KR100877492B1 - 엽산을 함유하는 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 D-솔비톨액으로부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매, 에탄올아민 또는 염기성아미노산, 및 엽산을 함유하는 연질캡슐제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 연질캡슐제는 내용액이 투명한 액상이므로, 젤라틴 셀에 충진이 용이하고, 침전 현상 및 함량저하와 같은 문제가 없어 안정성이 뛰어나며, 투여 후 용출과 흡수가 빠르다.

엽산, 안정성, 연질캡슐, 용출률

Description

엽산을 함유하는 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법{Formulation of soft capsules for folic acid and the preparation thereof}

본 발명은 엽산을 함유하는 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 D-솔비톨액으로부터 선택되는 1종 이상의 친수성 용매, 에탄올 아민류 또는 염기성아미노산, 및 엽산을 포함하는 투명한 엽산 함유 내용액을 충진한 연질캡슐제에 관한 것이다.

일반적으로 연질캡슐제형에 충진되는 내용물의 제조방법은 크게 2가지로 구분되는데, 첫째는 일반적으로 알려진 방법으로서 대두유, 야자유, 해바라기 종자유, 참기름, 들기름 및 올리브유 등과 같은 식물유와 중쇄지방산 트리글리세라이드와 같은 유성의 성질을 갖는 기제에 밀랍 등의 현탁화제를 사용하여 주성분 약물을 현탁시키는 방법이다. 이 방법은 지용성 오일이 유효성분을 캡슐화하여 수분의 침투를 막아서 오히려 약물의 용출을 지연시킬 수도 있으므로, 약물의 종류에 따라 신중하게 고려하여야 한다. 둘째는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르 및 트리아세틴 등과 같은 액상기제에 주성분 약물을 용해 또는 현탁시키는 방법이다.

위와 같은 방법들로 제조된 내용물을 젤라틴을 주성분으로 하는 캡슐기제에 충진하여 연질캡슐제를 제조한다.

연질캡슐제는 오미, 오취 또는 착색성이 있는 의약품의 투여에 편리하고, 유상, 현탁상 등 복용하기 힘든 의약품을 고형화하고, 용량을 일정하게 할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 연질캡슐제는 사용할 수 있는 내용물 부형제가 제한되어 있어 캡슐내용물의 가용화가 어렵다는 점과 안정성을 확보할 수 있는 셀 조성의 문제 등으로 인하여, 약물이 현탁상으로 들어있는 연질캡슐제로 제조되는 것이 일반적이며, 약물이 용해된 용액상으로 들어있는 연질캡슐제는 그 종류가 많지 않다.

투명한 액상의 내용물은 현탁상의 내용물에 비하여 완전히 용해된 상태이므로 젤라틴 셀에 충진하기가 용이하고, 현탁액과 같은 침전현상이 없어 안정성이 뛰어나며, 제조된 캡슐들의 함량의 균일성 유지가 용이하여 저함량 연질캡슐 제품을 제조하기에 용이하다는 장점이 있다. 또한 연질캡슐제 투여 후 용액상의 내용물이 신속히 용출 및 흡수되어 높은 혈중농도를 나타내므로 기타의 제제보다 더욱 빠른 약효를 얻을 수 있는 것으로 이해된다.

엽산은 퓨린, 피리미딘 합성의 조효소이고, 에리스로포이에시스를 유지시키고, 뉴클레오프로테인 합성에 필요하며, 엽산 결핍 빈혈의 경우 엽산 투여는 백혈구 및 혈소판을 생산하게 한다. 주 효능 효과는 엽산결핍증의 예방 및 치료로, 거대적아구성 빈혈, 악성 빈혈의 보조요법, 엽산 요구량이 증가하는 각종 질환(임산부, 수유부, 유아소모성 질환) 또는 항경련제, 경구피임제, 항말라리아제와 같은 약물로 인한 엽산 결핍증, 알콜 중독 및 간질환에 관련된 거대적혈구성 빈혈, 흡수부전증, 골수염증, 골수 이상인 고련 환자에 사용하는 약물이다.

현재 엽산을 함유하는 제제는 정제의 형태로 개발되어 시판되고 있으나, 약제학적 제형 중에서 정제의 경우는 경구 투여 시 우선적으로 붕해가 이루어져야만 하고, 부형제 등과 혼합된 약물이 소화액이나 체액에 용해되어야만 흡수가 되는 여러 단계의 공정이 필요하다. 따라서 정제의 경우는 액상의 제제나 연질캡슐 등과 같이 이미 용해되어 있는 약물을 복용하는 경우에 비해 그 효과 발현시간이 지연될 수밖에 없다.

따라서 본 발명자들은 이러한 기존의 정제가 가지는 단점을 보완하고 치료약에 대한 거부감을 해소시킬 수 있는 제제를 연구해 오던 중 본 발명에서와 같이 보다 치료 효과를 극대화시킬 수 있는 연질캡슐 제제의 개발에 성공하였다. 본 발명의 연질캡슐 제제는 투명한 내용액을 함유하는 것으로, 이러한 연질캡슐제는 일반적으로 내용물이 용해된 상태이므로, 젤라틴 캡슐의 피막에 존재하는 수분에 의하여 내용물이 피막으로 이행되는 경우가 있다. 본 발명은 이를 방지하기 위해서 젤라틴 캡슐 피막 제조 시 일반적으로 사용되는 가소제인 글리세린을 단독으로 사용하지 않고 D-솔비톨액 또는 만니톨과 같은 당류와 혼합하여 사용하여 보다 안정한 용해된 엽산을 함유하는 연질캡슐제를 제조할 수 있다.

본 발명은 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 D-솔비톨액으로 부터 선택된 1종 이상의 친수성 용매, 에탄올아민류 또는 염기성아미노산, 및 엽산을 함유하는 연질캡슐제를 제공하려고 한다.

또한 본 발명은 투명한 액상의 엽산 함유 내용액을 제공하여 젤라틴 셀에의 충진이 용이하고, 침전 현상이 없어 안정성이 뛰어나며, 투여 후 용출과 흡수가 빠른 엽산 함유 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법을 제공하려고 한다.

본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 엽산 함유 연질캡슐제에 있어서, 연질캡슐제의 내용약물은 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-솔비톨액 및 글리세린에서 선택된 1종 이상의 용제, 엽산, 디에탄올아민 또는 아르기닌을 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 연질캡슐제의 내용약물 전체중량대비, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-솔비톨액 및 글리세린에서 선택된 1종 이상의 용제는 85 내지 99.5 중량%, 엽산은 0.15 내지 0.35 중량%, 디에탄올아민은 0.04 내지 1.5 중량%, 그리고 아르기닌은 0.5 내지 2 중량% 포함되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 연질캡슐제의 내용액은 투명한 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.

본 발명에서는 엽산을 0.15 내지 0.35 중량%까지 사용량에 따라 가용화시켜서 용출 및 함량 안정성을 확보할 수 있었다. 여기서 엽산의 가용화제는 폴리에틸렌글리콜 400, 프로필렌글리콜, D-솔비톨액 및 글리세린에서 선택된 1종 이상의 혼합액, 디에탄올아민 또는 아르기닌을 사용하였으며, 특히 폴리에틸렌글리콜 400, 프로필렌글리콜, D-솔비톨액 및 글리세린에서 선택된 1종 이상의 혼합액을 주된 용해기제로 사용하였다.

본 발명에서 디에탄올아민은 0.02 내지 2.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.04 내지 1.5 중량%, 아르기닌은 0.5 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%를 사용하는 것이 바람직하다. 이는 각 성분의 사용 범위의 하한치 미만에서는 가용화가 불가능하고 상한치를 초과하면 연질캡슐 피막이 불용화되어 상품성이 저하되므로 바람직하지 않다.

본 발명의 내용약물의 제조 방법은 먼저 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, D-솔비톨액 및 글리세린에서 선택된 1종 이상의 혼합액에 엽산을 혼합하여 분산 시킨 후, 가온하여 약 80 ～ 100℃ 온도에서 혼합 용해시킨 후 디에탄올아민 또는 아르기닌을 첨가하여 용해시킨다. 투명하게 완전히 용해된 약물을 서서히 교반하면서 실온으로 냉각시킨 다음 진공펌프로 기포를 제거하여 가용화된 내용약물을 얻는다.

본 발명의 연질캡슐 피막은 일반적으로 사용하는 젤라틴, 글리세린의 소프트 겔 성분이 아닌, 내용물의 수용성으로 인한 피막으로 이행을 방지하기 위하여 젤라틴, 글리세린 및 당류를 혼합한 성분을 사용하여 제조한다. 본 발명의 엽산을 함유한 연질캡슐은 로타리식 자동충전기를 사용하여 통상의 충전 방법으로 성형한 다음 건조 및 선별 공정을 거쳐 시제품으로 된다.

본 발명으로 제조된 연질캡슐제는 그 용출 및 함량 안정성이 우수하여 가속조건과 실온조건에서 6개월간 경시변화를 측정한 결과, 그 함량 및 성상의 경시변화가 거의 없었으며 기존 시판 엽산 정제에 비해 우수한 용출률을 나타내었다.

이하 실시 예 및 비교 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

<실시예 1>

프로필렌글리콜 700g에 엽산 10g을 혼합한 다음 폴리에틸렌글리콜 400 2,300g과 디에탄올아민 3g을 혼합하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,013g을 얻는다.

<실시예 2>

프로필렌글리콜 700g에 엽산 10g을 혼합한 다음 폴리에틸렌글리콜 400 2,300g과 디에탄올아민 6g을 혼합하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,016g을 얻는다.

<실시예 3>

프로필렌글리콜 700g에 엽산 10g을 혼합한 다음 폴리에틸렌글리콜 400 2,300g과 아르기닌 60g을 혼합하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,070g을 얻는다.

<실시예 4>

D-솔비톨액 500g에 엽산 10g을 혼합한 다음 폴리에틸렌글리콜 400 2,500g과 디에탄올아민 1.5g과 아르기닌 30g을 혼합하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,041.5g을 얻는다.

<실시예 5>

글리세린 1,200g에 엽산 5g을 혼합한 다음 폴리에틸렌글리콜 400 1,800g과 디에탄올아민 30g과 아르기닌 30g을 혼합하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,070g을 얻는다.

<실시예 6>

프로필렌글리콜 3,000g에 엽산 10g을 혼합한 다음 디에탄올아민 45g을 혼합 하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,040g을 얻는다.

<비교예 1>

프로필렌글리콜 700g에 엽산 10g을 혼합한 다음 폴리에틸렌글리콜 400 2,300g과 디에탄올아민 1.5g을 혼합하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,011.5g을 얻는다.

<비교예 2>

프로필렌글리콜 700g에 엽산 10g을 혼합한 다음 폴리에틸렌글리콜 400 2,300g과 디에탄올아민 10g을 혼합하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,020g을 얻는다.

<비교예 3>

프로필렌글리콜 700g에 엽산 10g을 혼합한 다음 폴리에틸렌글리콜 400 2,300g과 아르기닌 100g을 혼합하고 약 85℃에서 가온하여 완전 용해시킨다. 용해되어 완전히 투명하게 된 것을 확인 후 온도를 실온으로 냉각시키고 진공펌프를 사 용하여 기포를 제거하여 엽산을 함유하는 내용물 3,110g을 얻는다.

<비교예 4>

현재 시판되고 있는 한국유나이티드제약 폴린정(엽산, 1mg)

<피막의 제조>

본 발명의 연질캡슐 피막은 1 캡슐당 젤라틴 118 mg, 글리세린 32.56 mg, D-솔비톨액 18.20 mg, 에틸바닐린 0.6 mg, 파라옥시안식향산메틸 10.38 mg, 파라옥시안식향산프로필 0.04 mg을 함유한다.

<실험예 1> : 용출률 시험 및 비교평가

용출률의 비교평가는 엽산 약물을 함유하는 본 발명의 연질캡슐제와 한국유나이티드제약 폴린정 1mg를 가지고 시험하였으며 시험결과는 표 1과 같다.

엽산 연질캡슐의 용출 시험은 자사에서 설정한 용출시험법에 따라 시험하였다.

▶온도 : 37℃

▶용출법 : Paddle 법

▶교반속도 : 50rpm

▶분석방법 : 용출시험 시작 후 5, 10, 15, 30분에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인 필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계 를 사용하여 254nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.

[표 1] 엽산 제제의 용출률 시험 결과(용출액 : 물)

용출시간 (분)	용출률(%)
	비교예4	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6
5	25.3	30.1	29.2	27.3	22.8	16.7	33.3
10	49.9	62.3	60.3	50.2	48.2	40.3	64.3
15	70.9	84.8	80.3	71.9	78.6	65.4	87.3
30	85.0	95.7	92.3	87.9	88.2	83.6	91.3

표 1에 따르면, 본 발명의 방법으로 제조된 엽산 함유 연질캡슐 제제는 기존 제제의 용출률을 개선한 연질캡슐 제형으로서 약리효과를 크게 높일 수 있는 효과가 있다.

<실험예 2> : 안정성 경시변화 비교평가

본 발명의 연질캡슐제에 대한 안정성 비교평가는 실시 예 1 ～ 6 및 비교 예 1을 가지고 실온과 40℃ 가속조건에서 6개월간 경시변화 및 함량 시험을 실시하였으며 시험결과는 표 2 및 표 3과 같다.

[표 2] 엽산 제제의 안정성 시험 결과(함량시험, 가속조건)

경과 시간 (개월)	함량(%)
	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예 5	실시예 6
0	100.3	100.4	100.5	100.1	100.2	100.1	100.8	100.6	100.0	100.4
1	95.3	97.1	100.2	99.9	100.1	99.9	98.3	98.4	99.8	100.0
2	92.5	95.5	100.3	100.3	100.0	99.9	97.3	98.6	99.6	100.2
4	89.3	92.3	100.4	100.3	100.2	100.3	96.4	98.3	99.8	99.3
6	85.1	91.1	99.8	100.2	100.1	100.1	95.1	97.9	98.7	99.4

표 2에 따르면, 본 발명의 방법으로 제조한 연질캡슐제는 함량저하가 발생되 지 않았다.

[표 3] 엽산 제제의 안정성 시험 결과(성상, 가속조건)

구분	6개월 가속조건
	비교예1	비교예2	비교예3	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예 5	실시예 6
성상변화	-	-	-	-	-	-	-	-	-
침전유무	+++	++	-	-	-	-	-	-	-
붕해시간	15min	37min	40min	13min	18min	16min	20min	22min	16min

[침전(성상) : 아주 많음++++ 많음 +++ 보통 ++ 조금 + 없음 -]

표 3에 따르면 본 발명의 방법으로 제조한 연질캡슐제는 갈변이나 침전이 발생되지 않았고 붕해 시간도 적합한 것을 알 수 있다.

본 발명의 엽산을 함유하는 연질캡슐제는 연질캡슐의 내용물이 액체 상태이므로 젤라틴 셀에 충진하기가 용이하고, 현탁액으로 제조 시 발생할 수 있는 침전 현상이 없어 안정성이 뛰어나며, 제조된 캡슐제의 함량균일성을 유지하는 것이 용이하여 저함량의 엽산 함유 제제를 제조하기에 적합하다. 또한 연질캡슐 안에 투명한 액상의 약물을 충진하여 투여 후 신속히 용출 및 흡수되어 높은 혈중 농도를 나타내므로 고형 제제보다 더욱 빠른 약효를 나타낼 것으로 기대된다.

Claims (3)

1. 엽산 함유 연질캡슐제에 있어서,

   연질캡슐제의 내용약물은 내용약물 전체중량대비 프로필렌글리콜과 폴리에틸렌글리콜의 혼합 용제 99.57 중량%,

   엽산 0.33 중량%, 그리고

   디에탄올아민 0.1 중량%를 포함하며,

   상기 연질 캡슐제의 내용약물은 투명한 것을 특징으로 하는 엽산 함유 연질캡슐제.
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