CN104856974A - 一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制法 - Google Patents
一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种共聚物载药胶束制剂，包含难溶性抗肿瘤药物和共聚物载体材料。以甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物为载体材料，将难溶性抗肿瘤药物包埋于胶束内，喷雾干燥或冷冻干燥，制成难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂。不仅大大增加了难溶性抗肿瘤药物的溶解性，提高了疗效，而且还延长了药物在体内循环时间，提高药物活性，降低了突释效应，增加了生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种胶束制剂及其制备方法，具体涉及一种难溶性抗肿瘤药物胶束制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。
我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等
随着生命科学和高分子材料科学的迅猛发展，环境敏感高分子材料在智能药物控制释放体系中的研究与应用举足轻重，对pH及温度敏感型生物可降解高分子材料的研究备受关注。这类高分子材料按结构和性质分为嵌段共聚物、接枝共聚物、阳离子聚合物和阴离子聚合物等。对于嵌段共聚物而言，根据链段排列规律，又可分为A-B型二嵌段，A-B-A和B-A-B型三嵌段共聚物，主要有聚氧乙烯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸和聚己内酯等组成。这类材料易于与组织蛋白结合，具有良好生物相容性，可被用作多种药物释放体系载体，如蛋白质、多肽、抗原、难溶性抗肿瘤药物等。
目前，生物可降解嵌段共聚物作为药物载体主要在水凝胶、胶束、微球、纳米球等给药体系中应用广泛。通过皮下注射或植入方式局部给药，随生理条件发生相转变变成凝胶，成为药物释放骨架，发挥缓控释作用，适合作为难溶性药物、蛋白质、多肽等生物活性药物载体；作为注射给药系统药物载体，延长药物在体内循环时间，利用肿瘤部位特定的温度和pH对聚合物胶束的刺激，实现药物释放，具有一定的靶向性；以血管内注射方式给药，延长药物在体内循环时间，提高抗癌药物活性，降低突释效应，主要利用共聚物骨架的降解释放药物，作为透皮制剂压敏胶材料，具有较高的透皮累积量和百分率，减少对皮肤的刺激性。
嵌段共聚物胶束是由具有亲水性片段和疏水性片段的两亲性嵌段共聚物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，具有粒径小(一般小于100nm)、粒度分布窄、载药范围广、结构稳定、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点。嵌段共聚物胶束能对难溶性药物有效增溶，可作为抗肿瘤药、抗菌药、降压药、基因治疗药等药物载体，已受到了广泛地的关注。用其作为难溶性抗肿瘤药物载体不仅能提高疗效、降低毒副作用，还能对抗难溶性抗肿瘤药物的多药耐药性。因此嵌段共聚物胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体具有广阔的发展前景。
嵌段共聚物胶束的形成取决于疏水嵌段的吸引力和亲水嵌段的排斥力。根据热力学定律，核壳界面的表面自由能较小时胶束更稳定，此时胶束收缩，界面积缩小，亲水嵌段的空间排斥力增大。界面张力和空间排斥力相互制约，形成稳定的胶束体系。
抗肿瘤药通常其水溶性均较差，做成制剂尤其是注射剂，需要加入大量的有机溶剂助溶，使用时疼痛感强烈，不良反应较多，出现红肿、红斑、过敏、瘙痒等现象，或者，做成混悬乳剂，其制剂质量稳定性差，生物利用度较低。
因此，一种既能对难溶性抗肿瘤药物有效增溶，提高疗效，又能延长药物在体内循环时间，提高药物活性，降低突释效应，增加生物利用度的药物载体是目前在本技术领域亟待解决的一项课题。
发明内容
为了解决难溶性抗肿瘤药物，尤其是注射剂的诸多临床不良反应和质量稳定性，本发明人经过长期的试验研究，研发了一种特定比例嵌段共聚物，其作为难溶性抗肿瘤药物的载体，形成嵌段共聚物胶束，大大增加了难溶性抗肿瘤药物的溶解性，提高了疗效，而且还延长了药物在体内循环时间，提高药物活性，降低了突释效应，增加了生物利用度。
本发明的目的在于提供一种共聚物载药胶束，其包含难溶性抗肿瘤药物和共聚物载体材料。
其中，难溶性抗肿瘤药物包括抗代谢类、替康类、替尼类、长春碱类、喜树碱类、铂类、霉素类、激素类等。
其中，共聚物载体材料为甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物，其中，甲氧基聚乙二醇2000分子量为5300道尔顿，,聚丙交酯分子量为4700道尔顿。
本发明所述的共聚物载药胶束是以甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物为载体材料，将难溶性抗肿瘤药物包埋于胶束内，喷雾干燥或冷冻干燥，制成难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂。
本发明还提供了一种甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物的制备方法，具体如下：
(1)聚合反应：在干燥高纯氮气保护下，称取甲氧基聚乙二醇2000，D，L-丙交酯于充分干燥的聚合反应器中，加入辛酸亚锡，加热至60～80℃使甲氧基聚乙二醇2000溶解，在真空条件下，100～150℃油浴中进行聚合反应约8～12h。
(2)溶解：聚合反应结束后，向反应器得到的固体物中加入二氯甲烷溶解。
(3)混合沉淀：将上述溶液加入到盛有异丙醚(-20℃预冷)的容器中，目标产物沉淀。
(4)过滤(弃溶液相)：打开异丙醚容器上的阀门将上述混合沉淀液，通过抽空泵抽至过滤器中，过滤收集沉淀(目标产物)。为了提高纯度，将收集的沉淀再重复上述溶解、混合沉淀、过滤(弃溶液相)1次。
(5)真空干燥：得到白色固体，室温真空干燥48小时，得到成品。
其中，步骤(1)中甲氧基聚乙二醇2000和D，L-丙交酯的重量比为1:1；甲氧基聚乙二醇2000和辛酸亚锡的重量比为240:1；
步骤(2)中，甲氧基聚乙二醇2000和二氯甲烷的重量比为1:8～9；
步骤(3)中，二氯甲烷和异丙醚的重量比为1:10。
本发明还提供了一种难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂的制备方法，即将难溶性抗肿瘤药物和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物共溶于有机溶剂中，搅拌使充分溶解混合均匀，除去有机溶剂，得凝胶状混合药膜；然后加入水化剂，搅拌充分溶解凝胶状药膜，得胶束溶液；除菌过滤，喷雾干燥，无菌条件下分装，制得难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂。
作为本发明一优选实施方案，难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂的制备方法具体如下：
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取难溶性抗肿瘤原料药和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物于配液罐中，加有机溶剂，控制温度60～80℃，开启搅拌，使难溶性抗肿瘤药物和共聚物辅料充分溶解于有机溶剂中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去有机溶剂，得到透明凝胶状的难溶性抗肿瘤药物和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入水化剂至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到难溶性抗肿瘤药物胶束溶液。
(4)炭吸附：加入总体积0.03％(w/v)的活性炭，搅拌吸附10～30min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)喷雾干燥或冷冻干燥，得到成品。
其中，有机溶剂选自乙腈和乙醇中的一种，优选乙醇。
其中，水化剂为注射用水或磷酸盐缓冲溶液，优选5mM的磷酸盐缓冲液。
其中，步骤(1)中难溶性抗肿瘤药物和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物的重量比为1:0.5～50，优选1:1～20。
其中，甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物和有机溶剂的重量比为1:10。
胶束是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体，在药学中起初用于药物的增溶，近年来也用作给药系统的载体，除了用于药物增溶之外，胶束可以作成给药系统，用于提高稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有靶向性。本发明所述的共聚物是制备胶束的一种理想载体，与溶解性差的难溶性抗肿瘤药物形成嵌段共聚物胶束，不仅大大增加了药物的溶解性，而且提高了稳定性，降低了毒性，具有延迟释放和靶向性的优点。
本发明的聚合物胶束制剂可明显提高难溶性药物的水溶性；利用聚合物胶束对于肿瘤血管的渗透和滞留效应(EPR效应)，使更多抗肿瘤药物被动靶向而浓集于肿瘤组织；以提高抗肿瘤治疗效果，降低药物毒副作用。
具体实施方式
实施例1甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)嵌段共聚物的制备
(1)聚合反应：在干燥高纯氮气保护下，称取2kg甲氧基聚乙二醇2000和2kg D，L-丙交酯于充分干燥的聚合反应器中，加入8.33g辛酸亚锡，加热至70℃使甲氧基聚乙二醇2000溶解，在真空条件下，130℃油浴中进行聚合反应约10h。
(2)溶解：聚合反应结束后，向反应器得到的固体物中加入16kg二氯甲烷溶解。
(3)混合沉淀：将上述溶液加入到盛有160kg异丙醚(-20℃预冷)的容器中，目标产物沉淀。
(4)过滤(弃溶液相)：打开异丙醚容器上的阀门将上述混合沉淀液，通过抽空泵抽至过滤器中，过滤收集沉淀(目标产物)。为了提高纯度，将收集的沉淀再重复上述溶解、混合沉淀、过滤(弃溶液相)1次。
(5)真空干燥：得到白色固体，室温真空干燥48小时，得到成品3.85kg。
对比例1不同比例的甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯的嵌段共聚物的制备
根据实施例1相同的制备工艺，获得以下两种不同分子量比例的甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯的嵌段共聚物
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物，其中甲氧基聚乙二醇2000分子量为3500道尔顿，聚丙交酯分子量为5600道尔顿。
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物，其中甲氧基聚乙二醇2000分子量为5100道尔顿，聚丙交酯分子量为7800道尔顿。
实施例2长春新碱胶束注射剂的制备
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取长春新碱原料药0.01kg和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物0.1kg于配液罐中，加乙腈约1kg，控制温度60～80℃，开启搅拌，使长春新碱和共聚物辅料充分溶解于乙腈中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去乙腈，得到透明凝胶状的长春新碱和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入注射用水配制的5mM的磷酸盐缓冲液30L至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到长春新碱胶束溶液。
(4)炭吸附：加入9g活性炭，搅拌吸附15min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)分装，第一阶段：样品温度降为-45～-40℃，保温2～3小时；
第二阶段：搁板温度5小时升温至-15℃，保温1小时；
第三阶段：搁板温度3小时升温至-5℃，保温至冰晶消失，再保温2小时；
第四阶段：样品温度升温至30～35℃，保温3～4小时，至干燥。
(7)压盖成品：箱内压塞后，出箱，轧盖，得到成品。
实施例3多柔比星胶束注射剂的制备
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取多柔比星原料药0.2kg和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物2.0kg于配液罐中，加乙醇约20kg，控制温度60～80℃，开启搅拌，使多柔比星和共聚物辅料充分溶解于乙醇中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去乙醇，得到透明凝胶状的多柔比星和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入注射用水配制的5mM的磷酸盐缓冲液30L至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到多柔比星胶束溶液。
(4)炭吸附：加入9g活性炭，搅拌吸附15min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)喷雾干燥，制得多柔比星胶束固体细粒。
(7)分装，在无菌条件下分装至西林瓶中，压塞。
(8)轧盖，得到成品多柔比星胶束注射剂。
实施例4顺铂胶束注射剂的制备
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取顺铂原料药0.1kg和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物1.2kg于配液罐中，加乙醇约12kg，控制温度60～80℃，开启搅拌，使顺铂和共聚物辅料充分溶解于乙醇中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去乙醇，得到透明凝胶状的顺铂和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入注射用水20L至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到顺铂胶束溶液。
(4)炭吸附：加入6g活性炭，搅拌吸附15min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)喷雾干燥，制得顺铂胶束固体细粒。
(7)分装，在无菌条件下分装至西林瓶中，压塞。
(8)轧盖，得到成品顺铂胶束注射剂。
实施例5替尼泊苷胶束注射剂的制备
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取替尼泊苷原料药0.5kg和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物4kg于配液罐中，加乙腈约40kg，控制温度60～80℃，开启搅拌，使替尼泊苷和共聚物辅料充分溶解于乙腈中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去乙腈，得到透明凝胶状的替尼泊苷和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入注射用水配制的5mM的磷酸盐缓冲液30L至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到替尼泊苷胶束溶液。
(4)炭吸附：加入9g活性炭，搅拌吸附15min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)分装，第一阶段：样品温度降为-45～-40℃，保温2～3小时；
第二阶段：搁板温度5小时升温至-15℃，保温1小时；
第三阶段：搁板温度3小时升温至-5℃，保温至冰晶消失，再保温2小时；
第四阶段：样品温度升温至30～35℃，保温3～4小时，至干燥。
(7)压盖成品：箱内压塞后，出箱，轧盖，得到成品。
实施例6伊立替康胶束注射剂的制备
(1)溶解：按照制剂处方配比，精密称取伊立替康原料药0.4kg和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物4kg于配液罐中，加乙醇约40kg，控制温度60～80℃，开启搅拌，使伊立替康和共聚物辅料充分溶解于乙醇中，约30min得到澄清溶液。
(2)蒸除溶剂：加热至沸，蒸去乙醇，得到透明凝胶状的伊立替康和共聚物辅料混合药膜。
(3)溶解：加入注射用水30L至配液罐中，充分溶解凝胶状药膜，得到伊立替康胶束溶液。
(4)炭吸附：加入9g活性炭，搅拌吸附15min，用钛棒过滤器过滤除炭。
(5)过滤除菌：脱炭后胶束溶液经过0.22μm的滤器过滤。
(6)分装，第一阶段：样品温度降为-45～-40℃，保温2～3小时；
第二阶段：搁板温度5小时升温至-15℃，保温1小时；
第三阶段：搁板温度3小时升温至-5℃，保温至冰晶消失，再保温2小时；
第四阶段：样品温度升温至30～35℃，保温3～4小时，至干燥。
(7)压盖成品：箱内压塞后，出箱，轧盖，得到成品。
实施例7胶束粒径的检测
将实施例2～实施例6制备的注射用胶束加水充分分散溶解，用动态光散射法测量胶束的粒径，结果如下：
表1胶束粒径的检测
| 实施例 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 粒径 | 14～39nm | 12～51nm | 20～62nm | 17～46nm | 19～55nm |
胶束的粒径一般为10～100nm，本发明制备的胶束粒径均在范围之内，说明本发明的工艺可行。
实施例8临界胶束浓度的测定
采用芘荧光探针法检测实施例2～实施例6制备的样品的临界胶束浓度，结果如下表。
表2临界胶束浓度
| 实施例 | 临界胶束浓度 |
| 实施例2 | 5.7×10-7～3.6×10-5mol/L |
| 实施例3 | 1.8×10-7～6.0×10-5mol/L |
| 实施例4 | 2.2×10-7～5.3×10-5mol/L |
| 实施例5 | 3.0×10-7～6.6×10-5mol/L |
| 实施例6 | 2.5×10-7～4.7×10-5mol/L |
两亲性嵌段共聚物的临界胶束浓度一般较低，太高则不利于实现在体内长循环的目的，因为在体内的水性环境中，当浓度稀释至临界胶束浓度以下，药物会迅速释放。本发明制备的胶束临界浓度范围为1.8×10-7～6.6×10-5mol/L，完全能够达到体内长效循环释药的效果。
实施例9载药能力
将实施例2～实施例6制备的注射用胶束加水充分分散溶解，检测含量，从而推断共聚物和活性药物制备的胶束程度，增溶的效果。结果如下：
表3含量检测结果
| 实施例 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 含量 | 93.8％ | 92.6％ | 95.1％ | 94.4％ | 93.3％ |
由胶束的含量检测结果可知，本发明共聚物对难溶性抗肿瘤药物的载药能力很强，基本90％以上的活性成分和共聚物制成了胶束，完全体现出了增溶效果。
对比例2长春新碱胶束注射剂的制备
根据实施例2相同的制备工艺，分别采用
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物
制备长春新碱胶束注射剂，得
对比例2a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物长春新碱胶束注射剂
对比例2b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物长春新碱胶束注射剂
对比例3多柔比星胶束注射剂的制备
根据实施例3相同的制备工艺，分别采用
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物
制备多柔比星胶束注射剂，得
对比例3a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物多柔比星胶束注射剂
对比例3b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物多柔比星胶束注射剂
对比例4顺铂胶束注射剂的制备
根据实施例4相同的制备工艺，分别采用
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物
制备顺铂胶束注射剂，得
对比例4a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物顺铂胶束注射剂
对比例4b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物顺铂胶束注射剂
对比例5替尼泊苷胶束注射剂的制备
根据实施例5相同的制备工艺，分别采用
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物
制备替尼泊苷胶束注射剂，得
对比例5a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物替尼泊苷胶束注射剂
对比例5b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物替尼泊苷胶束注射剂
对比例6伊立替康胶束注射剂的制备
根据实施例6相同的制备工艺，分别采用
对比例1a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物
对比例1b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物
制备伊立替康胶束注射剂，得
对比例6a甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(35/56)嵌段共聚物伊立替康胶束注射剂
对比例6b甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(51/78)嵌段共聚物伊立替康胶束注射剂
实施例10对比例各项检测指标结果
检测对比例2a～6b制备的样品的粒径，临界胶束浓度和载药能力，结果如下表：
表4对比例检测结果
| 实施例 | 粒径 | 临界胶束浓度 | 含量 |
| 对比例2a | 27～93nm | 3.6×10-7～6.7×10-5mol/L | 81.7％ |
| 对比例2b | 22～74nm | 2.8×10-7～5.3×10-5mol/L | 83.3％ |
| 对比例3a | 35～90nm | 2.2×10-7～6.1×10-5mol/L | 84.1％ |
| 对比例3b | 40～88nm | 1.5×10-7～4.7×10-5mol/L | 85.6％ |
| 对比例4a | 43～102nm | 3.3×10-7～5.8×10-5mol/L | 85.3％ |
| 对比例4b | 40～93nm | 2.4×10-7～4.5×10-5mol/L | 85.0％ |
| 对比例5a | 35～83nm | 2.5×10-7～7.2×10-5mol/L | 82.4％ |
| 对比例5b | 41～78nm | 1.7×10-7～5.2×10-5mol/L | 81.7％ |
| 对比例6a | 33～76nm | 2.6×10-7～6.9×10-5mol/L | 83.2％ |
| 对比例6b | 45～112nm | 3.3×10-7～7.6×10-5mol/L | 83.7％ |
由以上实验结果可知，对比例2a～对比例6b各项检测指标明显差于实施例2～实施例6。
实施例11临床疗效观察
将实施例2～实施例6及对比例2a～对比例6b制备的样品用于临床上的抗肿瘤患者的治疗，分别对减轻病痛和减少毒副作用方面进行观察，结果如下：
表5临床疗效观察结果
| 实施例 | 病例(人) | 减轻病痛(人) | 减少毒副作用(人) |
| 实施例2 | 20 | 18 | 15 |
| 实施例3 | 20 | 17 | 17 |
| 实施例4 | 20 | 19 | 15 |
| 实施例5 | 20 | 18 | 14 |
| 实施例6 | 20 | 17 | 16 |
| 对比例2a | 20 | 9 | 9 |
| 对比例2b | 20 | 8 | 6 |
| 对比例3a | 20 | 10 | 8 |
| 对比例3b | 20 | 12 | 9 |
| 对比例4a | 20 | 11 | 10 |
| 对比例4b | 20 | 10 | 8 |
| 对比例5a | 20 | 14 | 7 |
| 对比例5b | 20 | 12 | 9 |
| 对比例6a | 20 | 10 | 11 |
| 对比例6b | 20 | 8 | 10 |
结论：由上述试验结果可知，对比例2a～和对比例6b临床疗效观察结果稍差，明显低于本发明的实施例2～实施例6，充分说明了本发明的优越性。
Claims (5)
1.一种共聚物载药胶束，其特征在于包含难溶性抗肿瘤药物药物和共聚物载体材料，其中共聚物载体材料为甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的载药胶束，其特征在于难溶性抗肿瘤药物包括抗代谢类、替康类、替尼类、长春碱类、喜树碱类、铂类、霉素类、激素类等。
3.根据权利要求1或2任一项所述的载药胶束，其特征在于是以甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物为载体材料，将难溶性抗肿瘤药物包埋于胶束内，喷雾干燥或冷冻干燥，制成难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂。
4.一种制备权利要求1或2任一项所述的载药胶束的方法，其特征在于将难溶性抗肿瘤药物和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物共溶于有机溶剂中，搅拌使充分溶解混合均匀，除去有机溶剂，得凝胶状混合药膜；然后加入水化剂，搅拌充分溶解凝胶状药膜，得胶束溶液；除菌过滤，喷雾干燥或冷冻干燥，制得难溶性抗肿瘤药物胶束注射剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于难溶性抗肿瘤药物和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯(53/47)两嵌段共聚物的重量比为1:0.5～50，优选1:1～20。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106692055A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-05-24 | 国家纳米科学中心 | 一种纳米药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN109475498A (zh) * | 2016-07-06 | 2019-03-15 | 株式会社三养生物制药 | 包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的体外释放试验及评价方法 |
| CN110893172A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-03-20 | 四川省人民医院 | 一种榄香烯聚合物胶束制剂及其制备方法和应用 |
| CN114796114A (zh) * | 2022-05-08 | 2022-07-29 | 河南省锐达医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物胶束及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101910274A (zh) * | 2007-12-31 | 2010-12-08 | 株式会社三养社 | 含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法 |
| CN102264351A (zh) * | 2008-12-26 | 2011-11-30 | 株式会社三养社 | 包含水溶性差的药物的聚合胶束组合物的制备方法 |
| CN102961322A (zh) * | 2012-10-12 | 2013-03-13 | 杭州普施康生物科技有限公司 | 一种载药混合胶束 |
-
2015
- 2015-05-15 CN CN201510248915.9A patent/CN104856974A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101910274A (zh) * | 2007-12-31 | 2010-12-08 | 株式会社三养社 | 含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法 |
| CN102264351A (zh) * | 2008-12-26 | 2011-11-30 | 株式会社三养社 | 包含水溶性差的药物的聚合胶束组合物的制备方法 |
| CN102961322A (zh) * | 2012-10-12 | 2013-03-13 | 杭州普施康生物科技有限公司 | 一种载药混合胶束 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUNFEI LI等: "A novel monomethoxy polyethylene glycol-polylactic acid polymeric micelles with higher loading capacity for docetaxel and well-reconstitution characteristics and its anti-metastasis study", 《CHEM.PHARM.BULL.》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109475498A (zh) * | 2016-07-06 | 2019-03-15 | 株式会社三养生物制药 | 包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的体外释放试验及评价方法 |
| CN109475498B (zh) * | 2016-07-06 | 2021-04-02 | 株式会社三养生物制药 | 包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的体外释放试验及评价方法 |
| CN106692055A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-05-24 | 国家纳米科学中心 | 一种纳米药物组合物及其制备方法和应用 |
| CN110893172A (zh) * | 2019-12-04 | 2020-03-20 | 四川省人民医院 | 一种榄香烯聚合物胶束制剂及其制备方法和应用 |
| CN110893172B (zh) * | 2019-12-04 | 2022-07-08 | 四川省人民医院 | 一种榄香烯聚合物胶束制剂及其制备方法和应用 |
| CN114796114A (zh) * | 2022-05-08 | 2022-07-29 | 河南省锐达医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物胶束及其制备方法和应用 |
| CN114796114B (zh) * | 2022-05-08 | 2023-08-25 | 河南省锐达医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物胶束及其制备方法和应用 |
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