CN105919972A - 一种包载卡非佐米的纳米粒制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种包载卡非佐米的纳米粒制剂,包括:卡非佐米1~20重量份;卵磷脂0.5~10重量份;聚乙二醇嵌段共聚物10~100重量份;所述聚乙二醇嵌段共聚物为数均分子量为5000~50000的PEG‑PLGA‑PEG三嵌段共聚物和/或数均分子量为5000~50000的PEG‑PLGA嵌段共聚物。本发明选用特定的聚乙二醇嵌段共聚物,并以卵磷脂为表面活性剂,制备的包载卡非佐米纳米粒的水溶性优于环糊精包合的卡非佐米,具有较高的水溶性,粒径均匀,并且制剂中杂质含量更低。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,尤其涉及一种包载卡非佐米的纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术
卡非佐米是一种经静脉给药的四肽环氧酮骨架蛋白酶体抑制剂,用于曾接受过至少2种既往治疗方案包括硼替佐米(万珂)和免疫调节治疗的复发性多发性骨髓瘤患者,于2012年7月20日由美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。
但是由于其水溶性差,难以配制足够高浓度的组合物产生所需的药理效应,目前采用的是经取代的环糊精包合技术,这需要加入大量的环糊精,制备过程需在弱酸性环境下进行,使制剂在制备过程中容易产生新的杂质,势必会增加毒副作用,影响其在临床上的应用。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种包载卡非佐米的纳米粒制剂及其制备方法,制备过程中避免产生杂质,同时制备的包载卡非佐米纳米粒的水溶性优于环糊精包合的卡非佐米。
本发明提供了一种包载卡非佐米的纳米粒制剂,包括:
卡非佐米 1~20重量份;
卵磷脂 0.5~10重量份;
聚乙二醇嵌段共聚物 10~100重量份;
所述聚乙二醇嵌段共聚物为数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物和/或数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA嵌段共聚物。
优选的,所述纳米粒制剂的粒径为50~300nm。
优选的,所述纳米粒制剂的包封率为60%~100%,载药量为1%~20%。
优选的,所述纳米粒制剂为冻干粉针剂。
优选的,所述冻干粉针剂还包括:甘露醇、乳糖、柠檬酸和甘氨酸中的任意一种或多种。
本发明还提供了一种包载卡非佐米的纳米粒制剂的制备方法,包括:
A)将卡非佐米、卵磷脂、聚乙二醇嵌段共聚物溶于有机溶剂中,得到油相;
B)将泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素溶于水中,得到水相;
C)将油相和水相混合均匀,高速剪切得到初乳;
D)除去有机溶剂,得到所述包载卡非佐米的纳米粒制剂;
所述聚乙二醇嵌段共聚物为数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物和/或数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA嵌段共聚物。
优选的,所述步骤D)之后还包括:
将所述包载卡非佐米的纳米粒制剂与甘露醇、乳糖、柠檬酸和甘氨酸中的任意一种或多种混合,冷冻干燥,得到包载卡非佐米的冻干粉针剂。
与现有技术相比,本发明提供了一种包载卡非佐米的纳米粒制剂,包括:卡非佐米1~20重量份;卵磷脂0.5~10重量份;聚乙二醇嵌段共聚物10~100重量份;所述聚乙二醇嵌段共聚物为数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物和/或数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA嵌段共聚物。本发明选用特定的聚乙二醇嵌段共聚物,并以卵磷脂为表面活性剂,制备的包载卡非佐米纳米粒的水溶性优于环糊精包合的卡非佐米,具有较高的水溶性,粒径均匀,并且制剂中杂质含量更低。
具体实施方式
图1是本发明实施例1制备的包载卡非佐米的纳米粒制剂的粒径分布图;
图2是本发明实施例3以及比较例8的体外释放曲线图;
图3为比较例9制备的卡非佐米包合物溶液HPLC图谱;
图4为实施例1制备的卡非佐米纳米粒悬浮液HPLC图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种包载卡非佐米的纳米粒制剂,包括:
卡非佐米 1~20重量份;
卵磷脂 0.5~10重量份;
聚乙二醇嵌段共聚物 10~100重量份;
所述聚乙二醇嵌段共聚物为数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物和/或数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA嵌段共聚物。
本发明选用特定的聚乙二醇嵌段共聚物,并以卵磷脂为表面活性剂,制备的包载卡非佐米纳米粒的水溶性优于环糊精包合的卡非佐米,具有较高的水溶性,并且制剂中杂质含量更低。
本发明提供的包载卡非佐米的纳米粒制剂中,所述卡非佐米的含量优选为1~20重量份,更优选为5~15重量份。
所述聚乙二醇嵌段共聚物优选为PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物和/或PEG-PLGA嵌段共聚物。
其中,所述PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物为聚乙二醇(PEG)对乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)进行修饰合成,其作为载体,卡非佐米包载于所述PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物载体材料中。
所述PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物的数均分子量优选为5000~50000,更优选为10000~30000。其中PEG所占比例优选为10%~50%;PLGA中,乳酸与羟基乙酸比例优选为75:25~50:50。
所述PEG-PLGA嵌段共聚物为聚乙二醇(PEG)对乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)进行修饰合成,其作为载体,卡非佐米包载于所述PEG-PLGA嵌段共聚物载体材料中。
所述PEG-PLGA嵌段共聚物的数均分子量优选为5000~50000,更优选为10000~30000。其中PEG所占比例优选为10%-50%;PLGA中,乳酸与羟基乙酸比例优选为75:25~50:50。
所述聚乙二醇嵌段共聚物的含量优选为10~200重量份,更优选为50~150重量份。
所述卵磷脂的作用是作为表面活性剂,具有提高纳米制剂的稳定性的作用。
其含量优选为0.5~10重量份,更优选为2.5~7.5重量份。
经检测,本发明提供的包载卡非佐米的纳米粒制剂的粒径为50~300nm;包封率为60%~100%,载药量为1%~20%。
本发明优选的,所述纳米粒制剂可以与甘露醇、乳糖、柠檬酸和甘氨酸中的任意一种或多种混合后,冷冻干燥,制备得到冻干粉针剂。
本发明还提供了上述包载卡非佐米的纳米粒制剂的制备方法,包括:
A)将卡非佐米、卵磷脂、聚乙二醇嵌段共聚物溶于有机溶剂中,得到油相;
B)将泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素溶于水中,得到水相;
C)将油相和水相混合均匀,高速剪切得到初乳;
D)除去有机溶剂,并进一步离心,纯净水清洗得到所述包载卡非佐米的纳米粒制剂;
所述聚乙二醇嵌段共聚物为数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物和/或数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA嵌段共聚物。
上述步骤A)、B)顺序没有先后。
所述油相中,卡非佐米的质量浓度优选为1mg/mL;卵磷脂的质量浓度优选为0.5mg/mL;聚乙二醇嵌段共聚物的质量浓度优选为10mg/mL。
所述水相中,泊洛沙姆的质量浓度优选为2mg/mL;羟丙基甲基纤维素的质量浓度优选为0.4mg/mL。
所述油相和水相的体积比优选为1:(1~30),更优选为1:10。
所述有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、乙腈和丙酮中的一种或几种。
优选的,所述步骤D)之后还包括:
将所述包载卡非佐米的纳米粒制剂与甘露醇、乳糖、柠檬酸和甘氨酸中的任意一种或多种混合,冷冻干燥,得到包载卡非佐米的冻干粉针剂。
本发明中,步骤D)之后,泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素大部分将会被纯水清洗去除,仅有痕量剩余在制剂组合物中。
所述泊洛沙姆为表面活性剂,羟丙基甲基纤维素为助悬剂,制备过程中使用二者,能够提高纳米粒的稳定性。
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的包载卡非佐米的纳米粒制剂及其制备方法进行详细描述。
实施例1
将5mg卡非佐米和2.5mg卵磷脂、50mg mPEG-PLGA溶于5mL二氯甲烷作为有机相,将泊洛沙姆以2mg/mL浓度、羟丙甲纤维素以0.4mg/mL浓度溶于50mL纯净水得到水相。将有机相加入水相后,用高速乳化剪切机在15,000rpm下剪切3分钟,得到卡非佐米纳米乳浊液。将乳浊液置入通风橱过夜搅拌除去有机相,即得卡非佐米纳米粒悬浊液。将该悬浊液用离心法除去游离药物和表面活性剂后,得到包载卡非佐米的纳米粒制剂,置于4℃冰箱保存。所得纳米粒平均粒径为265nm,其粒径分布图见附图1;药物担载量11.08%,包封率96.34%。
其中,载药量和包封率按照以下方法进行计算:
将悬浮液经过离心清洗除去多余的表面活性剂,烘干后溶解,测量其载药量和包封率(通过以下公式计算):
纳米粒中卡非佐米的质量百分比即为载药量:
载药量(%)=纳米粒中药物的量/纳米粒重×100%
与投入卡非佐米药量相比即为包封率:
包封率(%)=纳米粒中药物的量/药物总量×100%
对制备的包载卡非佐米的纳米粒制剂进行稳定性测试,将其放置在不同条件下,进行粒径和药物含量的考察,结果见表1,表1是实施例1稳定性测试结果汇总。
表1实施例1稳定性测试结果汇总
储存条件 | 0天 | 7天 | 14天 | 1月 | |
粒径考察(nm) | 5℃ | 265 | 264 | 274 | 272 |
25℃ | 269 | 288 | 298 | ||
载药量考察(%) | 5℃ | 11.08 | 11.05 | 11.17 | 10.79 |
25℃ | 11.27 | 11.33 | 10.88 |
由表1可以看出,5℃保存条件下,纳米粒悬浮液较为稳定,保存一个月粒径无明显增加。在25℃保存条件下,粒径增加略有增加。对于药物含量,在各保存条件下均无明显变化。
实施例2
将5mg卡非佐米和50mg PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物溶于5mL二氯甲烷作为有机相,泊洛沙姆以2mg/mL浓度溶于纯净水得到水相。将有机相加入水相后,用高速乳化剪切机在15,000rpm下剪切3分钟,得到卡非佐米纳米乳浊液。将乳浊液置入通风橱过夜搅拌除去有机相,即得卡非佐米纳米粒悬浊液。将该悬浊液用离心法除去游离药物和表面活性剂后,置于4℃冰箱保存。所得纳米粒平均粒径为180nm,药物担载量10.32%,包封率85.35%。
比较例1~7
按照表2的配比,制备包载卡非佐米的纳米粒制剂,制备方法同实施例1。
表2比较例1~7原料配比以及平均粒径、药物担载量、包封率结果汇总
实施例3
体外释放试验
将实施例1制备的纳米粒制剂经离心与清洗后,得纳米粒浓缩溶液,将其稀释得到2mL的1mg/mL(以卡非佐米活性成分计)的纳米粒悬浮液,加入透析袋(截留分子量7000)。将透析袋加入50mL室温下的pH 3.8醋酸盐缓冲溶液的释放介质中,每隔一定时间取出5mL,再补入5mL空白溶液。用紫外分光光度计测量药物浓度,得到实施例1制备的卡非佐米纳米粒的体外释放曲线,结果见图2,图2是本发明实施例3以及比较例8的体外释放曲线图。
比较例8
称取2mg卡非佐米原料药,用纯净水2mL稀释。将透析袋加入50mL室温下的pH3.8醋酸盐缓冲溶液的释放介质中,每隔一定时间取出5mL,再补入5mL空白溶液。用紫外分光光度计测量药物浓度,得到卡非佐米原药的体外释放曲线,结果见图2,图2是本发明实施例3以及比较例8的体外释放曲线图。
由图2可以看出,和卡非佐米原料药相比,本发明制备的卡非佐米纳米粒悬浮液能够有效的增加药物的溶出。
比较例9
卡非佐米磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)混悬液的制备
在控制温度为2~8℃的水浴条件下的烧杯中,制备含1g卡非佐米原料药、160ml注射用水和50g磺丁基醚-β-环糊精的混悬液。
具体地,在控制为2~8℃的500ml烧杯中,将50.1g SBECD溶解于160ml注射用水中。然后,加入1.0005g卡非佐米原料药,使用高效乳化剪切机实施混合以维持原料药固体的悬浮并溶解SBECD。开动高剪切混合器大约1个小时,产生均匀的混悬液并减小任何较大的初级粒子或聚结的原料药的粒度。获得混悬液后,将0.5341mg的一水柠檬酸作为16%的水溶液加入。用叶轮和高剪切混合器二者继续再混合24小时,用0.45微米和0.22微米过滤器过滤,用0.5M的氢氧化钠溶液调节pH至3.5,得到卡非佐米磺丁基醚-β-环糊精。
比较例10
将比较例9制备的磺丁基-β-环糊精卡非佐米混悬液,与实施例1制备的卡非佐米纳米粒悬浮液,分别装入一3ml小瓶,将小瓶部分塞上,置于冻干机中,在-45℃预冻6小时以上,初次干燥温度为-20℃维持10小时,并逐渐升温至-15℃维持2小时,-10℃维持2小时,0℃维持2小时;第二次干燥温度为20℃维持2小时。将冻干小瓶完全加塞紧,加盖,即得冻干粉针剂。
将两种冻干粉针剂进行HPLC检测,所得结果如图3和图4所示。其中,图3为比较例9制备的卡非佐米包合物溶液HPLC图谱;图4为实施例1制备的卡非佐米纳米粒悬浮液HPLC图谱。
由图3和图4可以看出,本申请制备的包载卡非佐米的纳米粒制剂,能够有效降低总杂质的产生,提高产品纯度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (7)
1.一种包载卡非佐米的纳米粒制剂,包括:
卡非佐米 1~20重量份;
卵磷脂 0.5~10重量份;
聚乙二醇嵌段共聚物 10~100重量份;
所述聚乙二醇嵌段共聚物为数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物和/或数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的包载卡非佐米的纳米粒制剂,其特征在于,所述纳米粒制剂的粒径为50~300nm。
3.根据权利要求1所述的包载卡非佐米的纳米粒制剂,其特征在于,所述纳米粒制剂的包封率为60%~100%,载药量为1%~20%。
4.根据权利要求1所述的包载卡非佐米的纳米粒制剂,其特征在于,所述纳米粒制剂为冻干粉针剂。
5.根据权利要求4所述的包载卡非佐米的纳米粒制剂,其特征在于,所述冻干粉针剂还包括:甘露醇、乳糖、柠檬酸和甘氨酸中的任意一种或多种。
6.一种包载卡非佐米的纳米粒制剂的制备方法,包括:
A)将卡非佐米、卵磷脂、聚乙二醇嵌段共聚物溶于有机溶剂中,得到油相;
B)将泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素溶于水中,得到水相;
C)将油相和水相混合均匀,高速剪切得到初乳;
D)除去有机溶剂,得到所述包载卡非佐米的纳米粒制剂;
所述聚乙二醇嵌段共聚物为数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物和/或数均分子量为5000~50000的PEG-PLGA嵌段共聚物。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述步骤D)之后还包括:
将所述包载卡非佐米的纳米粒制剂与甘露醇、乳糖、柠檬酸和甘氨酸中的任意一种或多种混合,冷冻干燥,得到包载卡非佐米的冻干粉针剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160907 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |