BR102012020320A2 - Composição farmacêutica sólida para administração bucal de agomelatina. - Google Patents

Composição farmacêutica sólida para administração bucal de agomelatina. Download PDF

Info

Publication number
BR102012020320A2
BR102012020320A2 BR102012020320-0A BR102012020320A BR102012020320A2 BR 102012020320 A2 BR102012020320 A2 BR 102012020320A2 BR 102012020320 A BR102012020320 A BR 102012020320A BR 102012020320 A2 BR102012020320 A2 BR 102012020320A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pharmaceutical composition
agomelatine
composition according
tablet
counter
Prior art date
Application number
BR102012020320-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Tharrault
Cecile Poirier
Gilles Fonknechten
Jean-Manuel Pean
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46603817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR102012020320(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of BR102012020320A2 publication Critical patent/BR102012020320A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA PARA ADMINISTRAÇÃO BUCAL DE AGOMELATINA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica bucal sólida compreendendo agomelatina pretendida para ação sistêmica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA PARA ADMINISTRAÇÃO BUCAL DE AGOMELATINA".
A presente invenção refere-se a nova forma farmacêutica sólida para administração de agomelatina pela rota bucal.
Agomelatina, ou N-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida de fórmula
(I):
NHCOMe
MeO .
CO,
e seus hidratos, formas cristalinas, complexos, cocristais, e sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável tem pro- priedades farmacológicas valiosas: ele é um agonista seletivo de receptores do sistema melatoninérgico e, por outro lado, um agonista do receptor 5- HT2C· Essas propriedades proveem atividade no sistema nervoso central e, mais especificamente, no tratamento de depressão maior, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio obsessivo- compulsivo, distúrbios bipolares, distúrbios do sono, patologias cardiovascu- lares, patologias do sistema digestivo, insônia, e fadiga devido a cansaço após voos, distúrbios do apetite e obesidade.
Agomelatina, suas formas cristalizadas, seus complexos, seus cocristais, seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceutica- mente aceitável, sua preparação e seu uso em terapêutica têm sido descri- tos, entre outros nos pedidos de patente EP0447285, WO 2005/077887, W02007/015003, W02007/015002, W02007/015004, W02010/097052, W02010/102554, CN101955440, W02011/050742, CN102050756, W02011/006387, W02011/075943, CN101774937, CN101870662, CN102030673, W02012/046253, W02011/113362, W02011/113363, CN102206864, CN102503886, e CN102432490.
Em toda a especificação que segue abaixo, "agomelatina" é en- tendida como significando agomelatina, seus hidratos, seus complexos, seus cocristais, suas formas cristalinas, e seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável.
A agomelatina pode especialmente estar na forma cristalina II.
Agomelatina pode ser administrada pela via oral ou, mais espe- cificamente, pela via central na forma de comprimidos de liberação imediata para serem engolidas com meio copo de água. Essas agomelatinas são Ci- teis, especialmente no tratamento de depressão maior, distúrbio afetivo sa- zonal, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios bipolares, distúrbios do sono, patologias cardiovasculares, patolo- gias do sistema digestivo, insônia, e fadiga devido a cansaço após voos, dis- túrbios do apetite e obesidade, e qualquer patologia associada à desregula- ção de ritmos cardíacos.
Estudos farmacocinéticos em seres humanos mostraram que a disponibilidade de agomelatina pela via oral é baixa comparada com a via parenteral e varia de um indivíduo para o mesmo e de um indivíduo para o outro.
A baixa disponibilidade de agomelatina e as variações nas con- centrações inter- e intraindividuais têm, portanto, resultado na pesquisa por uma nova formulação que permita que aqueles problemas sejam superados. Uma composição farmacêutica orodispersível sólida de agomelatina, descri- ta no Pedido de Patente EP1427724, foi portanto desenvolvida, contendo agomelatina e grânulos consistindo em Iactose e amido seco por coatomiza- ção e marcada sob o nome STARLAC®. Esta composição farmacêutica tor- na possível obter comprimidos tendo uma boa capacidade para se desinte- grar na cavidade bucal e, mais especificamente, na cavidade sublingual, a- tendendo os critérios para orodispersibilidade. Os comprimidos orodisperí- veis tornam possível entregar o ingrediente ativo na cavidade oral e, mais especificamente na cavidade sublingual em menos de três minutos. A disso- lução do ingrediente ativo na saliva e em seguida absorção via as membra- nas mucosais da cavidade oral, e mais especificamente a cavidade sublin- gual, e passagem rápida pelo sangue torna possível evitar a degradação pré-sistêmica e os efeitos hepáticos de primeira passagem. Consequente- mente, biodisponibilidade é muito claramente melhorada com variabilidade muito inferior e aparência rápida do ingrediente ativo no sangue.
No entanto, ela torna-se rapidamente aparente que esta formu- lação tem uma desvantagem devido ao ingrediente ativo usado - agomelati- na - que causa uma sensação pronunciada de irritação na membrana da mucosa da cavidade oral.
Quando a rota sublingual é especificamente alvejada, o efeito pi- cante é exacerbado devido à sua alta concentração de agomelatina no local, o resultado final e uma aceitabilidade ruim do paciente. Neste contexto, uma formulação do tipo de comprimido sublingual foi desenvolvida e descrita no Pedido de Patente W02007/068829, atendendo às exigências para orodis- persibilidade e aceitabilidade do paciente. A estratégia favorita foi obter uma composição farmacêutica sólida composta de um núcleo central ou de uma camada central contendo agomelatina e excipientes que permitem que uma formulação orodispersível seja obtida, e um revestimento orodispersível con- tendo um contrairritante. Esses comprimidos orodispersíveis tornam possível obter desintegração rápida em menos de 3 minutos e têm mostrado uma excelente capacidade de limitar o caráter irritante do ingrediente ativo.
A requerente agora segue uma nova estratégia consistindo em desenvolver uma formulação que permita liberação gradual de agomelatina na cavidade bucal. O ponto importante desta nova formulação é manter, a- través da liberação do ingrediente ativo, concentrações locais que são sufi- cientemente baixas para limitar a sensação picante e obter uma forma acei- tável para o paciente.
Consequentemente, uma nova formulação farmacêutica foi de- senvolvida, tornando possível remediar o problema da irritação pela agome- latina enquanto favorece a distribuição do ingrediente ativo na cavidade bu- cal para a finalidade da ação sistêmica, cujo efeito é encontrado a fim de melhorar os problemas de biodisponibilidade e variabilidade inter e intraindi- víduo com comprimidos administrados pela via oral. De uma maneira sur- preendente e completamente inesperada, esta nova formulação resultou em um aumento na biodisponibilidade do ingrediente ativo não apenas compa- rado ao comprimido oral (entérico) mas também comparado às formulações oromucosais orodisperíveis desenvolvidas na técnica anterior para a finali- dade de ação sistêmica, para formulação tendo a mesma dosagem em prin- cípio ativo e em que o princípio ativo tem a mesma forma. Por "mesma for- ma" entende-se, aqui e a cada vez que for utilizada doravante, que o princí- pio ativo tem a mesma forma cristalina, ou está sob o mesmo hidrato, com- plexo, sal ou forma de cocristal, e que tamanhos de partícula de princípio ativo são os mesmos.
A presente invenção consequentemente refere-se a uma prepa- ração bucal sólida pretendida para ação sistêmica, que torna possível Iibera- ção controlada do ingrediente ativo na cavidade oral assim como obtém boa aceitabilidade em termos de paladar e melhor biodisponibilidade absoluta comparada aos comprimidos orodispersíveis tendo uma absorção oromuco- sal descrita na técnica anterior, para formulações tendo a mesma dosagem em princípio ativo e em que o princípio ativo está sob a mesma forma. A preparação bucal de acordo com a invenção se refere mais
especificamente a losangos, pastilhas a serem chupadas, comprimidos sub- linguais, comprimidos gengivais, sólidos obtidos por extrusão fundida a quente ou moldagem por injeção ou também esferas contendo o medica- mento para dissolver na cavidade oral, que contém agomelatina. A preparação bucal de acordo com a invenção pode conter dilu-
entes, aglutinantes, agentes de fluxo, lubrificantes, agentes de revestimento, plastificantes, aromatizantes, contrairritante e adoçantes.
A preparação bucal de acordo com a invenção é caracterizada pela ausência de um desintegrante, que, combinado com uma força de alta compressão, torna possível prover um comprimido que não se desintegra, mas desgasta-se vagarosamente por dissolução dos constituintes na super- fície.
A preparação bucal de ação sistêmica de acordo com a inven- ção tem um tempo de liberação do ingrediente ativo de menos de 30 minu- tos, e mais especificamente menos do que 15 minutos. O tempo de liberação do ingrediente ativo irá estar, por exemplo, entre 3 minutos e 30 minutos, e mais preferivelmente entre 3 minutos e 15 minutos. Losangos e pastilhas a serem chupados são preparações sóli- das de dose única pretendidas para serem chupadas e se dissolverem ou desintegrarem vagarosamente na boca. Losangos a serem chupados são preparações duras obtidas por moldagem. Eles contêm o ingrediente ativo usualmente em um excipiente aromatizado e adoçado. Eles podem opcio- nalmente conter contrairritantes. Pastilhas a serem chupadas são prepara- ções maleáveis e macias obtidas por misturas de moldagem contendo go- mas ou polímeros naturais ou sintéticos e adoçantes. Elas podem opcional- mente conter aromatizantes e contrairritantes. Losangos e pastilhas a serem chupados, de acordo com a in-
venção, irão compreender, por exemplo, agomelatina, goma arábica, mono- ou dissacarídeos tais como glicose e sacarose, polissacarídeos, isomalte, matodextrina ou polióis tal como matitol.
Comprimidos a serem chupados são preparações sólidas de do- se única pretendidas para serem chupadas a fim de exercerem uma ação local ou sistêmica. Eles são obtidos por compressão direta ou por granula- ção seguida por compressão.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção irá ser, por exemplo, um comprimido a ser chupado que pode ser preparado por um processo de compressão direta. O comprimido a ser chupado, de acordo com a invenção, compreende agomelatina, um diluente e, opcionalmente, um agente de ligação, um agente lubrificante e/ou um agente de fluxo e/ou um ou mais agentes adoçantes, aromatizante ou contrairritantes. É caracte- rizado pelo desgaste vagaroso na cavidade oral. O diluente que pode ser usado de acordo com a invenção é assim selecionado que ele permita uso na compressão direta e proveja a forma farmacêutica com alta resistência à quebra e a propriedades organolépticas aceitáveis para uma preparação bucal a ser chupada. O diluente usado é preferivelmente um poliol ou um sacarídeo (mono, oligo ou polissacarídeo) ou uma combinação dos vários compostos tais como, por exemplo, glicose, sacarose, manitol, destratos e dextrina.
Entre os agentes de ligação que podem ser usados de acordo com a invenção podem ser mencionados compostos de celulose e compos- tos de amido, crospovidona e maltodextrina. O contrairritante opcionalmente usado é um composto que atua nos receptores de vaniloide ou os receptores de ASIC (canal de íon auxiliado por ácido) responsáveis pelas sensações de irritação e dor. Preferência é dada ao contrairritante usado sendo ácido cítri- co.
Os outros excipientes são excipientes habitualmente descritos para cada uma das categorias nas literaturas de referência tais como, por exemplo, o Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Sheskey and Owen, Pharmaceutical Press).
Entre os agentes lubrificantes que podem ser usados de acordo com a invenção são mencionados estearato de magnésio, ácido esteárico, beenato de glicerol, sucroésteres, e estearil fumarato de sódio, mais preferi- velmente estearato de magnésio ou estearil fumarato de sódio. Entre os adoçantes opcionalmente englobados de acordo com a
invenção podem ser mencionados aspartame, acessulfame potássico, sucra- lose, e sacarina.
Os aromatizantes opcionalmente englobados de acordo com a invenção podem compreender qualquer composto pretendido para ter efeito em relação às descrições de paladar (salgado, doce, amargo, ácido, umami).
Comprimidos sublinguais e gengivais são preparações sólidas de única dose pretendida para aplicação embaixo da língua e no espaço gengivo-bucal, respectivamente, para a finalidade de ação sistêmica. Eles são produzidos por compressão de misturas de pós ou grânulos de modo a obter comprimidos tendo um formato combinado com seu uso pretendido.
Comprimidos sublinguais e gengivais de acordo com a invenção irão compreender os mesmos ingredientes que os comprimidos para serem chupados. Eles têm perfis de liberação similares. Eles diferem dos compri- midos para serem chupados apenas em sua via de administração. Compri- midos a serem chupados são pretendidos para administração através da via oromucosal, que quer dizer que a absorção do ingrediente ativo ocorre atra- vés de toda a membrana mucosal da cavidade bucal, ao passo que compri- midos sublinguais são aplicados especificamente na via sublingual, que quer dizer embaixo da língua, e comprimidos gengivais especificamente pela via gengival, que quer dizer através das gomas.
Os sólidos obtidos pela extrusão de fusão a quente ou molda- gem por injeção são preparados usando os mesmos ingredientes que os comprimidos para serem chupados, mas polímeros termoplásticos são es- pecificamente adicionados a fim de prover a mistura de ingredientes com propriedade no estado quente. Formato do sólido é obtido por extrusão atra- vés de uma matriz e em seguida calandragem e resfriamento ou por injeção do material em um molde frio. Os polímeros termoplásticos usados de acor- do com a invenção são compostos habitualmente descritos em literaturas de referência tal como, por exemplo, o Polymer handbook (Brandrup, Immergut and Grulke, Wiley-Interscience). Deve ser mencionado, por exemplo, com- postos de celulose, polioxietilenos, polivinilpirrolidonas ou polimetacrilatos. Compostos plastificantes podem opcionalmente ser usados a fim de facilitar o fluxo e o formato do material. Plastificantes usados de acordo com a in- venção são plastificantes habitualmente descritos em literaturas de referên- cia tal como, por exemplo, o Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Sheskey and Owen, Pharmaceutical Press). Deve ser mencionado, por e- xemplo, sebacato de dibutila, triacetina, glicerol, sorbitol e polietileno glicóis.
A preparação bucal sólida pretendida para ação sistêmica, de acordo com a invenção, mostrou excelente aceitabilidade de ingrediente ati- vo para o paciente. A formulação desenvolvida de acordo com a invenção de fato não permite, dissolução gradual da agomelatina, e, portanto mostra Iibe- ração vagarosa e controlada, evitando a introdução de uma quantidade mui- to grande de agente irritante da substância ativa. A Requerente realizou adi- cionalmente estudos farmacocinéticos em seres humanos e foi capaz de demonstrar, sua maneira totalmente inesperada e surpreendente, muito me- lhor biodisponibilidade para uma composição farmacêutica sólida para admi- nistração bucal de acordo com a invenção comparada com os comprimidos orodispersíveis descritos na técnica anterior, para formulação tendo a mes- ma dosagem em princípio ativo, e em que o princípio ativo tinha a mesma forma.
A composição farmacêutica de acordo com a invenção, portanto, tornou possível aumentar a biodisponibilidade do ingrediente ativo muito sig- nificativamente e, como conseqüência, reduzir variabilidade intra e interindi- vidual, enquanto oferece ao paciente uma formulação altamente aceitável.
A invenção, consequentemente, refere-se a uma composição farmacêutica bucal sólida compreendendo agomelatina, pretendida para a- ção sistêmica, resultando em um aumento da biodisponibilidade do ingredi- ente ativo comparada especialmente a uma forma orodispersível administra- da pela via sublingual ou oromucosal. Mais especialmente, a composição farmacêutica de acordo com a invenção torna possível realizar biodisponibi- lidade absoluta do ingrediente ativo de mais de 25%, e mais preferivelmente mais de 30%, correspondente a um aumento por um fator de proximidade a 1,5 a 2 comparado às formulações orodispersíveis oromucosais ou sublin- guais da técnica anterior, quando as formulações tendo a mesma dosagem no princípio ativo e em que o princípio ativo tem a mesma forma são compa- radas.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preferivelmente caracterizadas pelo fato de que elas contêm, em relação ao peso total da composição, de 0,01% a 20% de agomelatina em peso, mais especialmente de 0,01% a 10%, e ainda mais preferivelmente de 0,01% a 5%.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção prefe- rivelmente compreendem um diluente tendo uma boa capacidade de com- pressão, enquanto provê a formulação com um caráter de desgaste. Entre os diluentes de acordo com a invenção podem ser mencionados sacarídeos e polióis, mais preferivelmente sacarose.
A dosagem útil pode ser variada de acordo com a natureza e a severidade do distúrbio, a via de administração e a idade e o peso do paci- ente. A dosagem varia de 0,1 mg a 25 mg de agomelatina por dia em uma ou mais administrações, e preferivelmente de 0,1 mg a 10 mg de agomelati- na por dia em uma ou mais administrações, e mesmo mais preferivelmente de 0,1 mg a 5 mg de agomelatina por dia em uma ou mais administrações.
Os exemplos que seguem ilustram a invenção, mas não a limi- tam em qualquer maneira: EXEMPLO 1
Formulação: Comprimido a ser chupado, tendo um peso de 500 mg
Constituintes Quantidade (mg) Agomelatina 2 Sacarose para compressão direta 434,25 amido de milho pré-gelatinizado 50 aspartame 5 acessulfame potássico 5 estearato de magnésio 3,75
O comprimido a ser chupado é preparado misturando os consti-
tuintes (com quatro etapas de pré-mistura) seguidos por compressão direta com uma força de compressão de 30kN e a uma velocidade de 30.000 com- primidos por hora. Os comprimidos obtidos têm uma dureza de 50N.
Exemplos 2 e 3 são obtidos de acordo com o mesmo processo: EXEMPLO 2
Formulação: Comprimido a ser chupado, tendo um peso de 500 mg
Constituintes Quantidade (mg) Agomelatina 0,5 Sacarose para compressão direta 435,75 amido de milho pré-gelatinizado 50 aspartame 5 acessulfame potássico 5 estearato de magnésio 3,75 EXEMPLO 3 Formulação: Comprimido a ser chupado, tendo um peso de 500 mg Constituintes Quantidade (mg) Agomelatina 1 Sacarose para compressão direta 435,25 amido de milho pré-gelatinizado 50 aspartame 5 acessulfame potássico 5 estearato de magnésio 3,75 EXEMPLO 4
Constituintes Quantidade (mg) Agomelatina 2 hidroxipropilcelulose 333 manitol 150 aspartame 7,5 acessulfame potássico 7,5
O sólido é preparado misturando os constituintes. A mistura é em seguida vertida em uma tremonha de alimentação para um prensa de moldagem por injeção tipo Arburg S250. A mistura é aquecida a 140°C pelas cinco zonas de aquecimento da unidade plastificante incrementalmente a partir de 95°C a 140°C e é injetada a 150 KPa (1500 bar) em um molde de multicavidade. EXEMPLO 5
Um teste farmacocinético de única administração foi realizado
em 12 voluntários homens saudáveis. Três formulações - duas de compri- midos orodispersíveis e uma de comprimido para ser chupado - foram tes- tadas. Como as formulações farmacêuticas orodispersíveis podem ser admi- nistradas oromucosalmente (em cima da língua) ou sublingualmente, esses
dois modos de administração foram considerados e avaliados. Consequen- temente, aos 12 voluntários foram alternativamente dados:
- um comprimido orodispersível tendo um núcleo central conten- do 2 mg de agomelatina, administrado por aplicação sublingual (núcleo cen- tral contendo 2 mg de agomelatina, 0,35 mg de estearato de magnésio,
67,65 mg de Starlac®; camada externa contendo 236,25 mg de Starlac®, 2,5 mg de acessulfame potássico, 2,5 mg de aspartame, 7,5 mg de ácido cítrico e 1,25 mg de estearato de magnésio);
- um comprimido orodispersível de três camadas contendo 2 mg de agomelatina administrado por aplicação sublingual (núcleo central con-
tendo 2 mg de agomelatina, 0,35 mg de estearato de magnésio, 67,65 mg de Starlac®; 2 camadas externas cada uma de 125 mg, contendo 238,75 mg de Starlac®, 2,5 mg de sacralose, 7,5 mg de ácido cítrico e 1,25 mg de esteara- to de magnésio);
- um comprimido orodispersível de três camadas contendo 2 mg de agomelatina administrada por aplicação oromucosal;
- um comprimido para ser chupado de acordo com a invenção contendo 2 mg de agomelatina, administrado pela cavidade bucal (compri- mido do Exemplo 1).
Amostras de plasma foram tomadas imediatamente antes para tratamento e em seguida regularmente de 2 minutos a 24 horas após admi- nistração do comprimido, e os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram medidos: Cmax (concentração máxima observada seguinte à administração) e AUC (resultado de absorção - eliminação para o ingrediente ativo adminis-
trado). Os seguintes resultados foram obtidos: Formulação Cmax (ng/ml) AUC (ng.h/ml) Biodispo- nibilidade absoluta (%) Núcleo central, orodis- persível, 2 mg de ad- ministração sublingual de agomelatina 8,3 ±4,6 (7,8) 5,7 ±2,7 (5,4) 19% ±8,6 Técnica Anterior três camadas, orodis- persível, 2 mg de ad- ministração sublingual de agomelatina 7,8 ± 3,4 (7,5) 5,1 ±2,1 (5,2) 17% ±6,6 três camadas, orodis- persível, 2 mg de ad- ministração oromuco- sal de agomelatina 8,7 ±2,5 (8,7) 6,1 ±1,6 (6,1) 20% ± 4,9 Exemplo 1 comprimido para ser chupado, 2 mg de ad- ministração bucal de agomelatina 16 ±4,9 (16,0) 11 ±2,8 (11,0) 38% ±8,9
Os resultados obtidos mostram que a formulação desenvolvida
de acordo com a presente invenção torna possível dobrar os parâmetros farmacocinéticos obtidos usando as formulações orodispersíveis anterior- mente descritas. O AUC1 em correlação direta à biodisponibilidade, mostra que esta nova formulação torna possível dobrar a biodisponibilidade obtida, comparada ao comprimido orodispersível. EXEMPLO 6
Um segundo teste farmacocinético de administração única foi realizado em 12 voluntários homens saudáveis. Quatro formulações - duas de comprimidos orodispersíveis e duas de comprimidos a serem chupados - foram testadas. As formulações farmacêuticas orodispersíveis foram admi- nistradas sublingualmente. Consequentemente, aos 12 voluntários foram alternativamente dados:
- um comprimido a ser chupado de acordo com a invenção con- tendo 0,5 mg de agomelatina, administrado pela cavidade bucal (comprimido
do Exemplo 2);
- um comprimido a ser chupado de acordo com a invenção con- tendo 1 mg de agomelatina, administrado pela cavidade bucal (comprimido do Exemplo 3);
- um comprimido orodispersível tendo um núcleo central conten- do 0,5 mg de agomelatina, administrado por aplicação sublingual (núcleo
central contendo 0,5 mg de agomelatina, 0,35 mg de estearato de magnésio, 69,15 mg de Starlac®; camada externa contendo 236,25 mg de Starlac®, 2,5 mg de acessulfame potássico, 2,5 mg de aspartame, 7,5 mg de ácido cítrico e 1,25 mg de estearato de magnésio); - um comprimido orodispersível tendo um núcleo central conten-
do 1 mg de agomelatina, administrado por aplicação sublingual (núcleo cen- tral contendo 1 mg de agomelatina, 0,35 mg de estearato de magnésio, 68,65 mg de Starlac®; camada externa contendo 236,25 mg de Starlac®, 2,5 mg de acessulfame potássico, 2,5 mg de aspartame, 7,5 mg de ácido cítrico e 1,25 mg de estearato de magnésio).
Amostras de plasma foram tomadas imediatamente antes do tra- tamento e em seguida regularmente a partir de 2 minutos a 24 horas após a administração do comprimido, e os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram medidos: Cmax (concentração máxima observada seguinte à adminis- tração) e AUC (resultado de absorção - eliminação para o ingrediente ativo administrado). A biodisponibilidade relativa (AUC comprimido de acordo com a invenção / AUC comprimido orodispersível da técnica anterior) foi calculada para Cada indivíduo e OS resultados obtidos foram medidos. Todos os resultados obtidos são apresen-
tados na seguinte tabela: Formulação Cmax (ng/ml) AUC (ng.h/ml) Biodisponibili- dade Relativa (!"comprimido a ser chupado / Fcomprj. mido orodispersível) Ténica An- terior Núcleo central, oro- dispersível, 0,5 mg de administração sublin- gual de agomelatina 3,6 ± 1,5 (3,2) 2,7 ±0,97 (2,6) Exemplo 2 comprimido a ser chupado, 0,5 mg de administração bucal de agomelatina 5,3 ±1,2 (5,1) 3,8 ± 0,93 (4,0) 1,55 ± 0,65 (1,38) Técnica Anterior núcleo central, oro- dispersível, 1 mg de administração sublin- gual de agomelatina 6,1 ±2,6 (5,9) 4,3 ± 1,9 (3,7) Exemplo 3 comprimido a ser chupado, 1 mg de administração bucal de agomelatina 9,4 ±3,0 (9,0) 7,3 ±2,2 (7,0) 1,86 ±0,75 (1,54)
Os resultados obtidos mostram que a formulação desenvolvida
de acordo com a presente invenção, em diferentes dosagens (0,5 e 1 mg de ingrediente ativo), torna possível aumentar significativamente os parâmetros farmacocinéticos comparados àqueles obtidos com as formulações orodis- persíveis descritas na técnica anterior na mesma dosagem, e em que o prin- cípio ativo está sob a mesma forma. Consequentemente, a biodisponibilida- de relativa da nova formulação de acordo com a invenção, comparada à formulação orodispersível na técnica anterior, mostra uma melhora em um fator que varia de 1,5 a 1,8.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica bucal sólida pretendida para ação sistêmica, compreendendo agomelatina ou um de seus hidratos, complexos, cocristais, formas cristalinas, sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes selecionados a partir de diluentes, aglutinantes, agentes de fluxo, lubrificantes, agentes de reves- timento, plastificantes, flavorizantes, contrairritantes e adoçantes, caracteri- zada pelo fato de que torna possível obter liberação vagarosa do ingrediente ativo e uma biodisponibilidade absoluta maior do que 25%.
2. Composição farmacêutica bucal sólida pretendida para ação sistêmica, compreendendo agomelatina ou um de seus hidratos, complexos, cocristais, formas cristalinas, sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes selecionados a partir de diluentes, aglutinantes, agentes de fluxo, lubrificantes, agentes de reves- timento, plastificantes, flavorizantes, contrairritantes e adoçantes, caracteri- zada pelo fato de que torna possível obter liberação vagarosa do ingrediente ativo e uma biodisponibilidade maior do que aquela obtida por um comprimi- do orodispersível com uma absorção oromucosal contendo o princípio ativo agomelatina sob a mesma forma e na mesma dosagem.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que ela compreende um diluente tendo uma capacidade de compressão muito boa e provê um caráter de desgaste.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o diluente é um poliol ou um sacarídeo.
5. Composição farmacêutica bucal sólida pretendida para ação sistêmica, compreendendo agomelatina ou um de seus hidratos, complexos, cocristais, formas cristalinas, sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes selecionados a partir de diluentes, aglutinantes, agentes de fluxo, lubrificantes, agentes de reves- timento, plastificantes, flavorizantes, contrairritantes e adoçantes, caracteri- zada pelo fato de que ela é um comprimido para ser chupado.
6. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 4, que é um comprimido para ser chupado.
7. Composição farmacêutica bucal sólida pretendida para ação sistêmica, compreendendo agomelatina ou um de seus hidratos, complexos, cocristais, formas cristalinas, sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes selecionados a partir de diluentes, aglutinantes, agentes de fluxo, lubrificantes, agentes de reves- timento, plastificantes, flavorizantes, contrairritantes e adoçantes, caracteri- zada pelo fato de que ela é um losango para ser chupado.
8. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 4, que é um losango para ser chupado.
9. Composição farmacêutica bucal sólida pretendida para ação sistêmica, compreendendo agomelatina ou um de seus hidratos, complexos, cocristais, formas cristalinas, sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes selecionados a partir de diluentes, aglutinantes, agentes de fluxo, lubrificantes, agentes de reves- timento, plastificantes, flavorizantes, contrairritantes e adoçantes, caracteri- zada pelo fato de que ela é um sólido obtido por extrusão de fusão a quente ou moldagem por injeção.
10. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 4, que é um sólido obtido por extrusão de fusão a quente ou mol- dagem por injeção.
11. Composição farmacêutica bucal sólida pretendida para ação sistêmica, compreendendo agomelatina ou um de seus hidratos, complexos, cocristais, formas cristalinas, sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, e um ou mais excipientes selecionados a partir de diluentes, aglutinantes, agentes de fluxo, lubrificantes, agentes de reves- timento, plastificantes, flavorizantes, contrairritantes e adoçantes, caracteri- zada pelo fato de que ela é uma pastilha para ser chupada.
12. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 4, que é uma pastilha para ser chupada.
13. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo usado em sua preparação é obtido na forma cristalina II.
14. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindi- cações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1 a 25 mg de agomelatina.
15. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1 a 10 mg de ago- melatina.
16. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1 a 5 mg de agome- latina.
17. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende de 0,1 a 3 mg de agome- latina.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que ela torna possível obter uma biodisponibilidade absoluta maior do que 30%.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a biodisponibilidade relativa do comprimido a ser chupado comparada com um comprimido oro- dispersível com uma absorção oromucosal tendo a mesma dosagem e con- tendo o princípio ativo exatamente sob a mesma forma é pelo menos 1,5.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, para uso no tratamento de depressão maior, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio obsessivo- compulsivo, distúrbios bipolares, distúrbios do sono, patologias cardiovascu- lares, patologias do sistema digestivo, insônia, e fadiga devido a cansaço após voos, distúrbios do apetite e obesidade, e qualquer patologia associada à desregulação de ritmos cardíacos.
BR102012020320-0A 2011-08-10 2012-08-09 Composição farmacêutica sólida para administração bucal de agomelatina. BR102012020320A2 (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1102500A FR2978916B1 (fr) 2011-08-10 2011-08-10 Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR102012020320A2 true BR102012020320A2 (pt) 2013-10-29

Family

ID=46603817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR102012020320-0A BR102012020320A2 (pt) 2011-08-10 2012-08-09 Composição farmacêutica sólida para administração bucal de agomelatina.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20130041040A1 (pt)
EP (1) EP2556824A1 (pt)
JP (1) JP2013040170A (pt)
KR (1) KR20130018156A (pt)
CN (1) CN102949360A (pt)
AP (1) AP2012006411A0 (pt)
AR (1) AR087490A1 (pt)
AU (1) AU2012211406A1 (pt)
BR (1) BR102012020320A2 (pt)
CA (1) CA2784853A1 (pt)
CL (1) CL2012002203A1 (pt)
CO (1) CO6620024A1 (pt)
CR (1) CR20120409A (pt)
CU (1) CU20120115A7 (pt)
EA (1) EA201201007A1 (pt)
EC (1) ECSP12012088A (pt)
FR (1) FR2978916B1 (pt)
GT (1) GT201200237A (pt)
MD (1) MD20120062A3 (pt)
MX (1) MX2012009148A (pt)
NI (1) NI201200130A (pt)
PE (1) PE20130381A1 (pt)
RU (1) RU2014108915A (pt)
SG (1) SG188042A1 (pt)
TW (1) TW201311233A (pt)
UY (1) UY34238A (pt)
WO (1) WO2013021139A1 (pt)
ZA (1) ZA201205978B (pt)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114028335A (zh) * 2021-12-24 2022-02-11 山东京卫制药有限公司 一种阿戈美拉汀溶液鼻喷剂及其应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
JP2642354B2 (ja) * 1987-06-11 1997-08-20 株式会社 三和化学研究所 徐放性バッカル剤の製法
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
FR2658818B1 (fr) 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH04169522A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤およびその製造方法
EP0906089B1 (en) * 1996-05-13 2003-08-27 Novartis Consumer Health S.A. Buccal delivery system
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
FR2823974B1 (fr) * 2001-04-25 2004-10-15 Pf Medicament Pastille medicamenteuse a liberation lente du principe actif
CN100338060C (zh) 2001-09-19 2007-09-19 默克专利股份有限公司 取代的氨甲基苯并二氢吡喃的新用途
FR2834890B1 (fr) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible d'agomelatine
US7579442B2 (en) * 2002-04-16 2009-08-25 Ocugenics, LLC Method for stromal corneal repair and refractive alteration
JP4251907B2 (ja) 2003-04-17 2009-04-08 シャープ株式会社 画像データ作成装置
GB0320854D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
FR2866335B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2884714B1 (fr) * 2005-04-20 2011-05-06 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles bipolaires
KR20060122027A (ko) 2005-05-25 2006-11-30 엘지전자 주식회사 콘텐츠용 이동통신 단말기
FR2889522B1 (fr) 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889523B1 (fr) 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889521B1 (fr) 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2890562B1 (fr) * 2005-09-09 2012-10-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime
CN100376765C (zh) 2005-10-28 2008-03-26 中国科学院工程热物理研究所 一种用于多级叶轮机的三维时序效益最大化方法
FR2894475B1 (fr) * 2005-12-14 2008-05-16 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine
FR2899472B1 (fr) * 2006-04-07 2008-09-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
JP2009538331A (ja) * 2006-05-22 2009-11-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抑うつ障害のための治療
WO2007137224A2 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment
FR2908995B1 (fr) * 2006-11-24 2009-02-06 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis
WO2009036257A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype
WO2009137531A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods related to action of low dosages of doxepin on the h1 and 5-ht2a receptors
CN101481321B (zh) 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN101585779B (zh) 2009-03-10 2014-04-02 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用
WO2011006387A1 (zh) 2009-07-11 2011-01-20 浙江华海药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法
CN101955440B (zh) 2009-07-17 2014-04-09 江苏万特制药有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法
CN101991577A (zh) * 2009-08-19 2011-03-30 北京利乐生制药科技有限公司 新型精神类药物组合物
CN102050755B (zh) * 2009-10-29 2014-11-05 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿戈美拉汀的晶型及其制备方法
CN102050756A (zh) 2009-11-09 2011-05-11 北京利乐生制药科技有限公司 阿戈美拉汀新晶型及其制备方法
CN101781226B (zh) 2009-12-23 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
CN102190595A (zh) 2010-03-17 2011-09-21 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法
CN102190594A (zh) 2010-03-17 2011-09-21 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法
CN101870662B (zh) 2010-05-21 2013-03-20 中山大学 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法
WO2012046253A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms
CN102030673B (zh) 2010-11-24 2014-04-23 威海迪素制药有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法
CN101991559B (zh) * 2010-11-25 2012-04-18 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种稳定的阿戈美拉汀胶囊药物组合物
CN102206864B (zh) 2011-04-13 2012-10-03 吉林省博大伟业制药有限公司 阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法
CN102503886B (zh) 2011-10-11 2013-09-11 中山大学 阿戈美拉汀-异烟碱共晶及其组合物和制备方法
CN102432490A (zh) 2011-11-02 2012-05-02 江西施美制药有限公司 一种阿戈美拉汀晶型d及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2978916A1 (fr) 2013-02-15
TW201311233A (zh) 2013-03-16
CU20120115A7 (es) 2012-10-15
AU2012211406A1 (en) 2013-02-28
CR20120409A (es) 2013-05-16
CL2012002203A1 (es) 2012-11-23
RU2014108915A (ru) 2015-09-20
AR087490A1 (es) 2014-03-26
FR2978916B1 (fr) 2013-07-26
CA2784853A1 (fr) 2013-02-10
ZA201205978B (en) 2013-05-29
MD20120062A3 (ro) 2016-06-30
GT201200237A (es) 2014-08-11
ECSP12012088A (es) 2014-03-31
WO2013021139A1 (fr) 2013-02-14
PE20130381A1 (es) 2013-04-06
NZ601713A (en) 2014-01-31
EA201201007A1 (ru) 2013-03-29
CO6620024A1 (es) 2013-02-15
US20130041040A1 (en) 2013-02-14
MX2012009148A (es) 2013-02-21
NI201200130A (es) 2013-02-05
KR20130018156A (ko) 2013-02-20
CN102949360A (zh) 2013-03-06
JP2013040170A (ja) 2013-02-28
UY34238A (es) 2013-02-28
AP2012006411A0 (en) 2012-08-31
EP2556824A1 (fr) 2013-02-13
SG188042A1 (en) 2013-03-28
MD20120062A2 (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI554498B (zh) 置入口腔的劑型
US7892575B2 (en) Orodispersible pharmaceutical composition for oromucosal or sublingual administration of agomelatine
KR102017009B1 (ko) 설하 아포모르핀
CN112618494B (zh) 环苯扎林盐酸盐的低共熔混合物配制剂
BR112019027286A2 (pt) formulação de dissolução oral de melatonina com agente acidificante que torna melatonina solúvel em saliva
US20220323348A1 (en) Lozenge
BR102012020320A2 (pt) Composição farmacêutica sólida para administração bucal de agomelatina.
WO2021171318A1 (en) Transmucosal pharmaceutical composition of levocetirizine
PT2238974E (pt) Granulado para a formulação de comprimidos orodispersíveis
US20040137060A1 (en) Enalapril microspheres, dosage forms and chronotherapeutic methods based thereon
CN103893180A (zh) 一种治疗失眠的药物组合物
TW201434495A (zh) 阿戈美拉汀（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之頰給藥之固態醫藥組合物
NZ601713B (en) Solid pharmaceutical composition for buccal administration of agomelatine
KR20160039050A (ko) 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형
BRPI0403668B1 (pt) Composições farmacêuticas de desintegração oral com altas concentrações de aspartame
JP2004300150A (ja) 口腔内速崩壊性錠剤及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
B03A Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 3A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.