CN104856953A - 一种紫杉烷类胶束制剂及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种共聚物载药胶束制剂，包含紫杉烷类药物和共聚物载体材料。以甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物为载体材料，将紫杉醇或多西他赛包埋于胶束内，喷雾干燥，制成紫杉醇或多西他赛胶束注射剂。不仅大大增加了紫杉烷类抗肿瘤药物的溶解性，提高了疗效，而且还延长了药物在体内循环时间，提高药物活性，降低了突释效应，增加了生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种胶束制剂，具体涉及一种紫杉烷类胶束制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
紫杉类药物是红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的抗肿瘤药物，作用于微管/微管蛋白系统，与其他植物碱不同，是通过促进微管双聚体装配成微管，而且通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。目前该类药物临床上有紫杉醇和多西他赛两种。前者是从红豆杉中分离的天然产品，1992年经FDA批准上市。后者是从欧洲红豆杉提取的非细胞毒性前体化合物10-脱酰基浆果赤霉素II经半合成得到的紫杉类化合物，1998年获美国FDA批准，1996年进入我国临床。紫杉醇与多西他赛的结构不同，多西他赛在C10和C13上的酯侧链的特性和构型对于多西他赛的体外抗微管蛋白活性至关重要，其对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的2倍，作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍，作为微管解聚抑制剂，活性是紫杉醇的2倍。在抗肿瘤活性体外试验中，已证实多西他赛活性是紫杉醇的1.3～12倍，而体内活性总结，二者均对卵巢癌、乳腺癌等肿瘤移植瘤有良好疗效。
随着生命科学和高分子材料科学的迅猛发展，环境敏感高分子材料在智能药物控制释放体系中的研究与应用举足轻重，对pH及温度敏感型生物可降解高分子材料的研究备受关注。这类高分子材料按结构和性质分为嵌段共聚物、接枝共聚物、阳离子聚合物和阴离子聚合物等。对于嵌段共聚物而言，根据链段排列规律，又可分为A-B型二嵌段，A-B-A和B-A-B型三嵌段共聚物，主要有聚氧乙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸和聚己内酯等组成。这类材料易于与组织蛋白结合，具有良好生物相容性，可被用作多种药物释放体系载体，如蛋白质、多肽、抗原、抗肿瘤药物等。
目前，生物可降解嵌段共聚物作为药物载体主要在水凝胶、胶束、微球、纳米球等给药体系中应用广泛。通过皮下注射或植入方式局部给药，随生理条件发生相转变变成凝胶，成为药物释放骨架，发挥缓控释作用，适合作为难溶性药物、蛋白质、多肽等生物活性药物载体；作为注射给药系统药物载体，延长药物在体内循环时间，利用肿瘤部位特定的温度和pH对聚合物胶束的刺激，实现药物释放，具有一定的靶向性；以血管内注射方式给药，延长药物在体内循环时间，提高抗癌药物活性，降低突释效应，主要利用共聚物骨架的降解释放药物，作为透皮制剂压敏胶材料，具有较高的透皮累积量和百分率，减少对皮肤的刺激性。
嵌段共聚物胶束是由具有亲水性片段和疏水性片段的两亲性嵌段共聚物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，具有粒径小(一般小于100nm)、粒度分布窄、载药范围广、结构稳定、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点。嵌段共聚物胶束能对难溶性药物有效增溶，可作为抗肿瘤药、抗菌药、降压药、基因治疗药等药物载体，已受到了广泛地的关注。用其作为抗肿瘤药物载体不仅能提高疗效、降低毒副作用，还能对抗抗肿瘤药物的多药耐药性。因此嵌段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体具有广阔的发展前景。
嵌段共聚物胶束的形成取决于疏水嵌段的吸引力和亲水嵌段的排斥力。根据热力学定律，核壳界面的表面自由能较小时胶束更稳定，此时胶束收缩，界面积缩小，亲水嵌段的空间排斥力增大。界面张力和空间排斥力相互制约，形成稳定的胶束体系。
紫杉烷类抗肿瘤药其水溶性较差，做成制剂尤其是注射剂，需要加入大量的有机溶剂助溶，使用时疼痛感强烈，不良反应较多，出现红肿、红斑、过敏、瘙痒等现象，或者，做成混悬乳剂，其制剂质量稳定性差，生物利用度较低。
因此，一种既能对紫杉烷类抗肿瘤药物有效增溶，提高疗效，又能延长药物在体内循环时间，提高药物活性，降低突释效应，增加生物利用度的药物载体是目前在本技术领域亟待解决的一项课题。
发明内容
为了解决紫杉烷类抗肿瘤药物，尤其是注射剂的诸多临床不良反应和质量稳定性，本发明人经过长期的试验研究，研发一种特定成分的共聚物，其可以作为紫杉烷类抗肿瘤药物的载体，形成嵌段共聚物胶束，大大增加了紫杉烷类抗肿瘤药物的溶解性，提高了疗效，而且还延长了药物在体内循环时间，提高药物活性，降低了突释效应，增加了生物利用度。
本发明的目的在于提供一种共聚物载药胶束，其包含紫杉烷类药物和共聚物载体材料。
其中，紫杉烷类药物优选紫杉醇和多西他赛。
其中，共聚物载体材料优选甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物，共聚物中甲氧基聚乙二醇2000为5300道尔顿，,聚丙交酯分子量为4700道尔顿。
本发明所述的共聚物载药胶束是以甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物为载体材料，将紫杉醇或多西他赛包埋于胶束内，喷雾干燥，制成紫杉醇或多西他赛胶束注射剂。
本发明还提供了一种甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物的制备方法，具体如下：
(1)聚合反应：在干燥高纯氮气保护下，称取甲氧基聚乙二醇2000，D，L-丙交酯于充分干燥的聚合反应器中，加入辛酸亚锡，加热至60～80℃使甲氧基聚乙二醇2000溶解，在真空条件下，100～150℃油浴中进行聚合反应约8～12h。
(2)溶解：聚合反应结束后，向反应器得到的固体物中加入二氯甲烷溶解。
(3)混合沉淀：将上述溶液加入到盛有异丙醚(-20℃预冷)的容器中，目标产物沉淀。
(4)过滤(弃溶液相)：打开异丙醚容器上的阀门将上述混合沉淀液，通过抽空泵抽至过滤器中，过滤收集沉淀(目标产物)。为了提高纯度，将收集的沉淀再重复上述溶解、混合沉淀、过滤(弃溶液相)1次。
(5)真空干燥：得到白色固体，室温真空干燥48小时，得到成品。
其中，步骤(1)中甲氧基聚乙二醇2000和D，L-丙交酯的重量比为1:1；甲氧基聚乙二醇2000和辛酸亚锡的重量比为240:1；
步骤(2)中，甲氧基聚乙二醇2000和二氯甲烷的重量比为1:8～9；
步骤(3)中，二氯甲烷和异丙醚的重量比为1:10。
胶束是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体，在药学中起初用于药物的增溶，近年来也用作给药系统的载体，除了用于药物增溶之外，胶束可以作成给药系统，用于提高稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有靶向性。本发明所述的共聚物是制备胶束的一种理想载体，与溶解性差的紫杉烷类抗肿瘤药物形成嵌段共聚物胶束，不仅大大增加了药物的溶解性，而且提高了稳定性，降低了毒性，具有延迟释放和靶向性的优点。
本发明还提供了一种紫杉醇或多西他赛胶束注射剂的制备方法，即将紫杉醇或多西他赛和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物共溶于有机溶剂中，搅拌使充分溶解混合均匀，除去有机溶剂，得凝胶状混合药膜；然后加入水化剂，搅拌充分溶解凝胶状药膜，得胶束溶液；除菌过滤，喷雾干燥，无菌条件下分装，制得紫杉醇或多西他赛胶束注射剂。
作为本发明一优选实施方案，紫杉醇或多西他赛胶束注射剂的制备方法具体如下：
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取紫杉醇或多西他赛原料药和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物于配液罐中，加有机溶剂，控制温度60～80℃，开启搅拌，使紫杉醇或多西他赛和共聚物辅料充分溶解于有机溶剂中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去有机溶剂，得到透明凝胶状的紫杉醇或多西他赛和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入水化剂至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到紫杉醇或多西他赛胶束溶液。
(4)炭吸附：加入总体积0.03％(w/v)的活性炭，搅拌吸附10～30min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)喷雾干燥。
(7)分装，在无菌条件下分装至西林瓶中，压塞。
(8)轧盖，得到成品。
其中，有机溶剂选自乙腈和乙醇中的一种，优选乙醇。
其中，水化剂为注射用水或磷酸盐缓冲溶液，优选5mM的磷酸盐缓冲液。
其中，步骤(1)中紫杉醇或多西他赛和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物的重量比为1:0.5～20，优选1:1～10。
甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物和有机溶剂的重量比为1:10。
本发明还提供了一种紫杉醇或多西他赛胶束注射剂在制备治疗卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌以及头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等药物中的应用。
本发明的聚合物胶束制剂可明显提高难溶性紫杉烷类药物的水溶性；利用聚合物胶束对于肿瘤血管的渗透和滞留效应(EPR效应)，使更多抗肿瘤药物被动靶向而浓集于肿瘤组织；以提高抗肿瘤治疗效果，降低药物毒副作用。
具体实施方式
实施例1 甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)嵌段共聚物的制备
(1)聚合反应：在干燥高纯氮气保护下，称取2kg甲氧基聚乙二醇2000和2kg D，L-丙交酯于充分干燥的聚合反应器中，加入8.33g辛酸亚锡，加热至80℃使甲氧基聚乙二醇2000溶解，在真空条件下，140℃油浴中进行聚合反应约12h。
(2)溶解：聚合反应结束后，向反应器得到的固体物中加入16kg二氯甲烷溶解。
(3)混合沉淀：将上述溶液加入到盛有160kg异丙醚(-20℃预冷)的容器中，目标产物沉淀。
(4)过滤(弃溶液相)：打开异丙醚容器上的阀门将上述混合沉淀液，通过抽空泵抽至过滤器中，过滤收集沉淀(目标产物)。为了提高纯度，将收集的沉淀再重复上述溶解、混合沉淀、过滤(弃溶液相)1次。
(5)真空干燥：得到白色固体，室温真空干燥48小时，得到成品3.75kg。
对比例1 不同比例的甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯的嵌段共聚物的制备
根据实施例1相同的制备工艺，获得以下两种不同分子量比例的甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯的嵌段共聚物
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物，其中，甲氧基聚乙二醇2000为3500道尔顿，,聚丙交酯分子量为5600道尔顿。
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物，其中，甲氧基聚乙二醇2000为5100道尔顿，聚丙交酯分子量为7800道尔顿。
实施例2 紫杉醇胶束注射剂的制备
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取紫杉醇原料药0.3kg和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物1.5kg于配液罐中，加乙醇约15kg，控制温度60～80℃，开启搅拌，使紫杉醇和共聚物辅料充分溶解于乙醇中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去乙醇，得到透明凝胶状的紫杉醇和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入注射用水配制的5mM的磷酸盐缓冲液30L至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到紫杉醇胶束溶液。
(4)炭吸附：加入9g活性炭，搅拌吸附15min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)喷雾干燥，制得紫杉醇胶束固体细粒。
(7)分装，在无菌条件下分装至西林瓶中，压塞。
(8)轧盖，得到成品紫杉醇胶束注射剂。
实施例3 注射用多西他赛胶束的制备
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取多西他赛原料药0.2kg和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物1.0kg于配液罐中，加乙腈约10kg，控制温度60～80℃，开启搅拌，使多西他赛和共聚物辅料充分溶解于乙腈中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除乙腈：加热至沸，蒸去乙腈，得到透明凝胶状的多西他赛和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入注射用水配制的5mM的磷酸盐缓冲液30L至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到多西他赛胶束溶液。
(4)炭吸附：加入9g活性炭，搅拌吸附15min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)喷雾干燥，制得多西他赛胶束固体细粒。
(7)分装，在无菌条件下分装至西林瓶中，压塞。
(8)轧盖，得到成品多西他赛胶束注射剂。
实施例4 胶束粒径的检测
将实施例2和实施例3制备的注射用胶束加水充分分散溶解，用动态光散射法测量胶束的粒径，结果如下：
表1 胶束粒径的检测
| 实施例 | 粒径 |
| 实施例2 | 19～45nm |
| 实施例3 | 22～57nm |
胶束的粒径一般为10～100nm，本发明制备的胶束粒径均在范围之内，说明本发明的工艺可行。
实施例5 临界胶束浓度的测定
采用芘荧光探针法检测实施例2和实施例3制备的样品的临界胶束浓度，结果如下表。
表2 临界胶束浓度
| 实施例 | 临界胶束浓度 |
| 实施例2 | 5.5×10-7～3.8×10-5mol/L |
| 实施例3 | 1.8×10-7～6.0×10-5mol/L |
两亲性嵌段共聚物的临界胶束浓度一般较低，太高则不利于实现在体内长循环的目的，因为在体内的水性环境中，当浓度稀释至临界胶束浓度以下，药物会迅速释放。本发明制备的胶束临界浓度范围为1.8×10-7～6.0×10-5mol/L，完全能够达到体内长效循环释药的效果。
实施例6 载药能力
将实施例2和实施例3制备的注射用胶束加水充分分散溶解，检测含量，从而推断共聚物和活性药物制备的胶束程度，增溶的效果。结果如下：
表3 含量检测结果
| 实施例 | 含量 |
| 实施例2 | 95.6％ |
| 实施例3 | 93.7％ |
由胶束的含量检测结果可知，本发明共聚物对紫杉醇和多西他赛的载药能力很强，基本90％以上的活性成分和共聚物制成了胶束，完全体现出了增溶效果。
对比例2 紫杉醇胶束注射剂的制备
根据实施例2相同的制备工艺，分别采用
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/53)嵌段共聚物
实施例1甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)嵌段共聚物(采用冷冻干燥工艺)，
制备紫杉醇胶束注射剂，得
对比例2a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物紫杉醇胶束注射剂
对比例2b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物紫杉醇胶束注射剂
对比例2c甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)嵌段共聚物紫杉醇胶束注射剂
对比例3 多西他赛胶束注射剂的制备
根据实施例3相同的制备工艺，分别采用
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物
实施例1甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)嵌段共聚物(采用冷冻干燥工艺)，
制备多西他赛胶束注射剂，得
对比例3a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物多西他赛胶束注射剂
对比例3b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物多西他赛胶束注射剂
对比例3c甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)嵌段共聚物多西他赛胶束注射剂
实施例7 对比例各项检测指标结果
检测对比例2a～3c制备的样品的粒径，临界胶束浓度和载药能力，结果如下表：
表4 对比例检测结果
| 实施例 | 粒径 | 临界胶束浓度 | 含量 |
| 对比例2a | 22～85nm | 2.2×10-7～5.3×10-5mol/L | 83.0％ |
| 对比例2b | 36～94nm | 3.3×10-7～7.7×10-5mol/L | 81.1％ |
| 对比例2c | 45～86nm | 2.7×10-7～5.9×10-5mol/L | 82.2％ |
| 对比例3a | 37～90nm | 1.9×10-7～5.3×10-5mol/L | 80.9％ |
| 对比例3b | 44～83nm | 4.0×10-7～9.9×10-5mol/L | 81.9％ |
| 对比例3c | 28～87nm | 1.8×10-7～5.7×10-5mol/L | 84.4％ |
由以上实验结果可知，对比例2a～对比例3c各项检测指标明显差于实施例2～实施例3。
实施例8 临床疗效观察
将实施例2～实施例3及对比例2a～对比例3c制备的样品用于临床上的抗肿瘤患者的治疗，分别对减轻病痛和减少毒副作用方面进行观察，结果如下：
表5 临床疗效观察结果
| 实施例 | 病例(人) | 减轻病痛(人) | 减少毒副作用(人) |
| 实施例2 | 20 | 17 | 16 |
| 实施例3 | 20 | 19 | 15 |
| 对比例2a | 20 | 11 | 10 |
| 对比例2b | 20 | 12 | 9 |
| 对比例2c | 20 | 10 | 8 |
| 对比例3a | 20 | 14 | 11 |
| 对比例3b | 20 | 13 | 12 |
| 对比例3c | 20 | 10 | 10 |
结论：由上述试验结果可知，对比例2a～和对比例3c临床疗效观察结果稍差，明显低于本发明的实施例2～实施例3，充分说明了本发明的优越性。
Claims (4)
1.一种共聚物载药胶束，其特征在于包含紫杉烷类药物和共聚物载体材料，其中紫杉烷类药物为紫杉醇和多西他赛，其中所述共聚物载体材料为甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物；紫杉醇或多西他赛和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物的重量比为1:0.5～20，优选1:1～10。
2.根据权利要求1所述的载药胶束，其特征在于是以甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物为载体材料，将紫杉醇或多西他赛包埋于胶束内，喷雾干燥，制成紫杉醇或多西他赛胶束注射剂。
3.一种制备载药胶束的方法，其特征在于，将紫杉醇或多西他赛和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物共溶于有机溶剂中，搅拌使充分溶解混合均匀，除去有机溶剂，得凝胶状混合药膜；然后加入水化剂，搅拌充分溶解凝胶状药膜，得胶束溶液；除菌过滤，喷雾干燥，无菌条件下分装，制得紫杉醇或多西他赛胶束注射剂。
4.根据权利要求1所述的紫杉醇或多西他赛胶束注射剂在制备治疗卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌以及头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150826 |