为：JY/T015-1996电感耦合等离子体原子发射光谱方法测试锡含量，并且测定分子量分布，测试结果见表1。
实施例3
(1)将10克mPEG(分子量为2000，生产厂家：sigma aldrich)在温度45℃下真空干燥5小时；
(2)将mPEG1ml异辛酸亚锡试剂(生产厂家：strem chemicalsLOT:18055700；异辛酸亚锡质量百分含量为28％)的二氧甲烷溶液(异辛酸亚锡的质量体积百分含量为5.6％，即100ml溶液中含异辛酸亚锡试剂5.6克)混合后，密封，然后在70℃下吹高纯N22h，除去甲苯并形成N2氛围，加入8gε-CL(生产厂家：TCI，LOT:L46JL)，混合均匀后在于温度150℃条件下反应5小时得反应物；
(3)反应结束后，冷却至室温，然后将反应物加入到与反应物等体积的二氯甲烷中，完全溶解后，按体积计加入10倍的无水乙醚使未反应的ε-CL及反应生成的ε-CL均聚物溶解，然后过滤得mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品；
(4)将mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品在45℃温度条件下真空干燥25小时；
(5)将干燥后的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，然后装入到透析袋中，透析介质采用EDTA二钠溶液，透析介质中EDTA二钠溶液的量为使EDTA二钠的质量为异辛酸亚锡试剂质量的10倍，透析50小时，每7小时更换一次透析介质，透析后冷冻干燥40小时得到样品。
测试方法为：JY/T015-1996电感耦合等离子体原子发射光谱方法测试锡含量，并且测定分子量分布，测试结果见表1。
表1
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (9)

1.一种含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S10、将mPEG进行真空干燥；
S20、将mPEG与异辛酸亚锡混合后，加入ε-CL，混合均匀后在N2氛围中于温度150～170℃条件下反应3～5小时得反应物；
S30、反应结束后，冷却至室温，然后将反应物加入到二氯甲烷中，完全溶解后，加入无水乙醚洗去未反应的ε-CL及反应生成的ε-CL均聚物，然后过滤得mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的粗品；
S40、将mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品真空干燥；
S50、将干燥后的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，并加入EDTA二钠与其中的锡离子络合形成络合物，用透析袋进行透析20～50小时去除络合物，干燥得到mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物；或将干燥后的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物粗品溶于水中，然后加入到透析袋中，在透析介质中加入EDTA二钠，使EDTA二钠与其中的锡离子络合形成络合物，透析20～50小时去除络合物。
2.根据权利要求1所述的含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤S10中，不同分子量的mPEG进行真空干燥为在干燥温度35～45℃条件下，干燥5～8小时。
3.根据权利要求1所述的含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤S20中，所述异辛酸亚锡以异辛酸亚锡试剂的甲苯溶液或异辛酸亚锡试剂的二氯甲烷溶液的方式加入，异辛酸亚锡试剂的甲苯溶液或异辛酸亚锡试剂的二氯甲烷溶液中，异辛酸亚锡的质量体积百分含量为4.2～7％。
4.根据权利要求1所述的含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤S20中，加入的ε-CL的量为使mPEG与ε-CL的质量比为1：(0.2～1)。
5.根据权利要求1所述的含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤S20中，将mPEG与异辛酸亚锡混合后，密封，然后在70℃下吹高纯N22h，以除去甲苯并形成N2氛围。
6.根据权利要求1－5任一项所述的含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤S30中，反应物与二氯甲烷的体积比为1：(1～2)。
7.根据权利要求1－5任一项所述的含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤S40中，所述真空干燥温度为35～45℃，时间为25～35小时。
8.根据权利要求1－5任一项所述的含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤S50中，EDTA二钠以EDTA二钠水溶液的方式加入，EDTA二钠溶液的浓度为0.075g/L～0.15g/L，加入量为使EDTA二钠的质量为异辛酸亚锡质量的2～10倍。
9.根据权利要求1－5任一项所述的含锡量低的mPEG-b-PCL两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述步骤S50中，“用透析袋进行透析20～50小时”具体为：将待透析的溶液装入透析袋中，然后放入透析介质中透析20～50小时，每5～7小时更换一次透析介质；所述干燥为冷冻干燥，时间为24～40小时。
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