CN1771910A - 一种难溶性药物纳米粒及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种难溶性药物纳米粒及其制备方法,纳米粒平均粒径小于1000nm,带负电荷,zeta电位在0mV~-30mV,纳米粒组成中药物重量百分含量为0.1%~100%,保护剂的重量百分含量为0%~99.9%。药物溶液通过“溶剂扩散”方式,在含有表面活性剂或/和乳滴保护剂的水性介质中形成乳滴,采用“高压乳匀”方式,借助于机械外力和部分药物溶剂的共同作用,使药物细小粒子被均质化,形成药物纳米粒。本发明提供的难溶性药物纳米粒的制备方法,纳米粒组成简单合理、方法实用可靠。所选取的主要辅料卵磷脂、泊洛沙姆188等,均为常用药用辅料,适合药物纳米粒工业化生产。
Description
技术领域
本发明属纳米化药物的制造方法,涉及难溶性药物西罗莫司纳米粒的制造及工艺参数优化。
背景技术
纳米科技的迅速发展,极大地促进生物技术、信息技术等领域的重大发现和技术革命,引发了纳米生物技术及其相关医药产业的跨越式发展。以“药物及治疗基因纳米制剂”为核心的纳米药物制剂理论与技术,正面临历史性的发展机遇。
药物在体液中溶解成为分子或离子,是药物产生疗效的基础。药物的水难溶性问题,已经成为当今药物药理活性提高和新药研究开发的主要障碍之一。在《美国药典》所收载的品种中,有超过三分之一药品为水中不溶或难溶,而新开发的化学实体(new chemical entities,NCE`s)中,这一比例更是达到了50%,其结果导致了许多药物极低的或者是很不稳定的生物利用度,并由此引发药物巨大的毒副作用。
采用水溶性材料制备难溶性药物固体分散体,也是可以考虑的增加难溶性药物溶出度的方法之一。包括聚乙烯醇(PEG)、聚依稀吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆等在内的水溶性高分子材料,是可供选择的难溶性药物固体分散体载体材料。采用固体分散体载体技术,可以得到药物以细小粒子分散的固体制剂,可在一定程度上增加药物的溶出,提高药物的稳定性。目前,这种固体分散技术应用还不是很普遍,主要原因是固体分散体的“老化”问题,即当固体分散体保存一定时间以后,会出现固体分散体内药物晶型的转化(如由无定型、亚稳定型向稳定型的转化),从而影响药物的溶出。另外,固体分散体内药物的实际粒径,一般是在微米范畴内。
采用纳米技术,可极大地增加水不溶性药物的比表面积,提高药物在体液中的溶出度,从而显著提高药物的生物利用度,减少个体差异,降低毒副作用。
西罗莫司为大环内酯类强效免疫抑制剂,其肾毒性低,免疫抑制活性为环孢菌素的50~100倍,目前已被广泛用于器官移植手术,如心脏、肾脏等。西罗莫司难溶于水,国外上市剂型为采用以卵磷脂和无水乙醇为溶剂制备的口服溶液,含药物浓度为1mg·mL-1,规格有60mL,150mL两种,需遮光、密封、置4~8℃冷藏,有效期一年,人体内生物利用度约为14%。
西罗莫司溶液剂主要是药物的乙醇溶液,在口服给药后,当遇到水性介质的消化道,药物可从制剂的溶液中快速析出,在药物被吸收以前,重新形成了比较大的药物固体粒子。尽管溶液剂处方中存在大量的表面活性剂吐温80,可以阻滞药物在消化道水性介质中析出,并可以在一定程度上促进消化道对药物粒子的吸收,但研究结果显示,西罗莫司的人体相对生物利用度仍然比较低。由于该口服液的粘度较大,患者服用时定量也非常不便。
“Elan Inc.”公司采用了一种被称为纳米晶体技术(NanoCrystal技术)的技术平台,用一种特别的打磨技术将药物的粒径降低到极端小的范围(直径≤400nm)。“Elan Inc.”公司采用此技术生产的西罗莫司纳米片,于2001年获得美国FDA的批准并上市销售,成为美国FDA有史以来第一个获批准的“纳米制剂”。与已经上市的西罗莫司口服液相比,该“纳米制剂”具有生物高效、安全低毒和更易于服用、贮藏的特点。这种纳米晶体的优点是具有极大的药物比表面积,可显著提高药物的溶出速率;由于制备成了固体片剂,可方便病人服用与储存,药物的稳定性也随之提高,可以在室温条件下保存;体内生物利用度研究表明,该技术制剂与口服液相比的相对生物利用度为127%。
该“纳米晶体技术”,是一种借助机械外力,强行将药物结晶拆分成细小粒子的方法。现有的这种研磨技术,一般需要长时间(数天)的操作,才能达到其粒径的极限小的分布值。而这种极限值的大小,实际上受到了制造设备本身,以及药物性质的影响。目前的设备与工艺水平,一般能够将研磨后难溶性药物的极限值,控制到500nm左右,但操作时间比较长,粒径的实际分布比较宽。
纳米技术在难溶性药物纳米化,推动纳米制剂技术的发展,为临床提供高效、安全的药物新制剂方面,正在起着越来越重要的作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种难溶性药物纳米粒,平均粒径小于1000nm,带负电荷,zeta电位在0mV~-30mV,纳米粒中药物含量为0.1%~100%(w/w),保护剂含量为0%~99.9%(w/w)。
药物选用西罗莫司、保护剂A选用表面活性剂,保护剂B选用亲水性高分子材料。药物西罗莫司的纳米粒平均粒径小于500nm
保护剂A为溶于有机溶剂的表面活性剂,选自卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯中任一种,或选自其他根据专业知识可认知的可溶于有机溶剂的表面活性剂。
保护剂B为溶于水的表面活性剂或亲水性高分子材料,表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯中任一种,或选自其他根据专业知识可认知的可溶于水的表面活性剂,亲水性高分子材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠,或选自其他根据专业知识可认知的亲水性高分子材料。
本发明提供的纳米粒组成中药物西罗莫司重量百分含量为0.1%~100%(w/w),作为保护剂A的表面活性剂重量百分含量为0%~99.9%(w/w),保护剂B的亲水性高分子材料重量百分含量为0%~99.9%(w/w)。
本发明的药物纳米粒组成为:药物西罗莫司、保护剂A表面活性剂卵磷脂和保护剂B泊洛沙姆,其中西罗莫司含量为0.1%~100%(w/w),卵磷脂含量为0%~99.9%(w/w),泊洛沙姆188含量为0%~99.9%(w/w)。优选纳米粒组成为:西罗莫司75.5%(w/w),卵磷脂7.5%(w/w),泊洛沙姆18817.0%(w/w)。
本发明的第二个目的,是提供一种制备难溶性药物纳米粒的制备方法,通过以下方案实现:
溶剂扩散:取西罗莫司、卵磷脂,分别溶于适量无水乙醇中,必要时水浴50℃加热,形成有机相;按照制备要求,分别将聚乙烯醇0486(PVA0486)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188等溶解在水中,形成水相。在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5min,形成药物分散液。
本发明制备方法还可通过以下步骤实现:
(1)溶剂扩散:取西罗莫司、卵磷脂,分别溶于适量无水乙醇中,必要时水浴50℃加热,形成有机相;按照制备要求,分别将聚乙烯醇0486(PVA0486)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、泊洛沙姆188等溶解在水中,形成水相。在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5min,形成药物分散液。
(2)高压乳匀:取上述药物分散液,用高压乳匀机加压乳化。控制乳匀机压力50~100Mpa(7500~15000Psi),匀质化10次,得到药物纳米粒混悬液。
经本发明方法“溶剂扩散-高压乳匀”制备的难溶性药物纳米粒混悬液的组成为:西罗莫司0.01%~2.5%(w/v),卵磷脂0%~5%(w/v),泊洛沙姆1880%~5%(w/v)。
采用本发明方法“溶剂扩散-高压乳匀”制备的难溶性药物纳米粒混悬液的优选组成为:西罗莫司1%(w/v),卵磷脂0.1%(w/v),泊洛沙姆1880.225%(w/v)。
本发明提供了难溶性药物纳米粒的一个新制备方法,主要采用药物的溶剂溶解方式,将难溶性药物溶解先形成药物分子形式,随后,药物溶液通过“溶剂扩散”方式,在含有表面活性剂或/和乳滴保护剂的水性介质中形成乳滴。随着乳滴内外溶剂交换不断进行,药物细小粒子开始析出。接着,继续采用“高压乳匀”方式,借助于机械外力和部分药物溶剂的共同作用,使药物细小粒子被均质化,形成药物纳米粒。药物纳米粒成型以后,受到表面活性剂的保护作用,即可形成比较稳定的药物纳米粒混悬液。
本发明提供的难溶性药物西罗莫司纳米粒的制备方法,处方组成简单、方法实用可靠。所选取的主要辅料卵磷脂、泊洛沙姆188等,均为常用药用辅料。药物纳米粒制造方法采用溶剂扩散-高压乳匀,可工业化生产。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步说明。
实施例一:西罗莫司药物纳米粒制备
取西罗莫司1g,精密称重。药物分别溶于20mL的无水乙醇、丙酮,或无水乙醇与丙酮的混合溶媒中,必要时水浴50℃加热溶解,形成有机相;按照制备要求,分别采用0.25%泊洛沙姆188或蒸馏水180mL,形成水相。在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5min,形成药物分散液。
表1 不同纳米粒保护剂对药物纳米粒粒径的影响
纳米粒保护剂 | 粒径(nm) | 表面电位(mV) | |
有机相 | 水相 | ||
无水乙醇丙酮无水乙醇∶丙酮(9∶1,v/v)无水乙醇∶丙酮(3∶1,v/v)无水乙醇∶丙酮(1∶1,v/v)无水乙醇∶丙酮(1∶3,v/v) | 蒸馏水蒸馏水蒸馏水蒸馏水蒸馏水蒸馏水 | 425.9378.8422.6413.3406.1397.2 | -11.4±0.8-10.1±0.7-11.1±0.7-10.8±1.3-12.5±0.9-10.2±0.6 |
无水乙醇∶丙酮(1∶9,v/v)无水乙醇 | 蒸馏水0.25%泊洛沙姆188 | 389.4381.1 | -11.5±0.8-11.7±0.5 |
药物分散液用蒸馏水稀释20倍,以Zetasizer 3000HS分析仪测定粒径及表面电位,结果见表1。
研究结果显示,采用无水乙醇、丙酮,或无水乙醇与丙酮不同比例的混合溶媒作为药物的溶剂,由溶剂扩散方法,均可制备得到药物粒径小于500nm的粒子。考虑到丙酮的毒性比较大,故选择无水乙醇继续研究。
实施例二:西罗莫司药物纳米粒制备
(1)溶剂扩散:取西罗莫司1g、卵磷脂0.2g,精密称重,溶解于20ml无水乙醇中,形成有机相;按照制备要求,分别从1%聚乙烯醇0486、1%聚乙二醇4000、1%聚乙二醇6000、0.25%泊洛沙姆188等形成的180mL水溶液中,选择合适的纳米粒保护剂,形成水相。在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5min,形成药物分散液。
(2)高压乳匀:取上述药物分散液,用高压乳匀机加压乳化。控制乳匀机压力50Mpa(7500Psi),匀质化10次,得到药物(纳米粒)混悬液。
药物(纳米粒)混悬液用蒸馏水稀释20倍,以Zetasizer 3000HS分析仪测定粒径及表面电位(表2)。
研究结果显示,用1%PEG4000及1%PEG6000作为纳米粒保护剂,用“溶剂扩散-高压乳匀”制备,药物粒子的粒径超过1μm,故不予选择。1%PVA0486及0.25%泊洛沙姆188,均能够使制备得到的药物粒子,控制在纳米范围内。由于药物纳米粒混悬液需要进一步后续处理,形成再分散性纳米粉末,而随药物纳米粒混悬液干燥的PVA0486,在再分散过程中有一个明显的溶解过程,影响药物纳米粒粉末的再分散性,故0.25%泊洛沙姆188为优化纳米粒保护剂。
表2 不同纳米粒保护剂对药物纳米粒粒径的影响
纳米粒保护剂 | 溶剂扩散 | 高压乳匀 | |||
有机相(卵磷脂) | 水相 | 粒径(nm) | 表面电位(mV) | 粒径(nm) | 表面电位(mV) |
0.2g0.2g0.2g0.2g0.2g | 蒸馏水1%聚乙烯醇04861%聚乙二醇40001%聚乙二醇60000.25%泊洛沙姆188 | --**198.0 | -----21.2±7.2 | 584.2247.5**235.5 | -21.4±0.8-21.7±0.8-24.2±0.4-24.1±0.4-20.6±1.1 |
“-”:表示未测定;“*”:表示无法用仪器测定得到(仪器测定范围:2nm~3μm)
实施例三:西罗莫司药物纳米粒制备
(1)溶剂扩散:分别取西罗莫司0.5g、1g、2g、5g,精密称重,分别将西罗莫司溶于20mL无水乙醇中,各取卵磷脂0.2g加入溶解,必要时水浴50℃加热,形成有机相;以180mL 0.25%泊洛沙姆188水溶液,为纳米粒保护剂,组成水相。在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5min,形成药物分散液。
(2)高压乳匀:取上述药物分散液,用高压乳匀机加压乳化。控制乳匀机压力50Mpa(7500Psi),匀质化10次,得到药物纳米粒混悬液。
药物纳米粒混悬液用蒸馏水稀释20倍,以Zetasizer 3000HS分析仪测定粒径(表3)。
表3 药物加入量对药物纳米粒粒径和电位的影响
混悬液药物浓度(%,w/v) | 粒径(nm) | 表面电位(mV) |
0.250.512.5 | 238.2235.5270.7390.2 | -22.2±1.5-20.6±1.1-20.1±1.4-18.1±1.6 |
研究结果显示,当药物加入量1%时,所形成药物纳米粒粒径略有增加,但仍然控制在300nm以内。随着药物加入量的继续增加,纳米粒粒径明显增大,故1%的药物加入量为优选结果。
实施例四:西罗莫司药物纳米粒制备
(1)溶剂扩散:取西罗莫司2g,精密称重,将西罗莫司溶于20mL无水乙醇中,取卵磷脂0.2g加入溶解,必要时水浴50℃加热,形成有机相;以180mL0.25%泊洛沙姆188水溶液,为纳米粒保护剂,组成水相。在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5min,形成药物分散液。
(2)高压乳匀:取上述药物分散液,用高压乳匀机加压乳化。控制乳匀机压力分别为50Mpa、100Mpa(7500Psi、15000Psi),匀质化10次,得到药物纳米粒混悬液。
药物纳米粒混悬液用蒸馏水稀释20倍,以Zetasizer 3000HS分析仪测定粒径(表4)。
研究结果显示,当乳匀机压力为50Mpa时,所形成药物纳米粒粒径略有增加,多分散系数明显减小;当乳匀机压力增加到100Mpa时,所形成药物纳米粒粒径继续增加,多分散系数则显著减小,故维持50Mpa为乳匀机压力优选结果。
表4 乳匀机压力对药物纳米粒粒径和多分散系数的影响
乳匀机压力 | 粒径(nm) | 多分散系数 |
0(未加压处理)50Mpa100Mpa | 238.2270.7315.1 | 0.3050.05230.0238 |
实施例五:西罗莫司药物纳米粒制备
(1)溶剂扩散:取西罗莫司适量溶于20mL无水乙醇中,取卵磷脂加入溶解,使其在纳米粒中比例为1.3%~99.9%,必要时水浴50℃加热,形成有机相;以180mL 0.25%泊洛沙姆188水溶液或蒸馏水为水相。在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5min,形成药物分散液。
(2)高压乳匀:取上述药物分散液,用高压乳匀机加压乳化。控制乳匀机压力50Mpa(7500Psi),匀质化10次,得到药物纳米粒混悬液。
药物纳米粒混悬液用蒸馏水稀释20倍,以Zetasizer 3000HS分析仪测定粒径(表5)。
结合实施例1、2研究结果,发现控制纳米粒处方中卵磷脂用量在15%~85%(w/w)范围内,可得到粒径<300nm的药物粒子。当卵磷脂用量比较少(如1.3%,w/w)时,药物粒子径明显增加;当水相中不含表面活性剂泊洛沙姆188时,药物粒子径明显增大。
表5 卵磷脂用量对药物纳米粒粒径的影响
西罗莫司(g) | 卵磷脂(g) | 水相 | 粒径(nm) | 表面电位(mV) |
11110.50.20.01 | 0.020.40.712.54.09.99 | 0.25%泊洛沙姆1880.25%泊洛沙姆1880.25%泊洛沙姆1880.25%泊洛沙姆1880.25%泊洛沙姆1880.25%泊洛沙姆188蒸馏水 | 341.2256.1268.5287.7269.4289.9469.9 | -15.3±1.1-22.2±1.5-23.6±1.1-24.1±1.4-26.4±1.6-26.9±1.3-26.8±1.8 |
实施例六:西罗莫司药物纳米粒制备
(1)溶剂扩散:取西罗莫司、卵磷脂适量(表6),分别溶于20mL无水乙醇中,必要时水浴50℃加热,形成有机相;在180mL蒸馏水中加入泊洛沙姆188溶解,使其在纳米粒中比例为1.6%~99.9%,作为水相。在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5min,形成药物分散液。
(2)高压乳匀:取上述药物分散液,用高压乳匀机加压乳化。控制乳匀机压力50Mpa(7500Psi),匀质化10次,得到药物纳米粒混悬液。
药物纳米粒混悬液用蒸馏水稀释20倍,以Zetasizer 3000HS分析仪测定粒径(表6)。
结合实施例2研究结果,发现在纳米粒处方中泊洛沙姆的用量增加,形成的纳米粒粒径逐渐减小,当泊洛沙姆在水相中的浓度超过0.25%以后,继续增加泊洛沙姆的用量,对形成纳米粒的粒径没有显著影响。
表6 泊洛沙姆用量对对药物纳米粒粒径的影响
西罗莫司(g) | 卵磷脂(g) | 泊洛沙姆188(g) | 粒径(nm) | 表面电位(mV) |
111110.50.20.01 | 0.20.20.20.20.20.20.2- | 0.020.20.712239.99 | 373.2296.4241.5257.7269.4259.9249.9287.1 | -21.3±1.3-21.2±1.6-20.6±1.2-20.1±1.3-21.4±1.5-20.9±1.4-21.8±1.7-12.1±1.5 |
“-”:表示未加
无需进一步详细阐述,相信采用前面所公开的内容,本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此,前面的实施方案应理解为仅是举例说明,而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (12)
1、一种难溶性药物纳米粒,其特征是:纳米粒平均粒径小于1000nm,带负电荷,zeta电位在0mV~-30mV,纳米粒组成中药物重量百分含量为0.1%~100%,保护剂的重量百分含量为0%~99.9%。
2、根据权利要求1所述的一种难溶性药物纳米粒,其特征是:药物选用西罗莫司、保护剂A选用表面活性剂,保护剂B选用表面活性剂或亲水性高分子材料。
3、根据权利要求2所述的一种难溶性药物纳米粒,其特征是:保护剂A为溶于有机溶剂的表面活性剂,选自卵磷脂、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯中任一种,或选自其他根据专业知识可认知的可溶于有机溶剂的表面活性剂。
4、权利要求2所述的一种难溶性药物纳米粒,其特征是:保护剂B为溶于水的表面活性剂或亲水性高分子材料,表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯中任一种,或选自其他根据专业知识可认知的可溶于水的表面活性剂,亲水性高分子材料选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠,或选自其他根据专业知识可认知的亲水性高分子材料。
5、根据权利要求2所述的一种难溶性药物纳米粒,其特征是:药物西罗莫司的纳米粒平均粒径小于500nm。
6、根据权利要求1或2所述的一种难溶性药物纳米粒,其特征是:纳米粒组成中药物西罗莫司重量百分含量为0.1%~100%,保护剂A的表面活性剂重量百分含量为0%~99.9%,保护剂B的表面活性剂或亲水性高分子材料重量百分含量为0%~99.9%。
7、根据权利要求1或2所述的一种难溶性药物纳米粒,其特征是:纳米粒组成中西罗莫司重量百分含量为0.1%~100%,卵磷脂重量百分含量为0%~99.9%,泊洛沙姆重量百分含量为0%~99.9%。
8、根据权利要求1或2所述的一种难溶性药物纳米粒,其特征是:纳米粒组成中西罗莫司重量百分含量为75.5%,卵磷脂重量百分含量为7.5%,泊洛沙姆188重量百分含量为17.0%。
9、根据权利要求1-8任一所述的一种难溶性药物纳米粒的制备方法,其特征是通过以下步骤实现:
溶剂扩散:取药物西罗莫司、保护剂A,分别溶于有机溶剂中,水浴50℃加热,形成有机相,将保护剂B溶于水中,形成水相,在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5分钟,形成药物分散液。
10、根据权利要求1-8任一所述的一种难溶性药物纳米粒的制备方法,其特征是通过以下步骤实现:
(1)溶剂扩散:取药物西罗莫司、保护剂A,分别溶于有机溶剂中,水浴50℃加热,形成有机相,将保护剂B溶于水中,形成水相,在室温600rpm机械搅拌条件下,将有机相加入到水相中,继续搅拌5分钟,形成药物分散液,
(2)高压乳匀:取步骤(1)中的药物分散液,用高压乳匀机加压乳化,控制乳匀机压力50~100Mpa,匀质化10次,得到药物纳米粒混悬液。
11、根据权利要求9或10所述的一种难溶性药物纳米粒的制备方法,其特征是:有机溶剂为能够与水互溶的有机溶剂,选用乙醇、丙酮或根据专业知识可认知的能与水互溶的有机溶剂。
12、根据权利要求9或10所述的一种难溶性药物纳米粒的制备方法,其特征是:得到的药物纳米粒混悬液中药物西罗莫司体积含量为0.01%~2.5%,卵磷脂体积含量为0%~5%,泊洛沙姆188体积含量为0%~5%。
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