CN114917411A - 含两亲性微球的混合凝胶及其制备方法 - Google Patents

含两亲性微球的混合凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医美产品技术领域，具体涉及一种含两亲性微球的混合凝胶及其制备方法，包括：两亲性微球和含有凝胶的盐溶液；其中所述两亲性微球为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物；所述聚合物为两嵌段共聚物或三嵌段共聚物中的一种；本发明的含两亲性微球的混合凝胶均匀细腻、无菌无热源、粘弹性高、易于注射，所含成分均对皮肤无刺激作用，具有生物安全性，消除皱纹效果明显；本发明的制备方法工艺条件操作步骤少，影响因素可控，产品质量稳定，并且能够长期储存。

Description

含两亲性微球的混合凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于医美产品技术领域，具体涉及一种含两亲性微球的混合凝胶及其制备方法。
背景技术
近年来，随着生活水平的提高，大众对于医美的接受度也逐渐增加，需求群体从中年女性扩展到年轻求美群体，并且对于美的需求也不断多元化。轻医美的发展逐渐受到了人们的广泛青睐，其中，注射用软组织填充剂被广泛用到整形外科领域，包括肉毒素、胶原蛋白、透明质酸、聚左旋乳酸填充剂等。
目前市面上覆盖率较大的产品仍以透明质酸凝胶填充注射产品为主，可分为短效玻尿酸和长效玻尿酸，短效玻尿酸注射产品一般在2到3个月内代谢完成，注射频次高，而长效玻尿酸可以维持6个月，即便如此，透明质酸凝胶很难实现中长期的美容效果。随着再生类医美注射产品的发展，含有聚合物的填充剂陆续上市，聚合物注射入体内后，会刺激宿主的免疫反应，吸引皮下大量的巨噬细胞和其他免疫细胞，从而产生趋化因子和细胞因子，导致成纤维细胞的增殖及其肌成纤维细胞的分化，合成的胶原蛋白含量逐渐增加，并且根据聚合物的降解速率不同，可达到不同程度的长效填充效果，但现有的再生类医美注射产品往往会出现分布不均匀、持久性差的问题。
发明内容
本发明提供了一种含两亲性微球的混合凝胶及其制备方法，以解决现有的再生类医美注射产品往往会出现分布不均匀、持久性差的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含两亲性微球的混合凝胶，包括：两亲性微球和含有凝胶的盐溶液；其中所述两亲性微球为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物；所述聚合物为两嵌段共聚物或三嵌段共聚物中的一种；所述聚合物的结构式为：
Figure BDA0003671724580000021
其中，n＝10～9000；R1、R2为聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷单甲醚、透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、两性离子、纤维素中的任意一种；所述聚己内酯类材料中聚己内酯链段分子量为1000～1000000，亲水链段分子量为1000～1000000；所述聚己内酯类两亲性微球的平均粒径为1～200μm；在混合凝胶中质量比为0.1-50％。
又一方面，本发明还提供了一种含两亲性微球的混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，制备聚己内酯聚合物；步骤S2，将聚己内酯聚合物在有机相环境下制备为聚己内酯类两亲性微球；步骤S3，制备交联透明质酸凝胶；步骤S4，将聚己内酯类两亲性微球加入至交联透明质酸凝胶中，得到含聚己内酯类两亲性微球的交联透明质酸混合凝胶。
第三方面，本发明还提供了另外一种含两亲性微球的混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，在有机相环境下制备聚己内酯聚合物和在水相环境下制备亲水性聚合物；步骤S2，将聚己内酯聚合物和亲水性聚合物通过聚合反应制备为聚己内酯类两亲性微球；步骤S3，制备交联透明质酸凝胶；步骤S4，将聚己内酯类两亲性微球加入至交联透明质酸凝胶中，得到含聚己内酯类两亲性微球的交联透明质酸混合凝胶；其中用于水相的引发剂包括但不限于聚乙二醇、聚环氧乙烷、过硫酸铵、过硫酸钾、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐、2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐、4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)或偶氮二异丙基咪唑啉、2-溴异丁酸乙酯、2-溴丙酸甲酯或二氯化苄；用于有机相的引发剂包括但不限于偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或过氧化二苯甲酰；用于水相的链转移剂为2-氰基-2-丙基苯并二硫、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸或甲基-2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2-甲基丙酸酯；用于有机相的链转移剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、2,2'-[硫代羰酰(硫)]双[2-甲基丙酸]或2-丁基硫烷基-硫代羰基硫烷基-丙酸；所需催化剂包括但不限于氯化铜、溴化铜、(异)辛酸亚锡；其中所述催化剂的配体为2,2'-联吡啶、4,4'-二壬基-2,2'-联吡啶、五甲基二乙烯三胺或1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺。
第四方面，本发明还提供了一种两亲性微球在注射用混合凝胶中的应用。
本发明的有益效果是，本发明的含两亲性微球的混合凝胶具备如下优点：
1、将疏水性的聚己内酯聚合物和亲水性的聚合物进行共聚制备出两亲性的聚合物，用此材料制备出的微球能够在水相中较好地分散，可实现在透明质酸凝胶中的均匀分布，此外，注射入体内后，两亲性微球不会发生团聚现象，避免了较强烈的颗粒感；
2、相比于聚乳酸类微球，聚己内酯类微球能够更缓慢并且更平稳地降解，聚乳酸在降解过程中，基于酯基的断裂，大分子链逐渐变成小分子链，但在此过程中会不断产生酸性环境，酸性微环境的积累会不断加速聚乳酸的降解速率，最终发生崩塌式降解现象；而聚己内酯类微球的分子结构与聚乳酸不同，在降解过程中不会产生酸性环境的过度积累，能够保证分子链匀速地降解，聚己内酯的降解时间要远长于聚乳酸，因此，在进行长效填充方面聚己内酯类微球填充剂更加具有优势。
本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的含两亲性微球的混合凝胶的实施例1中聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)共聚物核磁氢谱图；
图2是本发明的含两亲性微球的混合凝胶的对比例1中聚己内酯(PCL)聚合物的核磁氢谱图；
图3是本发明的含两亲性微球的混合凝胶的对比例1中PCL微球在水中的初始混匀状态(图3左)和实施例1中制得的两亲性的PCL-PEG微球在水中的初始混匀状态(图3右)；
图4是本发明的含两亲性微球的混合凝胶的对比例1中PCL微球在水中的最终静置状态(图4左)和实施例1中制得的两亲性的PCL-PEG微球在水中的最终静置状态(图4右)；
图5是本发明的含两亲性微球的混合凝胶的对比例1中PCL微球在水中的最终静置状态的俯视图(图5左)和实施例1中制得的两亲性的PCL-PEG微球在水中的最终静置状态的俯视图(图5右)；
图6是本发明的含两亲性微球的混合凝胶的PCL和PLA的降解曲线对比；
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
中国专利ZL201410438010.3公开了一种注射用聚乳酸微球和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法，由于聚乳酸微球具有较强的疏水性，在人体内水相环境中不易分散，容易团聚成块，且与透明质酸凝胶混合时难以实现微球的均匀分布。
中国专利ZL201510593332.X公开了注射用含两亲性微球的透明质酸混合凝胶及其制备方法，在聚乳酸分子上引入两亲性的聚乙二醇基团，提升了聚乳酸微球的亲水性，制备出具有两亲性的聚乳酸和聚乙二醇的共聚物，并与透明质酸凝胶混合后形成预灌封注射器剂型产品。然而，聚乳酸的降解方式为酯基的水解，水解过程中局部产生的酸性环境会逐渐加速降解过程，从而导致崩塌式降解现象，此外，对于两年、三年甚至更长效的填充效果，聚乳酸还较难实现。
为制备一种储存稳定并且能够长效填充的皮肤皱纹纠正产品，本发明将聚己内酯类两亲性微球和交联透明质酸凝胶混合制成可注射凝胶产品，以解决现有技术的不足。
本发明提供了一种含两亲性微球的混合凝胶，包括：两亲性微球和含有凝胶的盐溶液；其中所述两亲性微球为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物；所述聚合物为两嵌段共聚物或三嵌段共聚物中的一种；所述聚合物的结构式为：
Figure BDA0003671724580000061
其中，n＝10～9000；R1、R2为聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷单甲醚、透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、两性离子、纤维素中的任意一种；所述聚己内酯类材料中聚己内酯链段分子量为1000～1000000，亲水链段分子量为1000～1000000；所述聚己内酯类两亲性微球的平均粒径为1～200μm；在混合凝胶中质量比为0.1-50％。
可选的，所述两亲性微球材料包括但不限于聚己内酯-聚乙二醇共聚物(PCL-PEG)、聚己内酯-聚环氧乙烷共聚物(PCL-PEO)、聚己内酯-聚乙二醇单甲醚共聚物(PCL-mPEG)、聚己内酯-聚环氧乙烷单甲醚共聚物(PCL-mPEO)、聚己内酯-透明质酸共聚物、聚己内酯-胶原蛋白共聚物、聚己内酯-壳聚糖共聚物、聚己内酯-氨基酸共聚物、聚己内酯-两性离子共聚物、聚己内酯-纤维素共聚物。
可选的，所述凝胶包括：透明质酸凝胶、交联透明质酸钠凝胶、胶原蛋白凝胶、纤维素凝胶、海藻酸钠凝胶、葡聚糖凝胶、壳聚糖凝胶、氨基酸凝胶或明胶中的一种或多种。
可选的，所述凝胶的盐溶液包括：氯化钠溶液、磷酸盐缓冲溶液、碳酸根缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乙酸根缓冲液、Good’s缓冲液中的一种或多种。
可选的，所述透明质酸的分子量为20000～3000000，优选为1500000～3000000；所述透明质酸凝胶的质量分数为0.1～50％。
可选的，透明质酸凝胶的质量分数为1～30％。其中所述透明质酸凝胶可替换为交联的胶原蛋白、壳聚糖、葡聚糖、纤维素、氨基酸或明胶。
在本实施例中，可选的，所述聚己内酯类两亲性微球的平均粒径为25～50μm；微球在混合凝胶中质量比为5～25％。
在本实施例中，具体的，所述混合凝胶还包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、多元醇、维生素、脂质、局部麻醉剂中的一种或多种；其中氨基酸的含量为0～15mg/mL，优选为0.1～2mg/mL；多肽含量为0～20mg/mL，优选为0.1～5mg/mL；蛋白质含量为0～10mg/mL，优选为0.1～2mg/mL；多糖含量为0～30mg/mL，优选为5～10mg/mL；多元醇含量为0～40mg/mL，优选为0.1～10mg/mL；维生素含量为0～60μg/mL，优选为0.1～10μg/mL；脂质含量为0～20mg/mL；局部麻醉剂含量为0～10mg/mL，优选为0.1～5mg/mL。
本发明还提供了一种如上所述的含两亲性微球的混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，制备聚己内酯聚合物；步骤S2，将聚己内酯聚合物在有机相环境下制备为聚己内酯类两亲性微球；步骤S3，制备交联透明质酸凝胶；步骤S4，将聚己内酯类两亲性微球加入至交联透明质酸凝胶中，得到含聚己内酯类两亲性微球的交联透明质酸混合凝胶。
在本实施例中，具体的，所述步骤S1中制备聚己内酯聚合物包括：在烧瓶中加入2～10mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为1％～10％，真空状态下加热10～60min，温度为30～100℃；回填氮气，称取20～80g己内酯加入烧瓶中，加入聚乙二醇，聚乙二醇所占质量比为0.1％～60％；抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作3～5次，温度升至130～160℃，搅拌反应2～24h；反应体系降至室温，加入100～200mL三氯甲烷溶解，在5～10L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物得到聚己内酯聚合物。
在本实施例中，可选的，所述聚己内酯聚合物的制备方法包括本体聚合、溶液聚合、悬浮聚合和乳液聚合；从分子量分散系数角度包括无规聚合、可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)和原子转移自由基聚合(ATPR)。
在本实施例中，具体的，所述步骤S2中制备两亲性微球包括：将聚己内酯类两亲性聚合物材料加入至有机相中溶解，搅拌混匀后加入含0.1～6％表面活性剂的水溶液中，搅拌速度为100～1000rpm，时间为10～120分钟，在常温或加热状态下不断过滤并更换洗涤液，然后筛出10～70μm的微球。
在本实施例中，具体的，所述步骤S3中制备交联透明质酸凝胶包括：将透明质酸溶解于含有氢氧化钠的注射用水中，加入交联剂，加热搅拌后，将pH调至6.0～8.0，调节渗透压至200～400mOsm/L，得到交联透明质酸凝胶。
在本实施例中，具体的，所述透明质酸凝胶的交联方式包括自交联和交联剂交联；所述交联剂交联的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二乙烯基砜；所述交联剂的浓度为0.1～10mg/mL；所述交联透明质酸凝胶的质量分数为0.1～50％；以及用于制备交联透明质酸凝胶的透明质酸原料分子量为20000～3000000。
在本实施例中，具体的，所述步骤S4中制备含两亲性微球的混合凝胶包括：将聚己内酯类两亲性微球加入所述交联透明质酸凝胶中，搅拌，高压蒸汽灭菌后，得到含聚己内酯类两亲性微球的交联透明质酸混合凝胶，灭菌温度为110～130℃，灭菌时间为10-35分钟。
本发明还提供了另外一种如上所述的含两亲性微球的混合凝胶的制备方法，包括以下步骤：步骤S1，在有机相环境下制备聚己内酯聚合物和在水相环境下制备亲水性聚合物；步骤S2，将聚己内酯聚合物和亲水性聚合物通过聚合反应制备为聚己内酯类两亲性微球；步骤S3，制备交联透明质酸凝胶；步骤S4，将聚己内酯类两亲性微球加入至交联透明质酸凝胶中，得到含聚己内酯类两亲性微球的交联透明质酸混合凝胶；其中用于水相的引发剂包括但不限于聚乙二醇、聚环氧乙烷、过硫酸铵、过硫酸钾、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐、2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐、4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)或偶氮二异丙基咪唑啉、2-溴异丁酸乙酯、2-溴丙酸甲酯或二氯化苄；用于有机相的引发剂包括但不限于偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或过氧化二苯甲酰；用于水相的链转移剂为2-氰基-2-丙基苯并二硫、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸或甲基-2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2-甲基丙酸酯；用于有机相的链转移剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、2,2'-[硫代羰酰(硫)]双[2-甲基丙酸]或2-丁基硫烷基-硫代羰基硫烷基-丙酸；所需催化剂包括但不限于氯化铜、溴化铜、(异)辛酸亚锡；其中所述催化剂的配体为2,2'-联吡啶、4,4'-二壬基-2,2'-联吡啶、五甲基二乙烯三胺或1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺。
本发明还提供了一种两亲性微球在注射用混合凝胶中的应用。
具体的，所述注射用混合凝胶在祛除皱纹的应用可以但不限于包括：面部皱纹、法令纹、川字纹、鱼尾纹、眼周纹、口周纹、颈部纹、额头纹、鼻梁纹、手部皱纹、妊娠纹。
实施例1
两亲性微球材料为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物，聚合物为如图1所示的聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)，聚合物结构式为：
Figure BDA0003671724580000091
其中，n＝300，R1和R2为聚乙二醇，聚己内酯链段分子量为34200，亲水链段分子量为1000，制备过程为本体无规聚合，催化剂为(异)辛酸亚锡；
两亲性微球制备过程如下：
(1)在烧瓶中加入2mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为1％，真空状态下加热60min，温度为100℃；回填氮气，称取20g己内酯加入烧瓶中，加入聚乙二醇，聚乙二醇所占质量比为0.1％；抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作3次，温度升至130℃，搅拌反应2h；反应体系降至室温，加入200mL三氯甲烷溶解，在5L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物；
(2)将聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)聚合物材料加入至二氯甲烷中溶解，搅拌混匀后加入含1％的聚乙烯醇水溶液中，搅拌速度为800rpm，时间为30分钟，在常温或加热状态下不断过滤并更换洗涤液，然后筛出25-50μm的微球；
交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(3)将分子量为20000的透明质酸溶于氢氧化钠注射用水溶液中，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌反应，结束后用PBS缓冲液洗涤，然后调节pH至6.5～7.5，渗透压调节至250～350mOsm/L，得到透明质酸凝胶；
含有两亲性微球的交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(4)取上述制备出来的聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)聚合物微球，加入透明质酸凝胶中，聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)聚合物微球质量比为1％，透明质酸凝胶质量比为50％，加入氨基酸，含量为15mg/mL，在500rpm条件下搅拌混合均匀，无菌灌装在预灌封注射器中，用110℃的高压蒸汽灭菌35min，得到含聚己内酯-聚乙二醇(PCL-PEG)聚合物微球的交联透明质酸混合凝胶。
实施例2
两亲性微球材料为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物，聚合物为聚己内酯-聚环氧乙烷单甲醚共聚物(PCL-mPEO)，聚合物结构式为：
Figure BDA0003671724580000111
其中，n＝10，R1和R2为聚环氧乙烷单甲醚，聚己内酯链段分子量为1000，亲水链段分子量为2000，制备过程为溶液RAFT聚合，引发剂为偶氮二异丁腈，链转移剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸；
两亲性微球制备过程如下：
(1)在烧瓶中加入10mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为10％，真空状态下加热10min，温度为30℃；回填氮气，称取80g己内酯加入烧瓶中，加入聚环氧乙烷单甲醚，聚环氧乙烷单甲醚所占质量比为99％；抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作5次，温度升至160℃，搅拌反应24h；反应体系降至室温，加入100mL三氯甲烷溶解，在10L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物；
(2)将聚己内酯-聚环氧乙烷单甲醚共聚物(PCL-mPEO)聚合物材料加入至三氯甲烷中溶解，搅拌混匀后加入含0.1％的吐温水溶液中，搅拌速度为1000rpm，时间为10分钟，在常温或加热状态下不断过滤并更换洗涤液，然后筛出10-30μm的微球；
交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(3)将分子量为3000000的透明质酸溶于氢氧化钠氯化钠溶液中，加入二乙烯基砜，搅拌反应，结束后用PBS缓冲液洗涤，然后调节pH至6.5～7.5，渗透压调节至200～350mOsm/L，得到透明质酸凝胶；
含有两亲性微球的交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(4)取上述制备出来的聚己内酯-聚环氧乙烷单甲醚共聚物(PCL-mPEO)聚合物微球，加入透明质酸凝胶中，聚己内酯-聚环氧乙烷单甲醚共聚物(PCL-mPEO)微球质量比为50％，透明质酸凝胶质量比为1％，加入多肽，含量为20mg/mL，加入局部麻醉剂，含量为10mg/mL，在500rpm条件下搅拌混合均匀，无菌灌装在预灌封注射器中，用130℃的高压蒸汽灭菌10min，得到含聚己内酯-聚环氧乙烷单甲醚共聚物(PCL-mPEO)微球的交联透明质酸混合凝胶。
实施例3
两亲性微球材料为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物，聚合物为聚己内酯-两性离子共聚物，聚合物结构式为：
Figure BDA0003671724580000121
其中，n＝9000，R1和R2为两性离子，聚己内酯链段分子量为1000000，亲水链段分子量为500000，制备过程为溶液ATRP聚合，引发剂为聚乙二醇，链转移剂为2-丁基硫烷基-硫代羰基硫烷基-丙酸；催化剂为氯化铜，催化剂的配体为2,2’-联吡啶；
两亲性微球制备过程如下：
(1)在烧瓶中加入5mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为8％，真空状态下加热30min，温度为60℃；回填氮气，称取60g己内酯加入烧瓶中，加入两性离子，两性离子所占质量比为10％；抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作4次，温度升至140℃，搅拌反应12h；反应体系降至室温，加入150mL三氯甲烷溶解，在8L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物；
(2)将聚己内酯-两性离子共聚物材料加入至乙酸乙酯中溶解，搅拌混匀后加入含6％的吐温水溶液中，搅拌速度为100rpm，时间为120分钟，在常温或加热状态下不断过滤并更换洗涤液，然后筛出50-70μm的微球；
交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(3)将分子量为3000000的透明质酸溶于氢氧化钠磷酸盐缓冲溶液中，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌反应，结束后用PBS缓冲液洗涤，然后调节pH至7.5～8.0，渗透压调节至300～400mOsm/L，得到透明质酸凝胶；
含有两亲性微球的交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(4)取上述制备出来的聚己内酯-两性离子共聚物微球，加入透明质酸凝胶中，聚己内酯-两性离子共聚物微球质量比为0.1％，透明质酸凝胶质量比为30％，加入蛋白质，含量为10mg/mL，加入多糖，含量为30mg/mL，在600rpm条件下搅拌混合均匀，无菌灌装在预灌封注射器中，用121℃的高压蒸汽灭菌20min，得到含聚己内酯-两性离子共聚物微球的交联透明质酸混合凝胶。
实施例4
两亲性微球材料为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物，聚合物为聚己内酯-氨基酸共聚物，聚合物结构式为：
Figure BDA0003671724580000131
其中，n＝440，R1和R2为氨基酸，聚己内酯链段分子量为50000，亲水链段分子量为1000，制备过程为乳液无规聚合，引发剂为聚乙二醇；
两亲性微球制备过程如下：
(1)在烧瓶中加入6mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为6％，真空状态下加热40min，温度为60℃；回填氮气，称取40g己内酯加入烧瓶中，加入氨基酸，氨基酸所占质量比为20％；抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作4次，温度升至140℃，搅拌反应16h；反应体系降至室温，加入150mL三氯甲烷溶解，在7L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物；
(2)将聚己内酯-氨基酸共聚物材料加入至石油醚中溶解，搅拌混匀后加入含3％的十二烷基硫酸钠水溶液中，搅拌速度为500rpm，时间为80分钟，在常温或加热状态下不断过滤并更换洗涤液，然后筛出40-60μm的微球；
交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(3)将分子量为20000的透明质酸溶于氢氧化钠碳酸根缓冲液中，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌反应，结束后用PBS缓冲液洗涤，然后调节pH至6.5～7.0，渗透压调节至250～300mOsm/L，得到透明质酸凝胶；
含有两亲性微球的交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(4)取上述制备出来的聚己内酯-氨基酸共聚物微球，加入透明质酸凝胶中，聚己内酯-氨基酸共聚物微球质量比为10％，透明质酸凝胶质量比为0.1％，加入多元醇，含量为40mg/mL，加入脂质，含量为20mg/mL，在800rpm条件下搅拌混合均匀，无菌灌装在预灌封注射器中，用118℃的高压蒸汽灭菌15min，得到含聚己内酯-氨基酸共聚物微球的交联透明质酸混合凝胶。
实施例5
两亲性微球材料为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物，聚合物为聚己内酯-聚环氧乙烷共聚物(PCL-PEO)，聚合物结构式为：
Figure BDA0003671724580000141
其中，n＝7000，R1和R2为聚环氧乙烷，聚己内酯链段分子量为800000，亲水链段分子量为1000000，制备过程为本体RAFT聚合，引发剂为偶氮二异庚腈，链转移剂为2,2'-[硫代羰酰(硫)]双[2-甲基丙酸]；
两亲性微球制备过程如下：
(1)在烧瓶中加入5mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为6％，真空状态下加热40min，温度为70℃；回填氮气，称取40g己内酯加入烧瓶中，加入聚环氧乙烷，聚环氧乙烷所占质量比为25％；抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作4次，温度升至140℃，搅拌反应13h；反应体系降至室温，加入150mL三氯甲烷溶解，在7L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物；
(2)将聚己内酯-聚环氧乙烷共聚物(PCL-PEO)材料加入至丙酮中溶解，搅拌混匀后加入含2％的司盘水溶液中，搅拌速度为700rpm，时间为90分钟，在常温或加热状态下不断过滤并更换洗涤液，然后筛出30-60μm的微球；
交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(3)将分子量为1500000的透明质酸溶于氢氧化钠碳酸根缓冲液中，经过自交联反应，结束后用PBS缓冲液洗涤，然后调节pH至6.5～7.0，渗透压调节至250～300mOsm/L，得到透明质酸凝胶；
含有两亲性微球的交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(4)取上述制备出来的聚己内酯-聚环氧乙烷共聚物(PCL-PEO)微球，加入透明质酸凝胶中，聚己内酯-聚环氧乙烷共聚物(PCL-PEO)微球质量比为25％，透明质酸凝胶质量比为30％，加入维生素，含量为60μg/mL，加入局部麻醉剂，含量为10mg/mL，在600rpm条件下搅拌混合均匀，无菌灌装在预灌封注射器中，用120℃的高压蒸汽灭菌18min，得到含聚己内酯-聚环氧乙烷共聚物(PCL-PEO)微球的交联透明质酸混合凝胶。
实施例6
两亲性微球材料为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物，聚合物为聚己内酯-胶原蛋白共聚物，聚合物结构式为：
Figure BDA0003671724580000161
其中，n＝7000，R1和R2为胶原蛋白，聚己内酯链段分子量为500000，亲水链段分子量为200000，制备过程为溶液无规聚合，引发剂为偶氮二异庚腈；
两亲性微球制备过程如下：
(1)在烧瓶中加入6mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为9％，真空状态下加热30min，温度为80℃；回填氮气，称取40g己内酯加入烧瓶中，加入胶原蛋白，胶原蛋白所占质量比为25％；抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作5次，温度升至130℃，搅拌反应13h；反应体系降至室温，加入160mL三氯甲烷溶解，在7L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物；
(2)将聚己内酯-胶原蛋白共聚物材料加入至乙醇中溶解，搅拌混匀后加入含5％的聚乙烯醇水溶液中，搅拌速度为500rpm，时间为30分钟，在常温或加热状态下不断过滤并更换洗涤液，然后筛出30-50μm的微球；
交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(3)将分子量为600000的透明质酸溶于氢氧化钠碳酸根缓冲液中，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌反应，结束后用PBS缓冲液洗涤，然后调节pH至6.5～7.0，渗透压调节至250～300mOsm/L，得到透明质酸凝胶；
含有两亲性微球的交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(4)取上述制备出来的聚己内酯-胶原蛋白共聚物微球，加入透明质酸凝胶中，聚己内酯-胶原蛋白共聚物微球质量比为5％，透明质酸凝胶质量比为35％，加入局部麻醉剂，含量为8mg/mL，在500rpm条件下搅拌混合均匀，无菌灌装在预灌封注射器中，用125℃的高压蒸汽灭菌15min，得到含聚己内酯-胶原蛋白共聚物微球的交联透明质酸混合凝胶。
对比例1
微球材料为聚己内酯类材料，聚合物为聚己内酯(PCL)，聚合物结构式为：
Figure BDA0003671724580000171
其中，n＝300，R1和R2为聚己内酯，聚己内酯链段分子量为34 200，制备过程为本体无规聚合，催化剂为(异)辛酸亚锡；
两亲性微球制备过程如下：
(1)在烧瓶中加入2mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为1％，真空状态下加热60min，温度为100℃；回填氮气，称取20g己内酯加入烧瓶中，抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作3次，温度升至130℃，搅拌反应2h；反应体系降至室温，加入200mL三氯甲烷溶解，在5L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物；
(2)将聚己内酯聚合物材料加入至二氯甲烷中溶解，搅拌混匀后加入含1％的聚乙烯醇水溶液中，搅拌速度为800rpm，时间为30分钟，在常温或加热状态下不断过滤并更换洗涤液，然后筛出25-50μm的微球；
交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(3)将分子量为20000的透明质酸溶于氢氧化钠注射用水溶液中，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，搅拌反应，结束后用PBS缓冲液洗涤，然后调节pH至6.5～7.5，渗透压调节至250～350mOsm/L，得到透明质酸凝胶；
含有聚己内酯微球的交联透明质酸凝胶的制备过程如下：
(4)取上述制备出来的聚己内酯聚合物微球，加入透明质酸凝胶中，聚己内酯聚合物微球质量比为5％，透明质酸凝胶质量比为50％，加入盐酸利多卡因，含量为15mg/mL，在500rpm条件下搅拌混合均匀，无菌灌装在预灌封注射器中，用110℃的高压蒸汽灭菌35min，得到含聚己内酯聚合物微球的交联透明质酸混合凝胶。
图1和图2分别为聚己内酯-聚乙二醇两亲性聚合物的核磁图谱和聚己内酯聚合物的核磁图谱；
如图3至图5所示，目前市面上的聚合物填充产品中主要使用的是疏水性的高分子材料，较强的疏水性使聚合物难以制备成预灌封注射产品，并且易团聚，注射后容易出现颗粒感，然而，本发明中的聚己内酯类两亲性微球具有两亲性，能够均匀分散在水相环境中(图3-5右侧样品)，因此能够将其与透明质酸凝胶或胶原蛋白凝胶等混合，制备成预灌封注射产品，显著提升了使用便捷性、术后舒适感和安全性，注射入体内后，在人体水环境下不易发生团聚结块现象；而对比例中疏水性的微球由于较强的疏水性导致无法均匀分散在水相中(图3-5左侧样品)，使微球与透明质酸凝胶混合困难，并且在皮肤内部也有可能发生团聚。将本发明提供的含聚己内酯类两亲性微球的透明质酸凝胶作为填充剂注射入皮肤后，能够刺激人体胶原蛋白产生，使凹陷老化的皮肤变得更有弹性，在治疗过程中，效果自然、疗效显著、作用持久，可实现高质量的填充效果。
如图6所示，本发明将聚己内酯类两亲性微球与透明质酸凝胶混合，聚己内酯类两亲性微球在中性液体或皮下等温和条件下够稳定存在，具有优异的生物相容性，并且在体内能够完全降解，最终代谢为二氧化碳和水排出体外，从原理上讲，高分子微球在水相环境中的降解为水解作用，如聚乳酸、聚己内酯等高分子材料在水中会发生酯基的断裂，高分子逐步降解为低聚物，最终变成小分子，所以只要高分子微球和水接触，就会发生降解，相较于目前使用较多的聚乳酸类材料在60天时即发生快速降解并在95天时降解完全，聚己内酯类材料能够更加缓慢地降解，在90后逐步降解直至180天降解完全，可以实现长效填充的效果。
综上所述，本发明提供的一种含两亲性微球的混合凝胶均匀细腻、无菌无热源、粘弹性高、易于注射，所含成分均对皮肤无刺激作用，具有生物安全性，消除皱纹效果明显；本发明的制备方法工艺条件操作步骤少，影响因素可控，产品质量稳定，并且能够长期储存。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种含两亲性微球的混合凝胶，其特征在于，包括：
两亲性微球和含有凝胶的盐溶液；其中
所述两亲性微球为聚己内酯类材料，疏水链段为聚己内酯，亲水链段为含有亲水性基团的聚合物；
所述聚合物为两嵌段共聚物或三嵌段共聚物中的一种；
所述聚合物的结构式为：
Figure FDA0003671724570000011
其中，n＝10～9000；
R1、R2为聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚环氧乙烷、聚环氧乙烷单甲醚、透明质酸、胶原蛋白、壳聚糖、氨基酸、两性离子、纤维素中的任意一种；
所述聚己内酯类材料中聚己内酯链段分子量为1000～1000000，亲水链段分子量为1000～1000000；
所述聚己内酯类两亲性微球的平均粒径为1～200μm；在混合凝胶中质量比为0.1-50％。
2.如权利要求1所述的混合凝胶，其特征在于，
所述聚己内酯类两亲性微球的平均粒径为25～50μm；微球在混合凝胶中质量比为5～25％。
3.如权利要求2所述的混合凝胶，其特征在于，
所述混合凝胶还包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、多元醇、维生素、脂质、局部麻醉剂中的一种或多种；其中
氨基酸的含量为0～15mg/mL；
多肽含量为0～20mg/mL；
蛋白质含量为0～10mg/mL；
多糖含量为0～30mg/mL；
多元醇含量为0～40mg/mL；
维生素含量为0～60μg/mL；
脂质含量为0～20mg/mL；
局部麻醉剂含量为0～10mg/mL。
4.一种制备如权利要求1所述的含两亲性微球的混合凝胶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，制备聚己内酯聚合物；
步骤S2，将聚己内酯聚合物在有机相环境下制备为聚己内酯类两亲性微球；
步骤S3，制备交联透明质酸凝胶；
步骤S4，将聚己内酯类两亲性微球加入至交联透明质酸凝胶中，得到含聚己内酯类两亲性微球的交联透明质酸混合凝胶。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤S1中制备聚己内酯聚合物包括：
在烧瓶中加入2～10mL异辛酸亚锡溶液，异辛酸亚锡溶质和二氯甲烷溶剂的质量比为1％～10％，真空状态下加热10～60min，温度为30～100℃；
回填氮气，称取20～80g己内酯加入烧瓶中，加入聚乙二醇，聚乙二醇所占质量比为0.1％～60％；
抽真空除去瓶内空气，再回填氮气，重复操作3～5次，温度升至130～160℃，搅拌反应2～24h；
反应体系降至室温，加入100～200mL三氯甲烷溶解，在5～10L无水乙醚中沉降，抽滤得到固体，真空干燥后收集产物得到聚己内酯聚合物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述聚己内酯聚合物的制备方法包括本体聚合、溶液聚合、悬浮聚合和乳液聚合；
从分子量分散系数角度包括无规聚合、可逆加成-断裂链转移聚合和原子转移自由基聚合。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤S3中制备交联透明质酸凝胶包括：
将透明质酸溶解于含有氢氧化钠的注射用水中，加入交联剂，加热搅拌后，将pH调至6.0～8.0，调节渗透压至200～400mOsm/L，得到交联透明质酸凝胶。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述透明质酸凝胶的交联方式包括自交联和交联剂交联；
所述交联剂交联的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚或二乙烯基砜；
所述交联剂的浓度为0.1～10mg/mL；
所述交联透明质酸凝胶的质量分数为0.1～50％；以及
用于制备交联透明质酸凝胶的透明质酸原料分子量为20000～3000000。
9.一种制备如权利要求1所述的含两亲性微球的混合凝胶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，在有机相环境下制备聚己内酯聚合物和在水相环境下制备亲水性聚合物；
步骤S2，将聚己内酯聚合物和亲水性聚合物通过聚合反应制备为聚己内酯类两亲性微球；
步骤S3，制备交联透明质酸凝胶；
步骤S4，将聚己内酯类两亲性微球加入至交联透明质酸凝胶中，得到含聚己内酯类两亲性微球的交联透明质酸混合凝胶；其中
用于水相的引发剂包括但不限于聚乙二醇、聚环氧乙烷、过硫酸铵、过硫酸钾、2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐、2,2'-氮杂双(2-咪唑啉)二盐酸盐、4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)或偶氮二异丙基咪唑啉、2-溴异丁酸乙酯、2-溴丙酸甲酯或二氯化苄；
用于有机相的引发剂包括但不限于偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或过氧化二苯甲酰；
用于水相的链转移剂为2-氰基-2-丙基苯并二硫、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸或甲基-2-(十二烷基三硫代碳酸酯)-2-甲基丙酸酯；
用于有机相的链转移剂为4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、2,2'-[硫代羰酰(硫)]双[2-甲基丙酸]或2-丁基硫烷基-硫代羰基硫烷基-丙酸；
所需催化剂包括但不限于氯化铜、溴化铜、(异)辛酸亚锡；其中
所述催化剂的配体为2,2'-联吡啶、4,4'-二壬基-2,2'-联吡啶、五甲基二乙烯三胺或1,1,4,7,10,10-六甲基三亚乙基四胺。
10.一种两亲性微球在注射用混合凝胶中的应用。
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