CN114681434B - 一种氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂及其制备方法。其包括以下步骤：将氢溴酸伏硫西汀和辅料混合后，依次经过热熔、拉膜和冷却后得到所述口腔速溶膜剂。本发明采用热熔的方法制得口腔速溶膜剂，相对于溶液浇铸法或其它方法提高了口腔速溶膜剂的拉伸性能的同时，显著地缩小了崩解时限。本领域技术人员可知，拉伸性能的提高会延长崩解时限，本发明却得到了相反的效果，可能是由于热熔的方法改变了本发明混合物的溶解性能。

Description

一种氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂及其制备方法。
背景技术
氢溴酸伏硫西汀(Vortioxetine Hydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]-哌嗪，氢溴酸盐，其化学结构式如图1所示。
氢溴酸伏硫西汀是治疗抑郁症的新药，主要通过增加中枢神经系统的五羟色胺浓度发挥抗抑郁作用，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于重型抑郁症(MDD)的治疗，商品名Brintellix，剂型为片剂，规格为5mg，10mg，15mg和20mg四个规格，同年12月获欧洲药品管理局(EMA)批准，剂型为口服薄膜包衣片和滴剂，因其为具有临床价值的新药获中国优先审评，其片剂于2017年在国内批准上市，商品名为“心达悦”。目前只检索到一篇关于伏硫西汀口腔速溶膜剂的专利，专利公开号为CN113476427A。
由于伏硫西汀原料药自身理化特性及临床顺应性多方面的原因，至今少有其它剂型上市。伏硫西汀的氢溴酸盐和欧洲上市的乳酸盐对口腔粘膜均具有很强的刺激性，口腔暴露时会给使用者造成不适，尤其对舌面有强烈的刺激感，即使漱口后，这种刺激感仍然持续半天甚至更长时间。这样会影响用药的顺应性，限制了其在口腔有暴露的口服制剂的应用。因此，需要制备薄膜包衣片以外的口腔分散剂型口服制剂来克服粘膜刺激性的难题。
已批准上市的伏硫西汀乳酸盐口服液因刺激性强，故上市多年仍未获得市场认可。因此，亟需开发新型适合抑郁患者的掩味口腔暴露型速释制剂，满足临床上个性化用药。
根据已上市的伏硫西汀片剂或者口服溶液剂相关审评报告，伏硫西汀口服吸收良好，但吸收较慢，口服用药后的达峰时间为7～11小时，绝对生物利用度为75％，消除半衰期为66小时，表明该药物消除周期较长，作用持久，但是存在的问题是吸收较慢，即便是口服溶液也表现出与片剂相近的达峰时间；同时，伏硫西汀味道苦涩，鉴于抑郁症患者日益呈现年轻化趋势，青少年的发病数量和比例不断升高，片剂或口服溶液也会在一定程度上影响用药的依从性。
环糊精是由淀粉经酶解环合后得到的环状低聚多糖，其立体结构为中空筒形结构，圆筒内部有-CH-葡糖糖苷结合的氧原子，故呈疏水性，可容纳适合的亲脂性分子，圆筒的两端开口处有-OH基，呈亲水性。尽管环糊精在药物制剂领域用途广泛，仍有一些固有缺陷限制其临床使用，如专利CN100579389C和CN113416304A指出，环糊精对酸不稳定，对碱、热及机械作用较稳定，在酸溶液中会被分解。专利CN112353761A指出，环糊精在体内分解后会转化为葡萄糖，对糖尿病患者不适用。专利CN113197872A和CN113616813A指出，羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)具有一定的肾毒性，在30天的200mg/kg腹腔给药和54mg/kg的静脉注射试验中，大鼠表现出明显的肾毒性，可能是因为HP-β-CD和血液中胆固醇形成稳定复合物导致胆固醇/酯在膀胱和肾盂中聚集，或者和HP-β-CD制备工艺中的杂质有关。因此，以HP-β-CD作为包合物的药物剂型对肾功能衰退的患者也不适用。
伏硫西汀及其药学上可接受的盐主要指氢溴酸伏硫西汀或DL-乳酸伏硫西汀，其溶液呈酸性，专利CN113476427A采用环糊精包合伏硫西汀及其药学上可接受的盐，将会面临环糊精稳定性的风险，进而降低其掩味效果。由于伏硫西汀及其药学上可接受的盐溶解很小，为了有效增溶，将不得不使用大量环糊精，专利CN113476427A的实施例中，环糊精的用量高达23.45％(w/w)，长期使用中将会增大肾毒性风险。
口腔速溶膜剂是一种新型的药物传递系统、载药多聚体膜剂。其规格类似于邮票,目前市场上常见的规格有1cm×1cm、2cm×2cm和2cm×3cm。给药时，只需将其置于舌上，便能在唾液中快速地溶解、释放药物。
口腔速溶膜本身也存在一定的局限性：比如所制备的膜剂必须厚度均一才能保证含量均匀，故对仪器设备提出了较高的要求；此外，制备过程中产品发泡(在成膜混合液加热或溶剂蒸发时)、脱落(在切割过程中)、破裂(在裁剪过程中)等现象的产生也不利于产业化的实现。在临床应用上因载药量有限，药物的选择面受到限制，加上儿童味觉敏感，对口味更加挑剔，因此如何提高掩味技术以制备出儿童喜爱的产品也是口腔速溶膜剂面临的一大挑战。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种可以降低氢溴酸伏硫西汀对口腔强烈刺激的制剂的制备方法。
相应地，本发明还提供一种氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
第一方面，本发明实施例提供一种氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法，其包括以下步骤：将氢溴酸伏硫西汀和辅料混合后，依次经过热熔、拉膜和冷却后得到所述口腔速溶膜剂。
本发明将氢溴酸伏硫西汀制成口腔速溶膜剂后，与常规剂型相比较，其口味良好、崩解迅速，可有效避免抑郁症患者普遍存在的吐药及藏药现象，有助提高患者服药的顺应性。口腔速溶膜剂无需饮水，解决了无水时不能及时服药的问题，并避免堵塞气管，适合儿童、老人及吞咽功能障碍的重病患者服用，另为用水伴服而产生恶心呕吐症状的患者提供新选择。并可以设计成防止制剂滥用的形式，提高用药安全性。
本发明采用热熔的方法制得口腔速溶膜剂，相对于溶液浇铸法或其它方法提高了口腔速溶膜剂的拉伸性能的同时，显著地缩小了崩解时限。本领域技术人员可知，拉伸性能的提高会延长崩解时限，本发明却得到了相反的效果，可能是由于热熔的方法改变了本发明混合物的溶解性能。
可选地，所述热熔的温度为100℃～150℃。
可选地，所述冷却的温度为0℃～50℃。
在上述热熔和冷却的温度范围内，崩解的时限最低。
可选地，采用热熔挤出机制备，将氢溴酸伏硫西汀和辅料的混合物，加入处到热熔挤出机中；通过热熔挤出机的进料区送到热熔区，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出；输出的溶化混合物经过拉膜机，冷却后形成载药口腔速溶膜剂。
为了进一步降低对舌头的刺激感，辅料包括苹果酸。试验证明，在苹果酸的作用下，口腔速溶膜剂的直接刺激感显著降低。苹果酸的加入还可以缩小口腔速溶膜剂的崩解时限，并且苹果酸在热熔方法中发挥显著更好的缩小口腔速溶膜剂的崩解时限的效果。由于崩解时限的缩小，减少刺激感的持续时间，从而提高患者的依从性。
优选地，苹果酸的加入量为氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂重量的5％以上。
可选地，所述辅料还包括第一辅料，所述第一辅料为柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、酒石酸中的一种或两种以上的组合；本发明采用第一辅料用于进一步促进崩散和溶解。
可选地，所述辅料还包括第二辅料，所述第二辅料为按重量份比为1:8～8:1的聚氧乙烯和共聚维酮的组合物。
可选地，所述聚氧乙烯的平均分子量为100000g/mol～600000g/mol。
可选地，所述辅料还包括第三辅料，所述第三辅料为聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸椽酸三乙酯、三乙酸甘油酯中的一种或两种以上的组合。
可选地，聚乙二醇的平均分子量为200g/mol～20000g/mol。
可选地，所述辅料还包括矫味剂，矫味剂包括甜味剂和芳香剂，所述甜味剂包括天然甜味剂和人工甜味剂，所述天然甜味剂选自木糖醇、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、甜菊苷、右旋糖、果糖、液体葡萄糖和异麦芽糖中的一种或几种组合，所述人工甜味剂选自糖精、甜蜜素、三氯蔗糖、安赛蜜、阿司帕坦、阿力甜和纽甜中的一种或两种以上的组合，所述芳香剂选自水溶性食用香精如草莓香精、橙子香精、香草香精和可可香精中的一种或两种以上的组合。
可选地，所述辅料还包括掩味剂，掩味剂为氯化钠、阿魏酸钠中的一种或两种组合。
可选地，按重量份比：氢溴酸伏硫西汀1～40份、第一辅料0～6份、第二辅料20～90份、第三辅料0～20份、苹果酸0～6份、矫味剂0～10份、掩味剂0～10份。
第二方面，本发明还提供上述任一方案中所述的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法所制得的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂。
(三)有益效果
本发明的有益效果是：
1.本发明采用热熔的方法制得口腔速溶膜剂，相对于溶液浇铸法或其它方法提高了口腔速溶膜剂的拉伸性能的同时，显著的缩小了崩解时限。本领域技术人员可知，拉伸性能的提高会延长崩解时限，本发明却得到了相反的效果，可能是由于热熔的方法改变了本发明混合物的溶解性能。
2.本发明方法因其采用热熔挤出法制备工艺，与溶液浇铸法相比：
(1)原料药无需纳米研磨，溶出速率即可实现与参比一致，有效降低原料药损耗；
(2)减少辅料种类，而且全过程无需使用溶剂，节省物料成本；显著减少生产工序，降低生产成本；
(3)更有利于规模放大；
(4)无需脱气且具有更低的空气滞留风险；
(5)具有更好的成膜性能，并且崩解时限显著降低，更有效地避免抑郁症患者吐药及藏药现象，提高患者尤其是老年患者服药的顺应性。
附图说明
图1为氢溴酸伏硫西汀的化学结构式；
图2为本发明实施例和对比例所得到的速溶膜剂的溶出速率结果图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面通过具体实施方式，对本发明作详细描述。虽然以下显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更清楚、透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
实施例1
氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，其由表1相应重量的组分制备而成：
表1
组分 用量/g
氢溴酸伏硫西汀 9.08
聚维酮(PVP-VA64) 18.64
聚氧乙烯(PEO) 12.43
聚乙二醇 5.00
苹果酸 3.00
甜菊苷 0.35
氯化钠 1.50
制备方法具体为：
S1称取表1中相应重量的PVP-VA64、PEO、氢溴酸伏硫西汀、聚乙二醇、苹果酸、甜菊苷和氯化钠，混合均匀后得到混合物；
S2将混合物加入处到热熔挤出机中，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出。设定挤出温度为80℃、120℃、140℃、140℃、140℃、140℃、140℃、140℃，熔体温度137℃，转速为20转；
S3输出的溶化混合物经过拉膜机，冷却后形成载药口溶膜，切割成厚度为0.05-0.11mm，每片含伏硫西汀10mg的所述氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂。
本实施例所得到的膜剂含量均匀，表面光滑细腻、具有良好柔韧性和足够强度。
实施例2
氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，其由2相应重量的组分制备而成：
表2
组分 用量/g
氢溴酸伏硫西汀 38
聚维酮(PVP-VA64) 42
聚氧乙烯(PEO) 48
聚乙二醇 15
苹果酸 5
甜菊苷 5
氯化钠 3.5
制备方法具体为：
S1称取表1中相应重量的PVP-VA64、PEO、氢溴酸伏硫西汀、聚乙二醇、苹果酸、甜菊苷和氯化钠，混合均匀后得到混合物；
S2将混合物加入处到热熔挤出机中，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出。设定挤出温度为80℃、120℃、140℃、140℃、140℃、140℃、140℃、140℃，熔体温度137℃，转速为20转；
S3输出的溶化混合物经过拉膜机，冷却后形成载药口溶膜，切割成厚度为0.05-0.11mm，每片含伏硫西汀10mg的所述氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂。
本实施例所得到的膜剂含量均匀，表面光滑细腻、具有良好柔韧性和足够强度。
实施例3
氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，其由表3应重量的组分制备而成：
表3
组分 用量/g
氢溴酸伏硫西汀 2
聚维酮(PVP-VA64) 10
聚氧乙烯(PEO) 10
聚乙二醇 2
苹果酸 3.00
制备方法具体为：
S1称取表1中相应重量的PVP-VA64、PEO、氢溴酸伏硫西汀、聚乙二醇和苹果酸，混合均匀后得到混合物；
S2将混合物加入处到热熔挤出机中，通过热熔压膜机的进料区送到热熔区，原料逐渐熔化混匀，熔化的混合物持续通过配量区输出；设定挤出温度为80℃、120℃、140℃、140℃、140℃、140℃、140℃、140℃，熔体温度137℃，转速为20转；
S3输出的溶化混合物经过拉膜机，冷却后形成载药口溶膜，切割成厚度为0.05-0.11mm，每片含伏硫西汀10mg的所述氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂；
本实施例所得到的膜剂含量均匀，表面光滑细腻、具有良好柔韧性和足够强度。
对比例1
氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，其由表4相应重量的组分制备而成：
表4
制备方法具体为：
S1将氢溴酸伏硫西汀进行纳米研磨，降低粒径；
S2称取表1中相应重量的PVP K30、L-HPC、氢溴酸伏硫西汀、苹果酸、山梨醇、大豆磷脂、甜菊苷、亚硫酸氢钠和甘油，加入到纯化水中搅拌溶解/分散得到混悬液；
S3称取表1中相应重量的PVA17-88加入到纯化水中，70℃水浴下搅拌溶解后，将温度降至50℃后与所述混悬液中搅拌2h得到胶液；
S4将所得到的胶液超声除去气泡，控制温度不超过50℃，超声结束后，降至室温；使用涂布机将胶液均匀涂布到PET膜上，制备载药口溶膜，在60℃加热干燥2h，切割成厚度为0.09-0.11mm，每片含伏硫西汀10mg的所述氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂；
本实施例所得到的膜剂含量均匀，表面光滑细腻、具有良好柔韧性和足够强度。
对比例2
氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，其由表3相应重量的组分制备而成：
表3
制备方法具体为：
S1称取表2中相应重量的PVP K30、L-HPC、氢溴酸伏硫西汀、苹果酸、山梨醇、大豆磷脂、甜菊苷、亚硫酸氢钠和甘油，加入到纯化水中搅拌溶解/分散得到混悬液；
S2称取表2中相应重量的PVA17-88加入到纯化水中，70℃水浴下搅拌溶解后，将温度降至50℃，与所述混悬液中搅拌2h得到胶液；
S3将所得到的胶液超声除去气泡，控制温度不超过50℃，超声结束后，降至室温；使用涂布机将胶液均匀涂布到PET膜上，制备载药口溶膜；60℃加热干燥2h，切割成每片厚度为0.09-0.11mm，每片含伏硫西汀10mg的所述氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂。
本实施例所得到的膜剂含量均匀，表面光滑、具有良好柔韧性和足够强度。
对比例3
氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，其由表4相应重量的组分制备而成：
表4
制备方法具体为：
S1将氢溴酸伏硫西汀进行纳米研磨，降低粒径；
S2称取表1中相应重量的PVP17-88，PVP k30、氢溴酸伏硫西汀、苹果酸、甜菊苷、氯化钠和聚乙二醇，加入到纯化水中搅拌溶解/分散得到混悬液；
S3称取表1中相应重量的PVA17-88加入到纯化水中，70℃水浴下搅拌溶解后，将温度降至50℃后与所述混悬液中搅拌2h得到胶液；
S4将所得到的胶液超声除去气泡，控制温度不超过50℃，超声结束后，降至室温；使用涂布机将胶液均匀涂布到PET膜上，制备载药口溶膜，在60℃加热干燥2h，切割成厚度为0.09-0.11mm，每片含伏硫西汀10mg的所述氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂；
本实施例所得到的膜剂含量均匀，表面较光滑，脆性强。
对比例4
其它同实施例1，不同点在于，未加入苹果酸。
对比例5
其它同对比例3，不同点在于，未加入苹果酸。
试验例1口腔刺激感评价
为评价氢溴酸伏硫西汀采用唾液刺激剂进行处理后的口服制剂的刺激感强度，设计方案并进行志愿者口腔刺激感体验测试，对其掩味效果进行适当评估，具体如下：
试验方案：选取20～40岁男生和女生志愿者各10名，随机对实施例与对比例进行口味试验，依口感好坏进行口腔刺激感评分。
评分标准：
85～100分无刺激感或几无刺激感
70～85分轻微刺激感，尚可接受
55-70分刺激感，但不强烈，不可接受
<55分刺激感较强，不可接受
具体口腔刺激感测试结果如下：
该结果显示，加入苹果酸后，采用热熔挤出法制备的氢溴酸伏硫西汀口腔膜剂，和溶液浇铸法制备的氢溴酸伏硫西汀口腔膜剂一样，也能非常明显抑制药物本身对口腔刺激感，并较后者略优。
试验例2口腔苦味强度评价
为评价氢溴酸伏硫西汀采用唾液刺激剂和矫味剂进行处理后的口服制剂的苦味强度，设计方案并进行志愿者口感体验测试，对其掩味效果进行适当评估，具体如下：
试验方案：选取20～40岁男生和女生志愿者各10名，随机对实施例与对比例进行口味试验，依口感好坏进行口感评分。
评分标准：
85～100分无苦味或几无苦味
70～85分轻微苦味，尚可接受
55-70分苦，但不强烈
<55分苦味感较强，不可接受
具体口感测试结果如下：
该结果显示，相对于溶液浇铸法工艺，本发明热熔挤出法工艺增加了热稳定的掩味剂氯化钠，更进一步改善了氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂的口感。
试验例3崩解时限考察
崩解时限的测定方法如下:运用崩解测试仪，介质为900mL纯化水，温度为(37±0.5)℃，使样品在介质中每分钟升降29～32次，记录完全通过0.57～0.66孔径筛网所需要的时间，即为崩解时间。
对比例1的溶液浇铸法制备的氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，崩解时限为40±2s，而本发明实施例1热熔挤出法制备的氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，崩解时限仅为5±0.6s；因此，在崩解时限方面，本发明热熔挤出法工艺显著优于溶液浇铸法工艺。
试验例4口腔崩解时限评价
为评价氢溴酸伏硫西汀采用唾液刺激剂进行处理后的口服制剂在口腔内的崩解时限，设计方案并进行志愿者口腔崩解时限体验测试，对其口腔崩解时限进行适当评估，具体如下：
试验方案：选取20～40岁男生和女生志愿者各10名，随机口服一片相同规格的对实施例或对比例的口溶膜剂，以口溶膜在口中全部化开时间进行评价。
具体口腔崩解时限测试结果如下：
该结果显示，加入苹果酸后，口溶膜在口腔中的崩解时限显著降低，可知苹果酸可加速热熔挤出法制备的口溶膜在口腔中的崩解。此外，经过试验表明，苹果酸在其它的口腔速溶膜剂的制备方法中，对于崩解的加速效果不显著，或者无促进作用。
试验例5拉伸强度考察
拉伸强度也叫强度极限，是指拉断口溶膜剂时所用的最大的力。采用拉力实验机，按国标尺寸要求取10条，尺寸15mm×150mm，注意区分横向与纵向；试样上无明显划痕及小孔；切割使用的刀具锋利，切割试样边缘光滑无缺口、毛刺。拉伸速度设置为250mm/min。
本发明溶液浇铸法制备的氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，平均拉伸强度为4.782±0.235MPa，而热熔挤出法制备的氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，平均拉伸强度增至20.372±0.871MPa。拉伸强度大于2MPa，口溶膜剂即拥有良好的柔韧性。对溶液浇铸法制备的口溶膜剂，由于切割包装时，有PET膜作为底膜往前拉伸，因此，略高于2MPa即可，但是热熔挤出法制备的口溶膜剂，切割包装时无底膜只能靠自身膜带往前拉伸。因此，拉伸强度增加，将有利于口溶膜剂的切割包装工序顺利进行。拉伸强度过大，将导致口溶膜剂的脆性和崩解时间大幅度增加，影响其在口腔的溶化，导致患者口腔中异物感增加，并增加患者吐药的几率，从而降低患者的顺应性，然而本发明的口溶膜剂崩解时限仅为5±0.6s，面临此风险的概率极低。
试验例6断裂伸长率考察
断裂伸长率为膜剂发生弹性变形的过程中，其伸长量与原长的比值。采用拉力实验机，按国标尺寸要求取10条，尺寸15mm×150mm，注意区分横向与纵向；试样上无明显划痕及小孔；切割使用的刀具锋利，切割试样边缘光滑无缺口、毛刺。拉伸速度设置为250mm/min。
溶液浇铸法制备的氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，平均断裂伸长率为75.382±4.895％，而本发明热熔挤出法制备的氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂，平均断裂伸长率为12.455±0.187。据文献报道，当断裂伸长率大于10％时，口溶膜剂即具有一定的韧性，并能防止其在运输和储存过程中断裂。
试验例7溶出速率考察
设计方案并进行口溶膜剂溶出速率测试，以评价热熔挤出法和溶液浇铸法两种制备工艺的优劣，结果如图2所示：采用溶液浇铸法制备的氢溴酸伏硫西汀口溶膜，API需经纳米研磨之后，才能显著提高了氢溴酸伏硫西汀口溶膜剂的溶出速率；而采用热熔挤出法制备的氢溴酸伏硫西汀口溶膜，API无需经纳米研磨，溶出速率即可实现与参比一致。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：将氢溴酸伏硫西汀和辅料混合后，依次经过热熔、拉膜和冷却后得到所述口腔速溶膜剂；
所述辅料包括苹果酸、第二辅料和掩味剂，所述第二辅料为聚氧乙烯和共聚维酮的组合物，掩味剂为氯化钠、阿魏酸钠中的一种或两种组合。
2.如权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于：所述热熔的温度为100℃～150℃。
3.如权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于：所述冷却的温度为0℃～50℃。
4.如权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于：所述辅料还包括第一辅料，所述第一辅料为柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、酒石酸中的一种或两种以上的组合。
5.如权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于：所述第二辅料为按重量份比为1:8～8:1的聚氧乙烯和共聚维酮的组合物。
6.如权利要求5所述的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于：所述聚氧乙烯的平均分子量为100000g/mol～600000g/mol。
7.如权利要求1所述的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于：所述辅料还包括第三辅料，所述第三辅料为聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸椽酸三乙酯、三乙酸甘油酯中的一种或两种以上的组合。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂的制备方法所制得的氢溴酸伏硫西汀口腔速溶膜剂。
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