CN110856746B - 一种含卡非佐米的胶束冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含卡非佐米的胶束冻干制剂以及制备方法。所述含卡非佐米的胶束冻干制剂，其药效成分包括卡非佐米，其药物载体包括聚合物胶束。本发明避免使用磺丁基倍他环糊精或其他倍他环糊精类的衍生物作为辅料，而是将活性成分载入纳米级的胶束中，以增加卡非佐米的溶解度和稳定性，并避免了现有制剂的安全性隐患。此外，本发明提供的用于静脉注射的胶束冻干制剂，粒径均匀，范围分布在10‑35nm，该粒径对肿瘤细胞的渗透增强，可提高药物在肿瘤组织内的富集浓度，促进活性成分的靶向释放；该制剂的质量稳定，临床用于治疗多发性骨髓瘤。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含卡非佐米的胶束冻干制剂以及制备方法。
背景技术
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是继非霍奇金淋巴瘤的血液系统第二大恶性肿瘤，是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破坏和骨髓衰竭，常见于老年人群，随着人口老龄化，其发病率也有所增加。全球各地区的发病率有所不同，通常，男性患者多于女性，黑人的发病率是欧裔白种人的2倍。大多数发达国家的发病率为4/10万，该病于1873年由Rustizky正式命名。
多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并导致相关器官组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等。
多发性骨髓瘤通常对很多细胞毒性药物敏感，初始治疗或复发治疗均是如此。不幸的是疗效很短暂，当前尚无可以治愈MM的方法。然而，由于新药的引入，以及对骨髓微环境越来越深的理解，为新的联合治疗方案和新药研发奠定了基础。近年来，临床使用新型的蛋白酶体抑制剂(如：卡非佐米)、联合其他化疗药物(比如：抗新生血管生成剂、皮质类固醇等)共同对MM进行治疗。
卡非佐米属四肽环氧酮第二代蛋白酶体抑制剂，不可逆的与20S蛋白酶N末端苏氨酸含活性位点结合，通过选择性抑制蛋白酶体的糜蛋白质酶样活性，从而诱导肿瘤细胞死亡。
卡非佐米具有良好的抗肿瘤活性，但其水溶性较差，且不稳定。为提高其溶解性，目前上市的卡非佐米注射剂中使用了磺丁基倍他环糊精作为辅料，制成冻干制剂。然而，倍他环糊精在进入体内后会对肾功能产生不良影响，长期使用还会造成静脉炎，存在安全隐患。
此外，卡非佐米制剂在临床应用前必须进行复溶，采用磺丁基倍他环糊精作为辅料的制剂在复溶后，溶液的稳定性有限。
通常，化疗药物在静注后，到达肿瘤组织的量十分有限。
发明内容
为了克服现有技术中所存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种新型的含卡非佐米的胶束冻干制剂及其制备方法。
本发明避免使用磺丁基倍他环糊精或其他倍他环糊精类的衍生物作为辅料，而是将活性成分载入纳米级的胶束中，以增加卡非佐米的溶解度和稳定性，并避免了现有制剂的安全性隐患。
此外，本发明提供的用于静脉注射的胶束冻干制剂，粒径均匀，范围分布在10-35nm，该粒径对肿瘤细胞的渗透增强，可提高药物在肿瘤组织内的富集浓度，促进活性成分的靶向释放；该制剂的质量稳定，临床用于治疗多发性骨髓瘤。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供了一种含卡非佐米的胶束冻干制剂，其药效成分包括卡非佐米，其药物载体包括聚合物胶束。
一种实施方式中，所述含卡非佐米的胶束冻干制剂，包括如下重量份数的各制备原料：卡非佐米60重量份；共聚物胶束载体材料1080-1200重量份。
一种实施方式中，卡非佐米与共聚物胶束载体材料之间的重量份数比为60:(1180-1140)。
一种实施方式中，卡非佐米与共聚物胶束载体材料之间的重量份数比为60:(1140-1200)。
一种实施方式中，卡非佐米与共聚物胶束载体材料之间的重量份数比为60:1080、60:1140、或60:1200。
一种实施方式中，所述共聚物胶束载体材料选自甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)。
所述甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)为两亲性嵌段共聚物，其亲水嵌段(A)为甲氧基聚乙二醇2000，疏水嵌段(B)为聚(D,L-乳酸)。所述甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)的数均分子量为3500-4300。再优选为3600-4200。
本发明的第二方面，提供了前述含卡非佐米的胶束冻干制剂的制备方法，包括步骤：
(1)将共聚物胶束载体材料与溶剂混匀，得载体溶液；
(2)将卡非佐米及pH调节剂加入到步骤(1)所得的载体溶液中，混匀；
(3)将步骤(2)所得溶液进行旋蒸，使溶剂充分挥干，制得载药胶束；
(4)于步骤(3)所得载药胶束中，加入注射用水，得到均一的胶束溶液；
(5)在步骤(4)所得胶束溶液中，加入冻干赋形剂，经过滤，冻干，即得。
一种实施方式中，所述步骤(1)中，于50-70℃条件下，进行搅拌均匀。
一种实施方式中，所述步骤(1)中，所述溶剂选自甲醇或乙醇。
一种实施方式中，所述共聚物胶束载体材料选自甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)。
所述甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)为两亲性嵌段共聚物，其亲水嵌段(A)为甲氧基聚乙二醇2000，疏水嵌段(B)为聚(D,L-乳酸)。所述甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)的数均分子量为3500-4300。再优选为3600-4200。
一种实施方式中，所述步骤(1)中，所述共聚物胶束载体材料与溶剂的质量体积比例为(1080-1200)g:(600-1800)ml。
一种实施方式中，所述步骤(1)中，所述共聚物胶束载体材料与溶剂的质量体积比例为(1080-1140)g:600ml。
一种实施方式中，所述步骤(1)中，所述共聚物胶束载体材料与溶剂的质量体积比例为(1140-1200)g:(600-1800)ml。
一种实施方式中，所述步骤(1)中，所述共聚物胶束载体材料与溶剂的质量体积比例为1080g:600ml、1140g:600ml、1200g g:1800ml。
一种实施方式中，卡非佐米与共聚物胶束载体材料之间的重量份数比为60:(1080-1200)。
一种实施方式中，卡非佐米与共聚物胶束载体材料之间的重量份数比为60:(1080-1140)。
一种实施方式中，卡非佐米与共聚物胶束载体材料之间的重量份数比为60:(1140-1200)。
一种实施方式中，卡非佐米与共聚物胶束载体材料之间的重量份数比为60:1080、60:1140、或60:1200。
一种实施方式中，所述步骤(2)中，所述pH调节剂选自枸橼酸。
一种实施方式中，卡非佐米与pH调节剂的质量比为60:(48-60)。
一种实施方式中，卡非佐米与pH调节剂的质量比为60:(48-57.7)。
一种实施方式中，卡非佐米与pH调节剂的质量比为60:(57.7-60)。
一种实施方式中，卡非佐米与pH调节剂的质量比为60:48、60:57.5、或60:60。
一种实施方式中，所述步骤(3)中，于40℃以下旋蒸。
一种实施方式中，所述步骤(4)中，每60g卡非佐米加入至注射用水12000ml。
一种实施方式中，所述步骤(4)中，所述冻干赋形剂选自甘露醇。
一种实施方式中，所述步骤(4)中，卡非佐米与冻干赋形剂的质量比为60:(72-96)。
一种实施方式中，所述步骤(4)中，卡非佐米与冻干赋形剂的质量比为60:(72-90)。
一种实施方式中，所述步骤(4)中，卡非佐米与冻干赋形剂的质量比为60:(90-96)。
一种实施方式中，所述步骤(4)中，卡非佐米与冻干赋形剂的质量比为60:72、60:90、60:96。
一种实施方式中，所述步骤(4)中，过滤时使用0.2μm微孔滤膜。
本发明的第三方面还提供了前述含卡非佐米的胶束冻干制剂用于制备多发性骨髓瘤治疗药物的用途。
本发明的第四方面，提供了一种多发性骨髓瘤治疗药物，包括前述含卡非佐米的胶束冻干制剂。
本发明的第五方面，提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，包括：将前述多发性骨髓瘤治疗药物施用于患者。
一般情况下，本发明的多发性骨髓瘤治疗药物的具体剂量应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明使用纳米级的共聚物胶束作为药物载体，制成的小颗粒药物能更好地在肿瘤中扩散，但是，太小的颗粒(如小于5nm)会被肾过滤快速清除，因此，制成粒径在10—35nm的载药胶束，既不会被快速清除，又可以显著提高药物在肿瘤部位的蓄积，从而发挥该药物在靶向肿瘤药物递送中的独特优势。
附图说明
图1A：处方A的卡非佐米胶束冻干制剂的粒径分布图。
图1B：处方B的卡非佐米胶束冻干制剂的粒径分布图。
图1C：处方C的卡非佐米胶束冻干制剂的粒径分布图。
图2A：实施例1处方B制备的卡非佐米胶束冻干制剂的粒径分项分布图-光强径。
图2B：实施例1处方B制备的卡非佐米胶束冻干制剂的粒径分项分布图-体积径。
图2C：实施例1处方B制备的卡非佐米胶束冻干制剂的粒径分项分布图-数量径。
图2D：实施例1处方B制备的卡非佐米胶束冻干制剂的粒径分项分布图-样品重现性。
具体实施方式
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
实施例1含卡非佐米的胶束冻干制剂的制备
本发明的含卡非佐米的胶束冻干制剂的处方(处方量1000支)如下表1所示：
表1含卡非佐米的胶束冻干制剂的处方
制备工艺：
(1)按处方量称取共聚物胶束载体材料与溶剂至容器中，于50-70℃条件下，搅拌混匀，得载体溶液；
(2)按处方量称取卡非佐米及适量pH调节剂，加入到步骤(1)所得的载体溶液中，搅拌混匀；
(3)于40℃以下旋蒸，使溶剂充分挥干，制得载药胶束；
(4)于步骤(3)所得载药胶束中，加入处方量的注射用水，继续搅拌一定时间，得到均一的胶束溶液；
(5)在步骤(4)所得胶束溶液中，加入冻干赋形剂，经过滤(0.2μm)，得到半成品；
(6)半成品经灌装、加塞、冻干、轧盖等工序，即得成品，亦即含卡非佐米的胶束冻干制剂。
实施例2含卡非佐米的胶束冻干制剂的粒径检测结果
表2卡非佐米胶束冻干制剂的粒径检测结果
粒径分布图请见图1A、图1B、图1C和图2A、图2B、图2C、图2D。
由表2和图1A、图1B、图1C可见，三种处方的样品粒径分布均匀，均在10-35nm的设计标准范围内，该粒径的产品可以穿透肿瘤细胞，显著提高药物在肿瘤部位的蓄积，从而发挥该药物在靶向肿瘤药物递送中的独特优势。
选取处方B以三种方法检测粒径，由图2A、图2B、图2C、图2D可见，样品的光强径、体积径、数量径的粒径分布均非常接近，且样品一式三份的检测结果重现性非常好。
实施例3含卡非佐米的胶束冻干制剂的包封率检测结果
表3卡非佐米胶束冻干制剂的包封率检测结果
由表3结果可知，三种处方的样品包封情况良好，包封率均达到99.0％以上。
实施例4含卡非佐米的胶束冻干制剂的稳定性研究
采用实施例1中的含卡非佐米的胶束冻干制剂(处方A，B，C)，根据《中国药典》附录中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”的有关要求，进行加速稳定性研究和长期稳定性研究，加速试验条件为：25℃±2℃，RH65％±5％；长期试验条件为：2-8℃；结果请见表4和表5。
表4含卡非佐米的胶束冻干制剂的加速稳定性研究结果
表5含卡非佐米的胶束冻干制剂的长期稳定性研究结果
由实施例4结果可见，处方A、B、C和所述工艺生产的多批样品，按照《中国药典》附录中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”的有关要求，将多批样品进行了加速试验、长期试验等不同试验条件下的稳定性研究，结果表明，不同处方的成品经加速试验(25℃±2℃，RH65％±5％)6个月，含量略有下降趋势，但仍在合格标准范围内，提示本品应在低温保存；长期试验(2—8℃)18个月，经各项检测，含量结果未见明显变化，即该制剂按即定条件储存，至少可稳定18个月。
实施例5使用不同载体及不同制备工艺的制剂比较
目前，纳米胶束类药物使用的载体材料多为高分子聚合物，我们先筛选了一种可生物降解的载体聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯共聚物作为对照载体。我们使用这种两亲型嵌段共聚物的DMF溶液，通过透析法制成卡非佐米的载药胶束，加入赋形剂甘露醇并除菌过滤后，进行冻干。经不同的处方配比、不同的透析时间进行试制，制成的胶束粒径在130～200nm。结果可见，该制剂的胶束粒径大于实施例1中的制剂，并且在透析工艺的制备过程中引入了DMF这种中度毒性物质，将构成药物制剂应用于人体的潜在安全性风险。
我们筛选的另一种载体聚乙二醇维生素E琥珀酸酯进行了试验，采用薄膜水化法，将载体溶于适量甲醇后，与卡非佐米混匀，旋蒸去除溶剂，加入注射用水搅匀，离心取上清即得卡非佐米的载药胶束，加入赋形剂甘露醇并除菌过滤后，进行冻干。经不同的处方配比、不同的混合时间进行试制，制成的胶束粒径在50～100nm。结果可见，该制剂的胶束粒径大于实施例1中的制剂，对肿瘤细胞的渗透及富集将弱于实施例1中的制剂。
我们还筛选了另一种载体聚乙二醇-聚已酸内酯聚合物及Pluronic P105进行了试验，采用薄膜水化法，将卡非佐米溶于甲醇，另取聚乙二醇-聚已酸内酯聚合物与Pluronic P105加适量溶剂混匀后，加入卡非佐米溶液，充分混匀，旋蒸去除溶剂，加入注射用水搅匀，离心取上清即得卡非佐米的载药胶束，加入赋形剂甘露醇并除菌过滤后，进行冻干。经不同的处方配比、不同的混合时间进行试制，制成的胶束粒径在130～200nm。结果可见，该制剂的胶束粒径大于实施例1中的制剂，对肿瘤细胞的渗透及富集将弱于实施例1中的制剂。
实施例6卡非佐米对照制剂(处方量：1000支)以及与对照制剂的配伍稳定性试验比较
表6卡非佐米对照制剂处方
| 组分(g) | 处方D |
| 卡非佐米 | 60g |
| 磺丁基倍他环糊精 | 3000g |
| 枸橼酸 | 57.7g |
| 注射用水 | 制成12000mL |
制备工艺：
(1)按处方量称取磺丁基倍他环糊精钠于适量注射用水中，搅拌至完全溶解；
(2)加入处方量的卡非佐米，搅拌混匀得到均一溶液；
(3)将处方量的枸橼酸加至以上溶液中，搅拌包合均匀；
(4)加入注射用水至处方全量；
(5)过滤(0.2μm)，得到半成品；
(6)半成品经灌装、加塞、冻干、轧盖等工序，即得成品。
模拟临床用法，使用适量注射用水将小瓶中的产品复溶后，抽吸至含有5％葡萄糖注射液的静脉输注袋中，在低温下放置，进行配伍稳定性考察。选取一批卡非佐米胶束冻干制剂(处方B)与对照制剂(处方D)，进行同法比较试验，结果请见表7。
表7含卡非佐米的胶束冻干制剂与对照制剂的配伍稳定性对比研究
由实施例7中结果可见，胶束形式的制剂可有效降低主药成分的降解，在临床配伍稳定性方面较对照制剂(处方D)具有明显优势。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种含卡非佐米的胶束冻干制剂，其药效成分包括卡非佐米，其药物载体包括聚合物胶束；所述含卡非佐米的胶束冻干制剂，包括如下重量份数的各制备原料：卡非佐米60重量份；共聚物胶束载体材料1080-1200重量份；所述共聚物胶束载体材料选自甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)，所述甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-乳酸)的数均分子量为3500-4300；载药胶束的粒径为16.7-18.6nm。
2.如权利要求1所述含卡非佐米的胶束冻干制剂的制备方法，包括：
(1)将共聚物胶束载体材料与溶剂混匀，得载体溶液；
(2)将卡非佐米及pH调节剂加入到步骤(1)所得的载体溶液中，混匀；
(3)将步骤(2)所得溶液进行旋蒸，使溶剂充分挥干，制得载药胶束；
(4)于步骤(3)所得载药胶束中，加入注射用水，得到均一的胶束溶液；
(5)在步骤(4)所得胶束溶液中，加入冻干赋形剂，经过滤，冻干，即得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述溶剂选自甲醇或乙醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述共聚物胶束载体材料与溶剂的质量体积比例为(1080-1200)g:(600-1800)ml。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述pH调节剂选自枸橼酸。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，卡非佐米与pH调节剂的质量比为60:(48-60)。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述冻干赋形剂选自甘露醇。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，卡非佐米与冻干赋形剂的质量比为60:(72-96)。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括以下特征中的任一项或多项：(1)所述步骤(1)中，于50-70℃条件下，进行搅拌均匀；(2)所述步骤(3)中，于40℃以下旋蒸；(3)所述步骤(4)中，每60g卡非佐米加入至注射用水12000ml；(4)所述步骤(4)中，过滤时使用0.2μm微孔滤膜。
10.如权利要求1所述含卡非佐米的胶束冻干制剂用于制备多发性骨髓瘤治疗药物的用途。
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 201506 No. 1098, Yuegong Road, Jinshan Industrial Zone, Jinshan District, Shanghai Patentee after: SHANGHAI CHEMO WANBANG BIOPHARMA Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 201506, Zone 6, Building 1, No. 211 Tongye Road, Jinshan Industrial Zone, Jinshan District, Shanghai Patentee before: SHANGHAI CHEMO WANBANG BIOPHARMA Co.,Ltd. Country or region before: China |
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