CN102218027A - 一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及制备方法和用途。本发明采用甲氧基聚乙二醇2000-聚酯嵌段共聚物通过分子自组装形成胶束，再包载难溶性肿瘤药物于聚酯形成的疏水性内核中而制得。本冻干制剂的包封率高、载药量高、粒径小，可明显提高难溶性药物的水溶性，使更多抗肿瘤药物被动靶向而浓集于肿瘤组织，以提高抗肿瘤治疗效果，降低药物毒副作用，可用于制备治疗肺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌等的药物。本冻干制剂还可加入注射用水、生理盐水等迅速溶解分散成透明的胶束溶液，用于制备治疗原发性肠细胞癌的药物。

Description

一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，具体涉及一种包载紫杉烷类难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及制备方法和用途。

背景技术

近年来，肿瘤的发病率急剧上升，因其治疗难度大、死亡率高，己成为人类死亡的第二大病因。目前，临床应用的大多数抗肿瘤药物是疏水性药物，如紫杉烷类的紫杉醇、多西紫杉醇，以及羟基喜树碱等；上述药物虽然已经在临床上广泛使用，但市售制剂仍然存在如下诸多问题，如，目前常用的紫杉醇注射液(泰素、特素等)需加入高浓度的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇混合溶液来提高紫杉醇在水中的溶解度，但Cremophor EL在体内降解时释放组胺，可导致严重的过敏反应，还可在血液中形成微小颗粒，包裹紫杉醇分子，从而影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效果；另外，有研究发现Cremophor EL，还可溶解PVC输液器中的乙烯己基邻苯二甲酸盐，引起严重的毒性反应，进而影响用药安全；所述的多西紫杉醇的市售制剂中也加入高浓度的吐温-80作为增溶剂，大量的吐温容易引起溶血及过敏等不良反应，为了防止上述过敏反应的发生，患者在用药前需用地塞米松等抗过敏药进行预处理等等，这些问题都给临床用药带来诸多不便，同时也严重影响药物疗效和安全性。因此，新制剂的研究开发变得尤为迫切和重要，据知，紫杉醇新剂型如：白蛋白纳米紫杉醇、紫杉醇脂质体(力扑素)等已有上市并且用于临床。

近年来发展迅速的两性嵌段共聚物胶束研究是药剂学纳米体系研究的重要领域之一。两性嵌段共聚物胶束是一种自组装纳米化胶体粒子，具有疏水性内核与亲水性外壳。由于其具有临界胶束浓度较低、耐稀释性好、增溶疏水性药物能力强、热力学稳定性较好等优点，可采用化学、物理以及静电作用等多种方法将难溶性药物包裹在疏水内核中，作为难溶性药物的递送载体，显示出良好的应用前景。有大量研究表明，两性嵌段共聚物胶束能够显著增加难溶性药物在水中的溶解度，提高治疗剂量；且药物包裹其中，可避免体内的降解失活，又能减少毒副反应。此外，由于胶束粒径很小，通常在100nm以下，PEG修饰后可躲避RES系统的吞噬，延长体内循环时间，同时对肿瘤部位具有被动靶向的EPR效果；如果在聚合物亲水基团上接上对肿瘤特异性靶向的基团，还可达到主动靶向的目的。

与其他的纳米制剂相比，聚合物胶束具有强大的增溶能力；如紫杉醇，其固有溶解度约为1μg/ml，制成脂质体可增溶到3.4mg/ml；而聚合物胶束的增溶能力则可达到10mg/ml以上，药聚比可达到25％(w/w)以上；此外，制得的聚合物胶束可过滤除菌，进一步制成冻干粉制剂，在贮存时间和易用性方面将得提升。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷和技术难点，提供包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，具体涉及一种包载紫杉烷类难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂。

本发明的另一目的是提供所述聚合物胶束冻干制剂在制备治疗肺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌药物中的用途，尤其是制备治疗原发性肠细胞癌的药物中的用途。

本发明采用可生物降解且具有良好生物相容性的两亲嵌段共聚物通过分子自组装形成胶束，再将难溶性肿瘤药物包载于聚酯形成的疏水性内核中而制得，该制剂包封率高、粒径小、稳定性好。本发明的聚合物胶束冻干制剂可明显提高难溶性药物的水溶性；利用聚合物胶束对于肿瘤血管的渗透和滞留效应(EPR效应)，使更多抗肿瘤药物被动靶向而浓集于肿瘤组织；以提高抗肿瘤治疗效果，降低药物毒副作用。

具体而言，本发明的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，以两亲嵌段共聚物作为胶束载体材料，制成载药胶束，难溶性的抗肿瘤药物包裹在胶束内，制成聚合物胶束冻干制剂。

本发明中，胶束载体材料选用一定嵌段比例的甲氧基聚乙二醇2000-聚酯嵌段共聚物(mPEG₂₀₀₀-聚酯两性聚合物)作为载体材料；

本发明中，难溶性的抗肿瘤药物选自紫杉醇或多西紫杉醇；

本发明中，所述的难溶性抗肿瘤药物与聚合物材料的质量比为1％～28％，优选10％～20％；

本发明的进一步目的是提供所述聚合物胶束冻干制剂的制备方法。

本发明的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法，其特征在于，首先合成聚乙二醇聚酯嵌段共聚物载体材料，再利用该材料制备载药胶束，其包括步骤：

(1)合成聚乙二醇聚酯嵌段共聚物载体材料；

(2)采用薄膜水化法制备载药胶束水溶液；

将难溶性抗肿瘤药物与聚乙二醇聚酯嵌段共聚物溶于有机溶剂中，去除有机溶剂，得到药物和聚合物的凝胶状药膜，随后加入水溶液溶解分散药膜，制得胶束溶液；

本发明的一个实施例中将难溶性抗肿瘤药物与甲氧基聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物溶于有机溶剂中；

(3)所述胶束溶液(或加入冻干赋形剂)，经过滤除菌、冷冻干燥，制得载药聚合物胶束的冻干制剂。

上述制备方法中，所用嵌段聚合物的制备方法采用聚醚与内酯的本体共聚方法，或采用非传统的(专利申请号：201110063785.3)制备方法：其包括步骤：用充分干燥的聚醚在真空条件下引发内酯开环聚合制备嵌段共聚物，真空度要求＜1mmHg；聚合过程控制在130℃以上进行，聚合时间为1-12h；反应结束后产物中残存的未反应单体通过加水反应去除，重金属催化剂通过高速离心的方法去除；制得的共聚物材料分子量均一性好(PDI＜1.2)，未反应的单体残留量＜0.01％，重金属残留量＜1ppm，催化剂Sn＜10ppm，可满足药用辅料的质量要求。

本发明的嵌段聚合物中，聚醚可选自聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚丙二醇或聚丁二醇，数均分子量为400-35000；内酯可选自L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、己内酯或环状碳酸酯及其衍生物；催化剂以溶液形式加入到反应体系中，溶剂在体系真空除水的过程同时去除；所述的催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、二乙基锌、氯化锌或三乙基铝，催化剂的用量为反应物总重量的0.05-3％；

本发明的嵌段聚合物中，聚醚所占重量比为50.1-90％，聚酯所占重量比为10-49.9％；

本发明中，所述的有机溶剂，是指可以完全溶解两亲嵌段聚合物和药物的有机溶剂，包括乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等，上述溶剂可单独或混合使用；本发明优选乙腈、二氯甲烷、丙酮；所述有机溶剂的加入量体积(ml)与药物和辅料总量(mg)的比例为1∶5～60；

本发明中，所述的溶解药膜的分散溶液选自三蒸水、生理盐水、5％葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲液；制得的胶束溶液在不影响包载药物稳定性的基础上，控制pH值在6.5～7.5间。

本发明中，所述的胶束溶液可直接(或加入冻干保护剂后)冻干；所用的冻干保护剂剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、右旋糖酐、甘氨酸、聚乙二醇中的任意一种或混合物，保护剂的添加量为处方总量的1％～15％，优选量为2％～5％；

本发明制得的冻干制剂包封率高，＞90％，载药量大，10％～20％，粒径小，10～50nm，分散系数窄，P.I.＜0.3；

所述的冻干制剂采用注射用水、5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液为临床用药的分散介质。

本发明用可生物降解且具有良好生物相容性的两亲嵌段共聚物通过分子自组装形成胶束，包载难溶性肿瘤药物于聚酯形成的疏水性内核中，可大大提高难溶性药物的溶解度，改善并提高药物的安全性和有效性；本发明在载体材料合成工艺和胶束制剂的制备技术上解决了现有技术存在的技术难点，制得得胶束冻干制剂具有包封率高、粒径小、稳定性好等特点，可用于制备治疗肺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌等的药物。

本发明中，所述的冻干制剂加入注射用水、生理盐水等可迅速溶解分散成透明的胶束溶液，粘度低，流动性好，便于临床用药；经人结肠癌HT29裸小鼠移植瘤抑制试验，结果表明，对移植瘤生长有明显的抑制作用，所述的注射用紫杉醇胶束尤其可用于制备治疗原发性肠细胞癌药物，其安全性高于市售注射用紫杉醇注射液，该制剂对于临床治疗原发性肠细胞癌有良好的应用前景。

本发明的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂具有以下优点：

1，选用的mPEG₂₀₀₀-聚酯两性聚合物材料，无毒、无免疫原性，在体内可生物降解，具有良好的生物相容性；对于难溶性药物的包载增溶是利用其在水溶液中自组装形成胶束的特点实现，无需使用吐温、聚氧乙烯蓖麻油等增溶剂，消除了由传统的溶媒带来的用药安全隐患，大大提高药物的安全性；

2，所选用的嵌段共聚物可形成胶束，胶束与生物体具有相容性，可生物降解，安全性很好；

3，通过控制聚合物制备的条件，使制得的聚合物产物分子量均一性好(PDI＜1.2)，残留未反应的单体和重金属催化剂的含量极低，可满足药用辅料的质量要求；

4，制得的载有紫衫烷类药物的聚合物胶束冻干制剂具有包封率高(＞90％)，载药量大(10％～20％)、粒径小(10～50nm)、分散系数窄(P.I.＜0.3)的特点；冻干过程明显提高了载药胶束的稳定性，便于制剂的保存和运输；

5，临床用药方便，所述的冻干制剂加入注射用水、生理盐水等可迅速溶解分散成透明的胶束溶液，粘度低，流动性好，便于临床用药；

6，采用薄膜水化法制备胶束溶液，简便易行、条件温和可控、重复性好；通过控制投药量和分散溶液的体积，可得到一系列不同浓度的载药胶束，易于生产过程的控制，易于工业化生产的实施；

7，通过动物体内试验证实，本发明的胶束冻干制剂，可明显提高紫杉醇或多西紫杉醇的安全性和有效性，具有良好的临床应用价值。

为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明方便，但不作为本发明的限制。

附图说明

图1是紫杉醇聚合物胶束的核磁共振H谱(D₂O为溶剂)。

图2是紫杉醇聚合物胶束的核磁共振H谱(CDCl₃为溶剂)。

图3是紫杉醇对照品的核磁共振H谱(CDCl₃为溶剂)。

图4是包载紫杉醇胶束的透射电镜图。

图5显示了激光粒度仪测定紫杉醇胶束的粒径分布。

图6显示了注射用多西紫杉醇胶束对A549肺癌细胞的抑制率的影响。

图7显示了注射用紫杉醇胶束对人肺腺癌A549移植瘤裸小鼠体重影响。

图8显示了注射用紫杉醇胶束对人肺腺癌A549裸小鼠移植瘤T/C(％)影响。

图9显示了注射用紫杉醇胶束对人乳腺癌MCF-7裸小鼠移植瘤肿瘤体积影响。

图10显示了注射用紫杉醇胶束对人结肠癌HT29裸小鼠移植瘤肿瘤体积影响(第一次试验)。

图11显示了注射用紫杉醇胶束对人结肠癌HT29裸小鼠移植瘤肿瘤体积影响(重复试验)。

具体实施方式

实施实例1包载紫杉醇(多西紫杉醇)的聚合物胶束处方设计

表1是包载紫杉醇(多西紫杉醇)聚合物胶束处方中各组分的比例(w/w％)。

表1

按表1所示的处方1～20，采用薄膜水化法可制得紫杉醇(多西紫杉醇)胶束溶液，滤除菌后，分装冷冻干燥，制得包载紫杉醇(多西紫杉醇)的聚合物冻干制剂。

实施例2包载紫杉醇的聚合物胶束冻干制剂的制备

按实施例1中处方7分别称取0.3g紫杉醇和2.5g mPEG₂₀₀₀-PLA(NMR测定计算分子量为3389)置于500ml圆底烧瓶中，加入乙腈100ml，搅拌至溶解，在50℃，使用旋蒸仪蒸去乙腈，得到透明的凝胶状药膜。室温下，置真空干燥箱中，干燥过夜。加入50℃的pH7.0的磷酸缓冲液(20mM)50ml，溶解分散药膜，得到带有淡蓝色乳光的聚合物胶束溶液。该溶液经0.22um的无菌滤膜过滤除菌后，分装冷冻干燥，制得包载紫杉醇的聚合物冻干制剂。

如图1、2、3所示，取冻干制剂干粉少量，分别用D₂O和CDCl₃溶解后，测定两者的¹H-NMR，并对紫杉醇的¹H-NMR图谱进行对比，结果表明，载药聚合物胶束由于在D₂O中可保持完整的胶束结构，因此在图谱中紫杉醇的化学位移峰被完全屏蔽，观察不到；而冻干制剂CDCl₃在中胶束结构被破坏，因此仍观察到紫杉醇的特征峰；上述结果充分证明紫杉醇被包载与聚合物的核心。

如图4所示，取胶束冻干粉加入0.9％氯化钠注射液溶解，得到澄清的带有蓝色乳光的溶液，通过透射电镜观察，可直观的观察到胶束形态：胶束呈核壳结构的球形粒子，分散均匀，表面光滑，形态规整，没有粘附和聚集现象。

HPLC法测定紫杉醇聚合胶束的包封率为96.5％；所用色谱条件为：色谱柱C₁₈柱(4.6×250mm，5μm)；流动相为乙腈∶水(55∶45)；流速为1.0mL·min^-1；柱温30℃；检测波长227nm；进样量20μL。

如图5所示，NICOMP 380ZLS激光粒度仪测定胶束的粒径为25.4nm，多分散系数为0.133；测定条件为：He-Ne激光；测定角度900；温度23℃；粘度0.933cP；折光系数1.333；波长632.8nm。

实施例3、制备包载多西紫杉醇的聚合物胶束冻干制剂

按实施例1中处方14分别称取0.60g多西紫杉醇和2.4g mPEG-PLA(NMR测定计算分子量为3778)置于1000ml圆底烧瓶中，加入丙酮300ml，搅拌至溶解，在60℃，使用旋蒸仪蒸去丙酮，得到透明的凝胶状药膜；室温下，置真空干燥箱中，干燥过夜；加入60℃的三蒸水120ml，溶解分散药膜，得到带有淡蓝色乳光的聚合物胶束溶液，加入2.4g乳糖作为冻干保护剂，混合均匀后，经0.22um的无菌滤膜过滤除菌后，分装冷冻干燥，制得包载多西紫杉醇的聚合物冻干制剂。

同实施例1中方法测定包封率为98.2％；粒径为26.4nm，多分散系数为0.187。

实施例4、包载紫杉醇的聚合物胶束冻干制剂的稳定性试验

按实施例3中方法制得紫杉醇聚合物胶束冻干制剂，放置在室温(25±2℃)条件下，定期取样，加入0.9氯化钠注射液溶解后，测定载药胶束的包封率和粒径变化。

如表2所示，结果表明，6个月存放时间，所述冻干制剂的稳定性良好。

表2 室温下包载紫杉醇的聚合物胶束冻干制剂的稳定性观察

实施例5、包载多西紫杉醇的聚合物胶束对人非小细胞肺腺癌细胞株A549的体外抑制作用

用MTT法测定配制的多西紫杉醇胶束对于A549细胞的抑制效果。

取对数期的A549细胞，采用细胞计数板对稀释后的细胞计数，以每孔20万/ml的细胞浓度接种，每孔加入100μl的细胞悬液，培养24小时，加入样品，再培养24h后，用MTT法检测计算细胞的抑制率。

以不含药物的培养液为空白对照，以商品化的多西紫杉醇配方(20mg的多西紫杉醇+0.5ml吐温80+1.5ml95％乙醇，于生理盐水稀释成1mg/ml的母液待用)用为阳性对照，以不载药的空白胶束为阴性对照。分别配制成不同的给药浓度梯度(50μg/ml，10μg/ml，2μg/ml，0.4μg/ml，0.08μg/ml，0.016μg/ml)，3个复孔；空白胶束换算成成相应的辅料浓度。

如图6所示，结果表明，MePEG-PLA材料本身的安全性较高，即空白胶束对于A549肺癌细胞的抑制率基本没有影响，抑制率均小于3％；多西紫杉醇胶束的在体外对A549的抑制效果要略优于阳性对照。

实施例6、载紫杉醇的聚合物胶束冻干制剂的肺癌的药效学实验

肿瘤细胞：人非小细胞肺腺癌细胞株A549，用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养液培养。

动物：Balb-c裸小鼠，4周龄，雌性。试验组及阴性对照组每组6只裸小鼠。

肿瘤细胞的接种：采用右腋皮下接种模型，无菌条件下取生长旺盛的A549细胞，以匀浆法制备成约2.0E7/ml细胞悬液，于每只裸鼠右腋皮下接种0.1ml癌细胞悬液。取已在裸鼠体内传2-3代的A549肿瘤，行插块法接种到裸鼠前右肢腋下，进行正式实验。给药方案如表3所示：

表3 紫杉醇聚合物胶束抗A549肿瘤试给药方案

体重：每次给药前称小鼠体重，并根据体重调整给药量，绘制体重曲线。

肿瘤体积：每次给药前用游标卡尺测量肿瘤的长和宽，肿瘤体积(tumor volume，TV)的计算公式为：V＝1/2×a×b²其中a、b分别表示肿瘤的长和宽。根据测量结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)RTV＝V_t/V₀，并绘制RTV曲线，其中V₀为分笼给药时(即d₀)测量所得肿瘤体积，V_t为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，并绘制T/C％曲线。

$T/C\%=\frac{\mathrm{TRTV}}{\mathrm{CRTV}}\×100\%$

其中TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。

疗效评价标准：T/C％＞40％为无效；T/C％≤40％，并经统计学处理P＜0.05为有效。

如图7、8所示，结果表明，本发明所制的的紫杉醇胶束冻干制剂按10、20、50mg/kg的剂量对人肺腺癌A549裸小鼠移植瘤生长均显示有抑制作用，其中20mg/kg、50mg/kg剂量组有明显的抑制作用(T/C≤40％，且P＜0.05)，且20mg/kg剂量组小鼠体重并未出现减轻，疗效和安全性优于紫杉醇注射液上市品。

实施例7、载紫杉醇的聚合物胶束冻干制剂对乳腺癌的药效学实验

肿瘤细胞：人乳腺癌MCF-7细胞，用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养液培养。

试验所用动物及肿瘤的接种方法、用药方案同实施例7。

如图9所示，结果表明，本发明所制的的紫杉醇胶束冻干制剂按20、50mg/kg的剂量对人乳腺癌MCF-7裸小鼠移植瘤生长均显示有抑制作用，疗效优于紫杉醇注射液上市品。

实施例8、注射用紫杉醇胶束对人结肠癌HT29裸小鼠移植瘤的药效学试验

通过检测注射用紫杉醇胶束对人结肠癌HT29裸小鼠(Balb/c品系)植瘤的生长影响和实验治疗：

即在肿瘤长至100mm³左右，筛选瘤块大小均一裸鼠，随机分为阴性对照组(0.9％氯化钠注射液，20ml/kg，)、空白胶束组(空白胶束，20ml/kg，相当于PEG/PLA 75mg)、上市品对照组(紫杉醇注射液，20mg/kg，)、试验组(注射用紫杉醇胶束10，20，50mg/kg，)等6组，每组6只裸鼠，标记，称重，测量肿瘤长短径并开始给药。

给药途径为静脉给药与临床一致；每三天给药一次，共给药7次；50mg/kg剂量组为每三天给药一次连续给药四次后停药，直到试验结束。给药期间，根据各组每只动物体重调整给药量。对肿瘤动物模型的实验治疗，均经过重复试验证实。

结果表明：

(1)体重：空白胶束组、阴性对照组、10mg/kg、20mg/kg注射用紫杉醇胶束组的小鼠体重相对平稳，而上市品对照组20mg/kg及注射用紫杉醇胶束50mg/kg组裸小鼠在给药4次后体重有减轻趋势，但50mg/kg组裸小鼠停药后体重又能基本恢复；

(2)抑瘤效果：注射用紫杉醇胶束按10、20、50mg/kg之剂量对人结肠癌HT29显示有抑制作用。

裸小鼠静脉注射给予所述注射用紫杉醇胶束10、20、50mg/kg剂量，两次试验表明：对人结肠癌HT29有明显的抑制作用；其中，20、50mg/kg剂量的平均相对肿瘤体积(MRTV)，在第一次给药后均小于同时间的市售紫杉醇注射液对照组20mg/kg及空白胶束组(P＜0.05)；在第二～四次给药后的相对肿瘤增殖率(T/C％，且P＜0.05)小于40％，并持续到试验结束。

如图10、11所述，结果表明，注射用紫杉醇胶束在3个剂量水平对人结肠癌HT29的相对肿瘤增殖率，第1次试验结果分别为：67.85％、0.62％、0.57％；第2次试验结果分别为：69.70％、0.95％、0.44％；且显示有良好的剂量-效应关系；在本实施例的条件下，注射用紫杉醇胶束采用20和50mg/kg剂量对人结肠癌HT29和人肺腺癌A549的生长有明显的抑制作用。

Claims (18)

1.一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，以两亲嵌段共聚物作为胶束载体材料，制成载药胶束，难溶性的抗肿瘤药物包裹在胶束内，制成聚合物胶束冻干制剂；所述的难溶性抗肿瘤药物与聚合物材料的质量比为1％～28％。

2.按权利要求1所述的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述的两亲嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇2000-聚酯嵌段共聚物，其中，所述的单甲醚聚乙二醇与聚酯的嵌段比例为1∶0.5～1.5，所述的聚酯选自D，L-丙交酯、L-丙交酯、己内酯或乙交酯。

3.根据权利要求2所述的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述的嵌段共聚物为单甲醚聚乙二醇聚丙交酯，分子量范围为3000-5000。

4.根据权利要求2所述的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述的聚酯片段长度为1000-3000。

5.按权利要求1所述的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述的难溶性抗肿瘤药物与聚合物材料的质量比为10％～20％。

6.按权利要求1所述的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述的难溶性的抗肿瘤药物选自紫杉醇或多西紫杉醇。

7.按权利要求1所述的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述的的冻干制剂包封率＞90％，载药量为10％～20％，粒径为10～50nm，分散系数为P.I.＜0.3。

8.权利要求1所述的包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

(1)合成聚乙二醇聚酯嵌段共聚物载体材料；

(2)采用薄膜水化法制备载药胶束水溶液；

将难溶性抗肿瘤药物与聚乙二醇聚酯嵌段共聚物溶于有机溶剂中，去除有机溶剂，得到药物和聚合物的凝胶状药膜，随后加入水溶液溶解分散药膜，制得胶束溶液；

(3)所述胶束溶液或加入冻干赋形剂，经过滤除菌、冷冻干燥，制得载药聚合物胶束的冻干制剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述嵌段共聚物的通过下述方法制备：

用充分干燥的聚醚在真空条件下引发内酯开环聚合制备嵌段共聚物，真空度要求＜1mmHg；聚合过程控制在130℃以上进行，聚合时间为1-12h；反应结束后产物中残存的未反应单体通过加水反应去除，重金属催化剂通过高速离心的方法去除，制得嵌段聚合物；其中，制得的嵌段聚合物的PDI＜1.2，未反应的单体残留量＜0.01％，重金属残留量＜1ppm，催化剂Sn＜10ppm。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃中的任意一种或混合物。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷或丙酮。

12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂的加入量与药物和辅料总量的比例为1m1∶5～60mg。

13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，选用三蒸水、生理盐水、5％葡萄糖溶液或磷酸盐缓冲液为溶解药膜的分散溶液；制得的胶束溶液的pH值为6.5-7.5。

14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的胶束溶液中，所述的冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、右旋糖酐、甘氨酸、聚乙二醇中的任意一种或混合物，保护剂的添加量为1％-15％。

15.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的胶束溶液中，所用的冻干保护剂的添加量为2％-5％。

16.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的冻干制剂采用注射用水、5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液为分散介质。

17.权利要求1的冻干制剂在制备治疗肺癌、肠癌、乳腺癌或卵巢癌药物中的用途。

18.权利要求1的冻干制剂在制备治疗原发性肠细胞癌药物中的用途。

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