CN113440499B - 叶酸口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种叶酸口溶膜剂及其制备方法。所述的叶酸口溶膜剂包括如下重量组分的原料：叶酸10～40份、十二烷基硫酸钠10～55份、共聚维酮15～40份、低取代羟丙纤维素3～20份以及柠檬酸三乙酯5～30份。本发明的叶酸口溶膜剂通过选择适当的辅料，并结合科学的用量配比，使得所得的叶酸口溶膜剂在口腔内溶解、口腔内部分吸收、无需饮水、服用方便。

Description

叶酸口溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种叶酸口溶膜剂及其制备方法。
背景技术
叶酸缺乏症是指叶酸长期摄入不足或吸收不良所致以巨幼红细胞性贫血为特征的临床综合征。叶酸缺乏症是一种常见病，主要病因与叶酸摄入不足和叶酸吸收不良有关。主要临床症状包括皮肤改变、口腔不适、生育异常，可导致巨幼红细胞贫血、精神神经异常的并发症。目前主要通过药物进行补充治疗。
叶酸在人体中具有很多作用，对于不同人来说也发挥着不同作用。比如孕妇人群，服用叶酸可以预防视神经管发育畸形，也就是常说的怕孩子长的不好，发育有问题。一般孕妇人群每天需补充0.4-0.8mg的叶酸。还有一类人群，比如巨幼细胞贫血患者，因为叶酸、维生素B12缺乏都有可能导致巨幼细胞贫血，所以这类患者可以补充叶酸，每天补充5mg比较合适。另外，同型半胱氨酸血症患者也可以服用叶酸，叶酸帮助降低半胱氨酸，预防心血管风险。叶酸可能在前列腺癌发生发展中扮演双重角色，其一是在肿瘤发生之前对损伤DNA的保护作用，其二是通过增加细胞增殖率和侵袭性作为促进肿瘤进展的一个因子。高叶酸环境增加致癌性和癌细胞扩散的证据正在逐步增加。美国的一份临床报告显示，一位前列腺癌患者采取补充包含8mg叶酸和5mg维生素B12的高剂量混合物时，PSA开始升高。PSA达到峰值时血清叶酸为303.6nmol/L。当撤除叶酸强化的饮食，中断叶酸供应，血清叶酸水平降至9.06nmol/L。值得注意的是，患者的PSA在2周内开始下降，最低降至2.08ng/ml。
目前补充叶酸用药多为片剂，美国上市的为1mg规格叶酸片，国内批准的为5mg规格叶酸片，该剂型口感差，需要饮水吞服，孕妇儿童服用顺应性差。
叶酸溶解度很低，实验室测定其在水中的饱和溶解度为1.1ug/ml，在pH6.8介质中饱和溶解度为719ug/ml，在水中属于难溶性药物，碱性介质中溶解度增大。口溶膜剂在制备过程中需要将叶酸溶解然后涂膜，若制备过程中叶酸不能完全溶解涂膜后有颗粒存在会影响口感。口腔黏膜吸收(Buccal absorption或Oral absorption)，是一种透过口腔内扩散作用的吸收方式。药物或是营养物质可透过口腔黏膜渗透到微血管，再将其带入体内循环，如此一来，可避免肝脏、胃肠道、酵素的破坏，增强效果。开发叶酸口溶膜剂，增加了叶酸的吸收部位，提高了药物的生物利用度。制备口溶膜过程中，若叶酸不能完全溶解，涂膜后有颗粒存在，也会影响叶酸被口腔黏膜的吸收。
因此，有必要开发一种服用方便，易于吸收的叶酸口溶膜剂。口溶膜剂增加了吸收部位，能提高叶酸药物利用率。叶酸临床还被用于心血管疾病：高同型半胱氨酸血症、脑卒中、老年疵呆等众多饮水不便人群，口腔速溶膜剂，无需给水服用，适用于这些人群。
在口溶膜制备过程中，选择合适的增溶剂，促使叶酸完全溶解，是一个急需解决的技术难题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一方面涉及一种叶酸口溶膜剂，其包括如下重量组分的原料：
叶酸10～40份、十二烷基硫酸钠10～55份、共聚维酮15～40份、低取代羟丙纤维素3～20份以及柠檬酸三乙酯5～30份。
本发明的第二方面涉及如上所述的叶酸口溶膜剂的制备方法，其包括：
a)将各成分与水混匀得到含药溶液；
b)对所述含药溶液进行真空脱气处理，经涂膜，干燥，剥离，得到叶酸口溶膜剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的叶酸口溶膜剂通过选择适当的辅料，并结合科学的用量配比，使得所得的叶酸口溶膜剂在口腔内溶解、口腔内部分吸收、无需饮水、服用方便。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明涉及一种叶酸口溶膜剂，其包括如下重量组分的原料：
叶酸10～40份、十二烷基硫酸钠10～55份、共聚维酮15～40份、低取代羟丙纤维素3～20份以及柠檬酸三乙酯5～30份。
本发明提供的叶酸口溶膜剂包括叶酸。所述叶酸的重量份数为10～40份。在本发明的某些实施例中，所述叶酸的重量份数为15、17、20、30、33、35、或40份。
本发明的某些实施例中，所述十二烷基硫酸钠的重量份数为10～55份。在本发明的某些实施例中，所述十二烷基硫酸钠的重量份数为15、20、30、35、40、45或50份。十二烷基硫酸钠在本申请中主要起到增溶的作用，溶液显碱性，对叶酸的促溶效果更好。本发明通过选择合适的增溶剂将药物溶解分散后，再与本发明的成膜剂制成口溶膜，超预期的解决了叶酸的溶解度问题，制备的膜剂表面光滑，无颗粒，口感良好。
本发明的某些实施例中，所述共聚维酮的重量份数为15～40份。在本发明的某些实施例中，所述共聚维酮的重量份数为15、20、25、27、30、33或35份。共聚维酮在本申请中主要起到成膜的作用，可以使得叶酸口溶膜剂在制备过程中的脱气效果更好、脱气时间更短，涂膜时不易开裂，成膜性能较优。
本发明的某些实施例中，所述低取代羟丙纤维素的重量份数为3～20份。在本发明的某些实施例中，所述低取代羟丙纤维素的重量份数为4、6、10、12、14、16或18份。低取代羟丙纤维素在本申请中主要起到增塑的作用，可以使得叶酸口溶膜剂外观平整光滑，韧性较好，耐折次数较多，也容易剥离。
本发明的某些实施例中，所述柠檬酸三乙酯的重量份数为5～30份。在本发明的某些实施例中，所述柠檬酸三乙酯的重量份数为6、8、10、12、13、14、16、18、20或未份。低取代羟丙纤维素在本申请中主要起到增塑的作用，崩解性能好，制得的叶酸口溶膜剂的崩解时间短，且无沙粒感。
本发明通过选择适当的辅料，并结合科学的用量配比，解决了叶酸的溶解性问题，所得的叶酸口溶膜剂在口腔内溶解、口腔内部分吸收、无需饮水、服用方便好。
在一些实施方式中，所述的叶酸口溶膜剂包括如下重量组分的原料：
叶酸15～35份、十二烷基硫酸钠15～35份、共聚维酮25～35份、低取代羟丙纤维素4～12份以及柠檬酸三乙酯5～20份。
在一些实施方式中，所述的叶酸口溶膜剂包括如下重量组分的原料：
叶酸17～33份、十二烷基硫酸钠20～30份、共聚维酮27～33份、低取代羟丙纤维素6～10份以及柠檬酸三乙酯8～13份。
在一些实施方式中，所述共聚维酮为共聚维酮S-630。
在一些实施方式中，所述原料还包括矫味剂、着色剂、芳香剂、稳定剂以及遮光剂中的至少一种。
矫味剂、芳香剂可以改善口感，增加儿童患者顺应性。
所述的矫味剂，没有特别限制，可以是本领域中常规的矫味用辅料，例如包括糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖、乙酰舒泛钾、甘露醇、薄荷脑和甜菊苷中的一种或多种。
所述的芳香剂，没有特别限制，可以是本领域中常规的芳香剂药用辅料，例如莫雷拉香精、樱桃香精、草莓香精、蓝莓香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精、菠萝香精、桃香精、山楂香精、薄荷香精、荔枝香精、葡萄香精、甜橙香精、绿豆香精、红豆香精、牛奶香精、巧克力香精以及抹茶香精中的任一种，或它们中任意几种的混合香精。
所述的着色剂，没有特别限制，可以是本领域中常规的着色剂药用辅料，例如蓝色色素等。
在一些实施方式中，所述稳定剂包括依地酸及其衍生物或盐(例如依地酸二钠)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的至少一种。
在一些实施方式中，所述遮光剂为二氧化钛。
为方便服用，所述叶酸口溶膜剂的单膜厚度可以为70μm～100μm，例如80μm、90μm；
在一些实施方式中，所述叶酸口溶膜剂为矩形膜。
在一些实施方式中，所述矩形膜的长为2cm～3cm。
在一些实施方式中，所述矩形膜的宽为2cm～3cm。
根据本发明的再一方面，还涉及如上所述叶酸口溶膜剂的制备方法，其特征在于，包括：
a)将各成分与水混匀得到含药溶液；
b)对所述含药溶液进行真空脱气处理，经涂膜，干燥，剥离，得到叶酸口溶膜剂。
在一些实施方式中，步骤a)中：
将所述叶酸、所述十二烷基硫酸钠于加热条件下混匀得到叶酸浓溶液；
将所述共聚维酮与所述水混匀，得到聚合物凝胶；
将其他成分与所述聚合物凝胶混匀得到胶液；
将所述叶酸浓溶液和所述胶液混匀得到所述含药溶液。
在一些实施方式中，所述加热的温度为50℃～70℃，例如60℃。
在一些实施方式中，所述水的温度为50℃～70℃，例如60℃。
其他成分可通过在所述聚合物凝胶搅拌的情况下加入，优选分次加入，以更好地进行混匀
在一些实施方式中，所述共聚维酮与所述水的用量比为1g：8mL～20mL；例如1g：10mL；1g：12mL；1g：14mL；1g：16mL；1g：18mL。
在一些实施方式中，所述真空脱气处理的真空度大于等于0.08MPa。在某些实施例中，所述真空脱气处理的真空度为0.095MPa、0.093MPa或0.096MPa。
在一些实施方式中，所述涂膜包括：将静置放冷的所述含药溶液进行涂膜，涂膜机设置前板温度35℃～45℃，后板温度40℃～60℃，速度200r/min～400r/min，成膜后与膜材剥离。在一些实施方式中，所述涂膜包括：将静置放冷的所述含药溶液进行涂膜，涂膜机设置前板温度40℃，后板温度50℃，速度300r/min，成膜后与膜材剥离。
在本发明的某些实施例中，得到叶酸口溶膜剂后，可以对得到的叶酸口溶膜剂进行切割，得到所需的规格。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。
实施例1
表1 实施例1各原料组分及含量
Figure BDA0003121357130000061
制备方法：
1)将叶酸和增溶剂十二烷基硫酸钠加热至50～70℃混匀，得到叶酸浓溶液，备用。
2)在搅拌状态下，将成膜剂共聚维酮S-630于60℃的温水中，得到聚合物凝胶；所述成膜剂与温水的用量比为1g：10mL。
3)在搅拌状态下，向共聚维酮S-630聚合物凝胶中加入增塑剂柠檬酸三乙酯，崩解剂低取代羟丙纤维素(L-HPC)、矫味剂莫雷拉香精，搅拌均匀。
4)在搅拌状态下，加入叶酸浓溶液，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)对药液进行真空脱气处理，制膜(膜厚度控制在85μm)；所述真空脱气处理的真空度为0.095MPa。
6)涂膜，设置涂膜机前板温度40℃，后板温度50℃，速度300r/min，成膜后将药膜与膜材剥离，制备成叶酸口溶膜剂。
7)切割，切割成2cm×2cm、2cm×3cm，或临床需求的其他规格。
实施例2
表2 实施例2各原料组分及含量
Figure BDA0003121357130000071
制备方法：
1)将叶酸和增溶剂十二烷基硫酸钠加热至50～70℃混匀，得到叶酸浓溶液，备用。
2)在搅拌状态下，将成膜剂共聚维酮S-630于70℃的温水中，得到聚合物凝胶；所述成膜剂与温水的用量比为1g：15mL。
3)在搅拌状态下，向共聚维酮S-630聚合物凝胶中加入增塑剂柠檬酸三乙酯，崩解剂低取代羟丙纤维素(L-HPC)、矫味剂莫雷拉香精，搅拌均匀。
4)在搅拌状态下，加入叶酸浓溶液，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)对药液进行真空脱气处理，制膜(膜厚度控制在70μm)；所述真空脱气处理的真空度为0.093MPa。
6)涂膜，设置涂膜机前板温度40℃，后板温度50℃，速度300r/min，成膜后将药膜与膜材剥离，制备成叶酸口溶膜剂。
7)切割，切割成2cm×2cm、2cm×3cm，或临床需求的其他规格。
实施例3
表3 实施例3各原料组分及含量
Figure BDA0003121357130000081
制备方法：
1)将叶酸和增溶剂十二烷基硫酸钠加热至50～70℃混匀，得到叶酸浓溶液，备用。
2)在搅拌状态下，将成膜剂共聚维酮S-630于50℃的温水中，得到聚合物凝胶；所述成膜剂与温水的用量比为1g：8mL。
3)在搅拌状态下，向共聚维酮S-630聚合物凝胶中加入增塑剂柠檬酸三乙酯，崩解剂低取代羟丙纤维素(L-HPC)、矫味剂莫雷拉香精，搅拌均匀。
4)在搅拌状态下，加入叶酸浓溶液，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)对药液进行真空脱气处理，制膜(膜厚度控制在100μm)；所述真空脱气处理的真空度为0.096MPa。
6)涂膜，设置涂膜机前板温度40℃，后板温度50℃，速度300r/min，成膜后将药膜与膜材剥离，制备成叶酸口溶膜剂。
7)切割，切割成2cm×2cm、2cm×3cm，或临床需求的其他规格。
对比例1
表4 对比例1各原料组分及含量
Figure BDA0003121357130000091
制备方法：
1)将叶酸和增溶剂吐温80加热至50～70℃混匀，得到叶酸浓溶液，备用。
2)在搅拌状态下，将成膜剂共聚维酮S-630于60℃的温水中，得到聚合物凝胶；所述成膜剂与温水的用量比为1g：10mL。
3)在搅拌状态下，向共聚维酮S-630聚合物凝胶中加入增塑剂柠檬酸三乙酯，崩解剂低取代羟丙纤维素(L-HPC)、矫味剂莫雷拉香精，搅拌均匀。
4)在搅拌状态下，加入叶酸浓溶液，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)对药液进行真空脱气处理，制膜(膜厚度控制在85μm)；所述真空脱气处理的真空度为0.095MPa。
6)涂膜，设置涂膜机前板温度40℃，后板温度50℃，速度300r/min，成膜后将药膜与膜材剥离，制备成叶酸口溶膜剂。
7)切割，切割成2cm×2cm、2cm×3cm，或临床需求的其他规格。
对比例2
表5 对比例2各原料组分及含量
Figure BDA0003121357130000101
制备方法：
方法1：
1)将叶酸和增溶剂十二烷基硫酸钠加热至50～70℃混匀，得到叶酸浓溶液，备用。
2)在搅拌状态下，将成膜剂聚乙烯醇溶解于60℃的温水中，得到聚合物凝胶；所述成膜剂与温水的用量比为1g：10mL。
3)在搅拌状态下，向聚乙烯醇聚合物凝胶中加入增塑剂PEG400，崩解剂交联聚维酮、矫味剂莫雷拉香精，搅拌均匀。
4)在搅拌状态下，加入叶酸浓溶液，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)对药液进行真空脱气处理，制膜(膜厚度控制在85μm)；所述真空脱气处理的真空度为0.095MPa。
6)涂膜，设置涂膜机前板温度40℃，后板温度50℃，速度300r/min，成膜后将药膜与膜材剥离，制备成叶酸口溶膜剂。
7)切割，切割成2cm×2cm、2cm×3cm，或临床需求的其他规格。
对比例3
表6 对比例3各原料组分及含量
Figure BDA0003121357130000111
制备方法：
方法1
1)将叶酸和增溶剂吐温80加热至50～70℃混匀，得到叶酸浓溶液，备用。
2)在搅拌状态下，将成膜剂聚乙烯醇溶解于60℃的温水中，得到聚合物凝胶；所述成膜剂与温水的用量比为1g：10mL。
3)在搅拌状态下，向聚乙烯醇聚合物凝胶中加入增塑剂PEG400，崩解剂交联聚维酮、矫味剂莫雷拉香精，搅拌均匀。
4)在搅拌状态下，加入叶酸浓溶液，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)对药液进行真空脱气处理，制膜(膜厚度控制在85μm)；所述真空脱气处理的真空度为0.095MPa。
6)涂膜，设置涂膜机前板温度40℃，后板温度50℃，速度300r/min，成膜后将药膜与膜材剥离，制备成叶酸口溶膜剂。
7)切割，切割成2cm×2cm、2cm×3cm，或临床需求的其他规格。
对比例4
表7 对比例4各原料组分及含量
Figure BDA0003121357130000121
制备方法：
1)将叶酸和增溶剂十二烷基硫酸钠加热至50～70℃混匀，得到叶酸浓溶液，备用。
2)在搅拌状态下，将成膜剂共聚维酮S-630于60℃的温水中，得到聚合物凝胶；所述成膜剂与温水的用量比为1g：10mL。
3)在搅拌状态下，向共聚维酮S-630聚合物凝胶中加入增塑剂柠檬酸三乙酯，崩解剂低取代羟丙纤维素(L-HPC)、矫味剂莫雷拉香精，搅拌均匀。
4)在搅拌状态下，加入叶酸浓溶液，搅拌均匀，得到含药溶液。
5)对药液进行真空脱气处理，制膜(膜厚度控制在85μm)；所述真空脱气处理的真空度为0.095MPa。
6)涂膜，设置涂膜机前板温度40℃，后板温度50℃，速度300r/min，成膜后将药膜与膜材剥离，制备成叶酸口溶膜剂。
7)切割，切割成2cm×2cm、2cm×3cm，或临床需求的其他规格。
测试例1
外观评价
外观通过柔韧性、光滑性、膜剂的均匀性评价。柔韧性：考察膜剂脱膜的难易程度和揭膜产生的破损情况。越容易脱膜，并且揭膜过程中无破损分数越高；光滑性：考察气泡有无和小疙瘩的多少，无小疙瘩和气泡组分值越高；膜剂的均匀性：考察切割所得每片膜的厚薄是否一致以及重量差异，厚薄一致或重量差异小的得分越高，厚度采用数显千分尺(量程0-25mm，分辨率为0.001mm)，将切割好的3cm×2cm的膜置于千分尺的上下层之间，测量并记录叶酸口溶膜的四个角及中间处5个不同位置的厚度。
按照下列标准对实施例1-3及对比例1-4的样品进行外观评分，统计。
评价标准如表8所示：
表8 外观评价依据及对应分值
Figure BDA0003121357130000131
实验结果如表9所示：
表9 各实施例及对比例的外观评价结果
Figure BDA0003121357130000141
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
测试例2
口感评价
口感通过10名志愿者的品尝进行评估。
按照下列标准对实施例1-3及对比例1-4的样品进行口感评分，统计。
评价标准如表10所示：
表10 口感评价的评价依据及对应分值
Figure BDA0003121357130000142
实验结果如表11所示：
表11 各实施例及对比例的口感评价结果
Figure BDA0003121357130000143
Figure BDA0003121357130000151
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
测试例3
耐折次数
取1×1cm2大小的膜剂，在膜剂的中间位置反复折叠至其断裂，用断裂前的折叠次数来评价膜剂的机械性能。测试六枚膜剂取其平均值。
实验结果如表12所示：
表12 各实施例及对比例的耐折次数评价结果
样品 折叠次数(n＝6)
实施例1 32±1.7a
实施例2 29±2.0b
实施例3 30±1.4b
对比例1 22±2.0c
对比例2 18±1.0d
对比例3 21±2.1c
对比例4 13±1.4d
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
测试例4
崩解时间
将膜剂放入装有37℃纯化水50ml的烧杯中，涡旋。肉眼观察，记录膜剂的崩解时间，每个实施例取六枚膜剂进行测定。
实验结果如表13所示：
表13 各实施例及对比例的崩解时间
Figure BDA0003121357130000152
Figure BDA0003121357130000161
标有不同字母的组间，p<0.05，具有显著性差异。
测试例5
含量均匀度测定
实验方法：
供试品溶液：取实施例1制备的叶酸口溶膜剂10片，分别置100mL量瓶中，加水适量，超声使溶解，稀释至刻度，摇匀。精密量取上述溶液1mL，置25mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，过滤，取滤液作为样品1～10的供试品溶液。
对照品溶液：称取叶酸对照品约10mg，精密称定，置50mL量瓶中，加水20mL，超声使溶解，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液5mL，置50mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
按紫外-可见分光光度法(中国药典2020版二部附录ⅣA)测定含量。
实验结果如表14和表15所示：
表14 实施例1的含量均匀度测定结果
Figure BDA0003121357130000162
Figure BDA0003121357130000171
表15 各实施例及对比例的含量均匀度对比结果
序号 A+2.2S(≤15)
实施例1 2.83
实施例2 3.63
实施例3 4.26
对比例1 13.34
对比例2 9.87
对比例3 10.38
对比例4 17.19
测试例6
溶出曲线测定
溶出度实验
(1)仪器与试药
仪器：RC12AD智能药物溶出仪(天大天发)
试药：叶酸口溶膜
(2)方法：紫外-可见分光光度法(中国药典2020版二部附录ⅣA)测定含量。
检测波长280nm
试验参数：
溶出方法：中国药典2020版二部附录ⅩC第二法
溶出介质：水溶液1000ml；转速50转/分钟
取样时间点：5、10、15、30、45分钟
测定结果如表16所示：
表16 各实施例及对比例的溶出度数据(％)
Figure BDA0003121357130000172
Figure BDA0003121357130000181
实验结论：
由上述结果可知：实施例1～3通过选择了恰当的增溶剂、成膜剂、增塑剂、崩解剂，同时结合科学的用量比例，使得所得的叶酸口腔膜剂在外观、口感、耐折次数、崩解时间、含量均匀度及溶出度等方面均具有优良的表现。其中实施例1表现最佳。
与实施例1相比，对比例1改变了增溶剂的种类，在制备浓溶液材料时，难以获得均匀的浓溶液材料，而且所得的浓溶液材料吸湿性强、比较黏连、韧性较大，不容易粉碎成颗粒，对后续的步骤均有较大影响，最终得到的叶酸口腔膜剂在柔韧性、光滑性方面质量较差。
与实施例1相比，对比例2改变了成膜剂、增塑剂及崩解剂的种类，由于辅料的选择不当，该对比例需要在较高温度下才能获得较好的浓溶液材料，但由于温度过高，对药物稳定性不利。而且该对比例还有脱模不易，膜的韧性一般，崩解时间长等缺点，对膜剂的光滑性和崩解时间和溶出等方面的质量有较显著影响。
与实施例1相比，对比例3改变了增溶剂、成膜剂、增塑剂及崩解剂的种类。该对比例存在在制备浓溶液材料需要在较高温度下进行、成膜过程容易产生气泡且不易去除、所得成品带有沙质感等问题，对膜剂的柔韧性、光滑性、厚度均匀性有较显著影响，影响到产品的耐折次数、含量均匀度和溶出。
与实施例1相比，对比例4改变了各组分的用量比例，实验表明，用量比例的改变也明显影响本发明的技术效果。
综上所述，本发明制备的叶酸口腔膜剂成功地解决了叶酸药物的溶解性问题，本发明在口腔内能快速溶解、部分营养成分被口腔黏膜吸收、无需饮水、服用方便、口感良好、儿童患者顺应性好的问题。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.叶酸口溶膜剂，其特征在于，包括如下重量组分的原料：
叶酸20~40份、十二烷基硫酸钠15~25份、共聚维酮S-630 20~30份、低取代羟丙纤维素5~15份以及柠檬酸三乙酯5~20份，所述共聚维酮为共聚维酮S-630，所述叶酸口溶膜剂的单膜厚度为70 μm~100 μm；
所述叶酸口溶膜剂的制备方法包括：
a）将各组分与水混匀得到含药溶液；
b）对所述含药溶液进行真空脱气处理，经涂膜，干燥，剥离，得到叶酸口溶膜剂；
步骤a）中：
将所述叶酸、所述十二烷基硫酸钠于50℃~70℃加热混匀得到叶酸浓溶液；
将所述共聚维酮与50℃~70℃的所述水混匀，得到聚合物凝胶；
将其他成分与所述聚合物凝胶混匀得到胶液；
将所述叶酸浓溶液和所述胶液混匀得到所述含药溶液。
2.根据权利要求1所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，所述原料还包括矫味剂、着色剂、芳香剂、稳定剂以及遮光剂中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，所述稳定剂包括依地酸及其衍生物或盐、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，所述遮光剂为二氧化钛。
5.根据权利要求1所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，所述叶酸口溶膜剂的单膜为长和宽独立地选自2cm~3cm的矩形。
6.根据权利要求1所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，所述制备方法中共聚维酮与所述水的用量比为1g：8mL~20mL。
7.根据权利要求1~6任一项所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，所述真空脱气处理的真空度大于等于0.08MPa；
所述涂膜包括：将静置放冷的所述含药溶液进行涂膜，涂膜机设置前板温度35℃~45℃，后板温度40℃~60℃，速度200r/min~400 r/min，成膜后与膜材剥离。
8.根据权利要求1~6任一项所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，包括如下重量组分的原料：
叶酸20份、十二烷基硫酸钠25份、共聚维酮S-630 30份、低取代羟丙纤维素8份以及柠檬酸三乙酯10份。
9.根据权利要求1~6任一项所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，包括如下重量组分的原料：
叶酸30份、十二烷基硫酸钠20份、共聚维酮S-630 20份、低取代羟丙纤维素5份以及柠檬酸三乙酯20份。
10.根据权利要求1~6任一项所述的叶酸口溶膜剂，其特征在于，包括如下重量组分的原料：
叶酸40份、十二烷基硫酸钠15份、共聚维酮S-630 20份、低取代羟丙纤维素15份以及柠檬酸三乙酯5份。
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