CN104961886A - 一种新型纳米胶束药用材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型纳米胶束药用材料的制备方法，属于生物高分子材料合成领域，解决现有技术在制备小粒径、小分子量聚乙二醇-b-聚乳酸二嵌段共聚物胶束时，无法实现规模化、工业化的问题。步骤为：（1）将分子量为1800-2200的聚乙二醇单甲醚置油浴中，加热抽真空，加入催化剂亚锡盐类化合物，再加D，L-丙交酯，加热反应，冷却；（2）将步骤（1）的生成物溶解于二氯甲烷，缓慢滴加到乙醚中，搅拌沉析，抽滤得淡黄色固体，干燥即得成品聚乙二醇单甲醚-聚乳酸mPEG-b-PDLLA二嵌段两亲性共聚物。本发明采用常规反应装置，可达到中试规模，操作方便，可控性强，符合大规模生产药物制剂的要求，有利于实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于生物高分子材料合成领域，涉及一种新型纳米胶束药用材料，具体为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）二嵌段两亲性共聚物的中试规模制备方法。
背景技术
近年来，随着组合化学和高通量筛选技术的发展，新发现的药物候选化合物急剧增加，但其中70%难溶于水；同时临床应用的大多数抗肿瘤药物为疏水性药物，因此，如何提高难溶性药物的水溶性，进一步提高药物生物利用度，降低毒副作用，达到临床疗效一直是新型给药系统的研究重点，尤其是两亲性嵌段共聚物增溶技术备受关注。
聚合物在溶液中自组装形成核壳结构，大小在纳米级范围内，是一个优良载体，优点在于：（1）疏水内核可载难溶性药物，大大提高药物的溶解能力，以紫杉醇为例，其固有溶解度为1-3μg.mL-1，而聚合物胶束可以增溶到10mg.mL-1；（2）亲水性外壳保护胶束内部的药物分子不被外界吸附或降解，同时能帮助药物逃逸网状内皮系统的摄取，延长药物循环时间；（3）控制药物的释放，优化药物的体内分布以达到更好的治疗效果。
常用的两亲性嵌段聚合物为二嵌端A-B或三嵌段A-B-A（A为亲水端，B为疏水端）。在胶束的核壳结构中，亲水嵌段处于胶束的外部（壳）形成水化层，可以防止胶束的聚集；疏水嵌段处于胶束的内部（核），是药物的主要增溶部位。目前广泛使用的亲水端为聚乙二醇（PEG），聚乙二醇单甲醚（mPEG）等，由于其末端有活性基团-羟基，可以通过化学反应连接靶向性配基而形成靶向性胶束。 嵌段聚合物的分子量以及亲水端和疏水端的链长直接决定胶束粒径，同时决定载药后形成胶束的粒径。亲水性链段PEG可以提高载体与药物的相容性和分散性，疏水性链段PLA则控制药物的释放速率。低分子量、PEG含量高的PEG-PLA嵌段共聚物亲水性好，释药快；高分子量、PLA含量高的嵌段共聚物在水中溶解度小。mPEG-2000与PLA形成的小分子量化合物，PEG含量高，正好能满足此要求。
相关研究表明，增加纳米粒的粒径，可延长其在生物体内的循环时间，实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）也更加明显，但大粒径（50-100nm）穿透血管的能力也大幅下降，尤其是对低血液灌注型肿瘤（如胰腺癌）组织，其EPR效应已经丧失，无法如小粒径（<30nm）那般渗透入肿瘤组织内部。现有研究指出，在30nm、50nm、70nm、100nm纳米粒在胰腺癌中的治疗效果中，粒径为30nm的纳米粒在胰腺癌中表现出较高的渗透能力，显示了较好的治疗效果。此外，现有文献和专利报道的mPEG-b-PDLLA共聚物自组装形成的纳米胶束粒径比较大，在50-200nm之间，分子量在几万都几十万，其制备方法主要有两种：第一种方法是采用锡盐类化合物作为催化剂，尤其是催化效率较高的亚锡盐类化合物，通过聚乙二醇单甲醚（mPEG）与丙交酯开环聚合制备；第二种方法是采用阴离子型催化剂如醇钠、醇钾、丁基锂等进行阴离子开环聚合，这种阴离子聚合工艺复杂，较难实现工业化。 因此，设计并规模化制备小粒径（<30nm）、小分子量（3000-3400））聚乙二醇单甲醚-聚乳酸二嵌段共聚物胶束，从而实现工业化，是十分必要的。
发明内容
本发明是为了解决现有技术在制备小粒径（<30nm）、小分子量（3000-3400））聚乙二醇-b-聚乳酸二嵌段共聚物胶束时，无法实现规模化、工业化的问题，而提供了一种新型纳米胶束药用材料的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种新型纳米胶束药用材料的制备方法，步骤为：
（1）将分子量为1800-2200的聚乙二醇单甲醚置油浴中，加热抽真空，而后在氮气保护下加入催化剂亚锡盐类化合物，再加D，L-丙交酯，氮气保护下加热进行反应，冷却；
（2）将步骤（1）的生成物溶解于二氯甲烷，缓慢滴加到乙醚中，搅拌，沉析，抽滤得淡黄色固体，真空干燥箱中干燥，即得成品聚乙二醇单甲醚-聚乳酸mPEG-b-PDLLA二嵌段两亲性共聚物，其分子式为CH3(C2H4O)a(C3H4O2)bOH，结构式为：
式中：其中a=45，b=14~19，平均分子量为3000-3400，其中亲水聚乙二醇单甲醚段分子量为2000，疏水聚乳酸段为1000-1400。
进一步地，所述的聚乙二醇单甲醚与D，L-丙交酯的重量比为44-58：42-56。
步骤（1）所述的真空压力≤-0.085MPa。
步骤（1）中所述的催化剂亚锡盐类化合物要溶解于甲苯，用量为反应物D，L-丙交酯重量的4‰-5‰。
其中，所述的每1g亚锡盐类用甲苯0.4-0.5ml溶解。
步骤（1）中所述的抽真空时，油浴温度为110℃-115℃，抽真空时间为6h-8h。
步骤（1）中氮气保护下加热至130℃-135℃，反应时间为14h-16h，然后冷却至30℃-35℃。
步骤（2）中所述的二氯甲烷体积用量与D，L-丙交酯重量的1-1.2倍，即1-1.2ml/g。
步骤（2）中的沉析温度为10℃以下，无水乙醚体积用量为D，L-丙交酯重量的10-15倍，即10-15ml/g，真空干燥温度为30℃-35℃，真空压力≤0.085mPa，干燥时间20h-24h。
将本发明成品经过核磁共振波谱法（NMR），透射电子显微镜（TEM），红外光谱法（IR），凝胶色谱法（GPC），动态光粒度散射（DLS）测定仪等鉴定其结构，以及确证其粒径，分子量，多分散系数等多项物理特征，其中通过NMR法计算得出mPEG:PDLLA的嵌段比例为2000:1300，mPEG-b-PDLLA分子量为3300；通过DLS测定胶束粒径为20.34nm，多分散系数（PDI）为0.198；通过TEM观察胶束外观，颗粒大小均匀、外观圆整，为球形或类球形，粒径约在20nm左右。
本发明制备方法是在在催化剂催化下，聚乙二醇单甲醚引发D，L-丙交酯开环聚合得共聚物，再将生成物溶解于二氯甲烷，滴加到无水乙醚中，沉析，抽滤，真空干燥，得到目标产品。
制备时采用常规反应装置，可达到中试规模（1-10kg），不仅克服封管技术难以实现工业化的缺点，而且操作方便，可控性强，可以按指定要求合成一定分子量（3000-3400），小粒径（<30nm）的二嵌段两亲性共聚物，符合大规模生产药物制剂的要求，有利于实现工业化。
本发明产品mPEG-b-PDLLA二嵌段两亲性共聚物在水中能够自发组装成胶，动态光散射（DLS）测定结果显示聚合物胶束的尺寸在15-30nm之间，且具有较窄的粒径分布，多分散系数为0.198，分子量在3000-3400。
附图说明
图1为实施例1制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）嵌段共聚物在氘代氯仿（CDCl3）中的核磁共振图谱；
图2为实施例1制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）嵌段共聚物胶束的粒径分布图；
图3为实施例1制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）嵌段共聚物的透射电镜图；
图4为实施例1制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）嵌段共聚物的凝胶色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种新型纳米胶束药用材料的制备方法：
（1）在一干燥的2L三口圆底烧瓶（配磨口三通阀）中加入聚乙二醇单甲醚（1800-2200）700 g，安装机械搅拌，搅拌与瓶塞处要密封好，三通阀一端接安全瓶后连接真空泵，安全瓶要处于液氮中，一端连接氮气；然后置油浴中，油浴边界要到达烧瓶瓶颈的2/3处；转动三通阀到抽真空位置，110℃减压除水6h，压力低于-0.085MPa；氮气保护下，加入催化剂辛酸亚锡（2.072g溶解于1.1ml甲苯），抽真空0.5h；氮气保护下，加入D，L-丙交酯520g，氮气保护，135℃反应16h，冷却到30℃，得到生成物；
（2）把生成物溶解于520ml二氯甲烷，将混合物缓慢滴加到无水乙醚中，温度控制在10℃以下，搅拌，沉析，抽滤，30℃-35℃真空干燥24h得产物，收率为92%；其中无水乙醚体积用量为D，L-丙交酯重量10倍（10ml/g）。
将成品经过核磁共振波谱法（NMR），透射电子显微镜（TEM），红外光谱法（IR），凝胶色谱法（GPC），动态光粒度散射（DLS）测定仪等鉴定其结构，以及确证其粒径，分子量，多分散系数等多项物理特征。
从图1可以看出，H1-NMR（CDCl3）：5.23ppm（≡CH）；3.71ppm（O-CH2-）；1.56ppm（≡C-CH3），根据5.23ppm处峰面积和3.71ppm处峰面积之比为1:10，计算得出mPEG:PDLLA的嵌段比例为2000:1300，mPEG-b-PDLLA分子量为3300。
从图2可以看出，动态光散射（DLS）测定胶束粒径为20.34nm，多分散系数（PDI）为0.198。
从图3可以看出，透射电子显微镜（TEM）观察胶束外观，颗粒大小均匀、外观圆整，为球形或类球形，粒径约在20nm左右，其中IR：2887cm-1（醚-C-O-C st）；1757.4 cm-1（酯羰基C=O，st）；1189.4 cm-1（酯氧基O-C=O，st as），1114 cm-1（醚O-C-O，st as）。
如图4所示，凝胶色谱法（GPC）行为表现良好，为单峰，表明合成的材料分子量分布较为均一。Mn：1867g/mol；Mw：2236g/mol，多分散系数为1.198。
实施例2
一种新型纳米胶束药用材料的制备方法：
（1）将分子量为1800-2200的聚乙二醇单甲醚置油浴中，加热至110℃-115℃，抽真空6h，而后在氮气保护下加入溶于甲苯的催化剂亚锡盐类化合物（溶解1g亚锡盐类用甲苯0.4mL），再加D，L-丙交酯（聚乙二醇单甲醚与D，L-丙交酯的重量比为44：56），其中使用的亚锡盐类化合物用量为反应物D，L-丙交酯重量的4‰-5‰，氮气保护下加热进行反应，反应温度为130℃-135℃，反应时间为14h，冷却；
（2）将步骤（1）的生成物溶解于二氯甲烷（二氯甲烷体积用量与D，L-丙交酯重量的1倍），缓慢滴加到乙醚中（无水乙醚体积用量为D，L-丙交酯重量的10倍），搅拌，在温度为10℃以下时沉析，抽滤得淡黄色固体，真空干燥箱中干燥，真空干燥温度为30℃-35℃，真空压力≤0.085mPa，干燥时间22h即得成品，得产物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）二嵌段两亲性共聚物，其分子式为CH3(C2H4O)a(C3H4O2)bOH，结构式为：
式中：其中a=45，b=14~19，平均分子量为3000-3400，其中亲水聚乙二醇单甲醚段分子量为2000，疏水聚乳酸段为1000-1400。
实施例3
一种新型纳米胶束药用材料的制备方法：
（1）将分子量为1800-2200的聚乙二醇单甲醚置油浴中，加热至110℃-115℃，抽真空8h，而后在氮气保护下加入溶于甲苯的催化剂亚锡盐类化合物（溶解1g亚锡盐类用甲苯0.5mL），再加D，L-丙交酯（聚乙二醇单甲醚与D，L-丙交酯的重量比为58：56），其中使用的亚锡盐类化合物用量为反应物D，L-丙交酯重量的4‰-5‰，氮气保护下加热进行反应，反应温度为130℃-135℃，反应时间为16h，冷却；
（2）将步骤（1）的生成物溶解于二氯甲烷（二氯甲烷体积用量与D，L-丙交酯重量的1.2倍），缓慢滴加到乙醚中（无水乙醚体积用量为D，L-丙交酯重量的15倍），搅拌，在温度为10℃以下时沉析，抽滤得淡黄色固体，真空干燥箱中干燥，真空干燥温度为30℃-35℃，真空压力≤0.085mPa，干燥时间20h即得成品，得产物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）二嵌段两亲性共聚物，其分子式为CH3(C2H4O)a(C3H4O2)bOH，结构式为：
式中：其中a=45，b=14~19，平均分子量为3000-3400，其中亲水聚乙二醇单甲醚段分子量为2000，疏水聚乳酸段为1000-1400。
实施例4
一种新型纳米胶束药用材料的制备方法：
（1）将分子量为1800-2200的聚乙二醇单甲醚置油浴中，加热至110℃-115℃，抽真空7h，而后在氮气保护下加入溶于甲苯的催化剂亚锡盐类化合物（溶解1g亚锡盐类用甲苯0.4mL），再加D，L-丙交酯（聚乙二醇单甲醚与D，L-丙交酯的重量比为44：42），其中使用的亚锡盐类化合物用量为反应物D，L-丙交酯重量的4‰-5‰，氮气保护下加热进行反应，反应温度为130℃-135℃，反应时间为15h，冷却；
（2）将步骤（1）的生成物溶解于二氯甲烷（二氯甲烷体积用量与D，L-丙交酯重量的1.1倍），缓慢滴加到乙醚中（无水乙醚体积用量为D，L-丙交酯重量的12倍），搅拌，在温度为10℃以下时沉析，抽滤得淡黄色固体，真空干燥箱中干燥，真空干燥温度为30℃-35℃，真空压力≤0.085mPa，干燥时间24h即得成品，得产物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（mPEG-b-PDLLA）二嵌段两亲性共聚物，其分子式为CH3(C2H4O)a(C3H4O2)bOH，结构式为：
式中：其中a=45，b=14~19，平均分子量为3000-3400，其中亲水聚乙二醇单甲醚段分子量为2000，疏水聚乳酸段为1000-1400。
Claims (9)
1.一种新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，步骤为：
（1）将分子量为1800-2200的聚乙二醇单甲醚置油浴中，加热抽真空，而后在氮气保护下加入再加D，L-丙交酯，氮气保护下加热进行反应，冷却；
（2）将步骤（1）的生成物溶解于二氯甲烷，缓慢滴加到乙醚中，搅拌，沉析，抽滤得淡黄色固体，真空干燥箱中干燥，即得成品聚乙二醇单甲醚-聚乳酸mPEG-b-PDLLA二嵌段两亲性共聚物，分子式为CH3(C2H4O)a(C3H4O2)bOH，结构式为：
式中：其中a=45，b=14~19，平均分子量为3000-3400，其中亲水聚乙二醇单甲醚段分子量为2000，疏水聚乳酸段为1000-1400。
2. 根据权利要求1所述的新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇单甲醚与D，L-丙交酯的重量比为44-58：42-56。
3.根据权利要求1或2所述的新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的真空压力≤-0.085MPa。
4.根据权利要求1或2所述的新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的催化剂亚锡盐类化合物为辛酸亚锡、氯化亚锡，要溶解于甲苯，用量为反应物D，L-丙交酯重量的4‰-5‰。
5.根据权利要求4所述的新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，其中，所述的每1g亚锡盐类用甲苯0.4-0.5ml溶解。
6.根据权利要求1或2所述的新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的抽真空时，油浴温度为110℃-115℃，抽真空时间为6h-8h。
7.根据权利要求1或2所述的新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，步骤（1）中氮气保护下加热至130℃-135℃，反应时间为14h-16h，然后冷却至30℃-35℃。
8.根据权利要求1或2所述的新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的二氯甲烷体积用量与D，L-丙交酯重量的1-1.2倍。
9.根据权利要求1或2所述的新型纳米胶束药用材料的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的沉析温度为10℃以下，无水乙醚体积用量为D，L-丙交酯重量的10-15倍，真空干燥温度为30℃-35℃，真空压力≤0.085mPa，干燥时间20h-24h。
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