CN102050755B - 阿戈美拉汀的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿戈美拉汀三种新晶型及其制备方法，具体涉及的阿戈美拉汀晶型A、B、C它们的制备方法，和含有这三种新晶型的药物组合物，以及这三种新晶型在用于制造适用于治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。这三种晶型稳定，易于制备和有利于制剂的制造。

Description

阿戈美拉汀的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域和医药领域，具体涉及阿戈美拉汀的三种新晶型及其制备方法，含有这三种新晶型的药物组合物，以及这三种新晶型在用于制造适用于多种适应症药物中的应用。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为化学名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构如式I所示，可按EP0447285中公开的方法制备得到。
阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，对以下病症如紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱有改善或治疗作用。在另一活性领域还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症。
阿戈美拉汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。阿戈美拉汀具有多晶现象，如专利US7498465公开的晶型II，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有2θ值为6.30°、9.26°、10.50°、12.65°、13.29°、15.34°、15.81°、17.15°、18.03°、18.60°、19.01°、20.09°、20.44°、20.97、21.18°处有特征吸收峰；US7498466公开了II型晶其在X-射线粉末衍射图谱2θ值为9.26、10.50、15.34、17.15处有吸收峰；专 利CN1907957公开的晶型III，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中在2θ值为10.52°、12.92°、16.15°、19.20°、23.33°、25.07°等处具有特征吸峰；专利CN1907957公开的晶型IV，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中在2θ值为5.04°、10.16°、17.41°、18.03°、18.81°、24.27°等处具有特征吸峰；专利CN1907958公开的晶型V，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中在2θ值为9.84°、17.95°、18.88°、20.99°、23.07°、24.28°等处具有特征吸峰；专利US20090069434公开的晶型VI，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中在2θ值5.73°、10.22°、20.10°、23.69°、29.48°处有特征吸峰。本发明人对阿戈美拉汀晶型的研究过程中，惊喜的制备出了阿戈美拉汀的三种新晶型，它具有明显的区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适于用于多种制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供了阿戈美拉汀的三种新晶型，分别定义为阿戈美拉汀的晶型A、晶型B和晶型C。这些晶型稳定、适于用于多种制剂、且制备工艺简便、工业实用性强。
本发明的阿戈美拉汀晶型A，其X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值约为12.0°、17.6°、18.4°、18.7°、19.7°、19.9°、20.6°、21.9°、22.7°、23.1°、27.2°、25.5°的位置对应有特征衍射峰。
本发明的阿戈美拉汀晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明的阿戈美拉汀晶型B，其X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值约为6.5°、9.4°、12.7°、13.4°、17.2°、18.7°、19.1°、20.1°、22.2°、24.3°、25.5°、26.0°的位置对应有特征衍射峰。
本发明的阿戈美拉汀晶型B具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明的阿戈美拉汀晶型C，其X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值约为9.3°、10.6°、11.3°、12.7°、15.3°、15.8、17.1°、18.6°、19.0°、20.0°、20.4°、22.1°、23.5°、23.8°、24.1°、25.2°、25.9°的位置对应有特征衍射峰。
本发明的阿戈美拉汀晶型C具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明提供的阿戈美拉汀晶型A、晶型B和晶型C，其含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。
本发明的阿戈美拉汀的晶型，其X-射线粉末衍射分析测试是在环境温度及环境湿度下，经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源 测定完成的。“环境湿度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。
本发明提供的阿戈美拉汀晶型A、B和C的X-射线粉末衍射图谱列于附图中。“代表性 的X-射线粉末衍射图谱”是指本发明的晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。因此，本发明的晶型，其X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
本发明中所说的“反溶性溶剂”或“反溶性烃类溶剂”是指阿戈美拉汀难溶或溶解性较差的溶剂。
本发明提供了阿戈美拉汀上述三种晶型的制备方法。
本发明提供了一种阿戈美拉汀晶型A的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀在室温下溶解，然后加入反溶性溶剂，在10℃以下析晶。该方法具体包括以下步骤：
1)将阿戈美拉汀(包括干品或湿品)在室温下溶于适宜的溶剂中，得到阿戈美拉汀溶液；
2)在阿戈美拉汀的溶液中加入反溶性溶剂，或将阿戈美拉汀溶液反加入反溶性溶剂中，控制内温在10℃以下析晶，优选在5℃以下析晶；
3)可选的，将析出的晶体通过过滤或离心进行分离；
4)可选的，将所分离的晶体进行干燥。
在上述方法中，步骤1)所述的适宜的溶剂包括丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氧六环、乙酸、甲酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，其中，优选丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或它们的混合物；步骤2)中所述的反溶性溶剂括水、乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，所述的析晶可以是在静止条件，也可是搅拌条件下进行；步骤3)所述的干燥，其干燥温度一般为20～100℃，优选30～70℃；可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是300～760mmHg，优选600～760mmHg。
本发明还提供了一种阿戈美拉汀晶型B的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀溶解于适宜的烃类溶剂中，再加入反溶性烃类溶剂，使在10℃以上析晶出来。该方法具体包括以下步骤：
1)将阿戈美拉汀(包括干品或湿品)溶于适宜的烃类溶剂中，溶解温度一般为20～60℃，得到阿戈美拉汀溶液；
2)在阿戈美拉汀溶液中加入所说的反溶性烃类溶剂使析晶，析晶温度一般为10～50℃，优选15～35℃；
3)可选的，将析出的晶体通过过滤或离心进行分离；
4)可选的，将所分离的晶体进行干燥。
在上述方法中，步骤1)中所述的适宜烃类溶剂，优选芳香烃类，包括苯、甲苯、二甲苯、乙苯、多乙苯、丙苯、异丙苯、混苯等或它们的混合物，更优选苯、甲苯及它们的混合物；步骤2)中所述的反溶性烃类溶剂包括正己烷、环己烷、环戊烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、正庚烷、辛烷等或其混合物，其中，优选正己烷、环己烷；所述的析晶可以在静止，也可在搅拌的条件下进行；步骤4)中所述的干燥，其干燥温度一般为20～100℃，优选30～70℃；可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是300～760mmHg，优选600～760mmHg。
本发明也提供了一种阿戈美拉汀晶型C的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀熔化，再加入到溶解性较差的溶剂中使结晶出来。该方法具体包括以下步骤：
1)将阿戈美拉汀(包括干品或湿品)加热完全熔化，熔化温度一般为100～150℃，优选110～120℃；
2)将熔化的阿戈美拉汀加入到反溶性溶剂中析晶，析晶温度一般为10～50℃；
3)可选的，将析出的晶体通过滤或离心进行分离；
4)可选的，将所分离的晶体进行干燥。
在上述方法中，步骤2)中所述的反溶性溶剂包括水、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、正己烷、环己烷、环戊烷、正庚烷等或其混合物，其中，优选水、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷；所述的析晶可以在静止，也可以在搅拌条件下进行；步骤4)中所述的干燥，其干燥温度一般为20～100℃，优选30～70℃；可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是300～760mmHg，优选600～760mmHg。
为了考察本发明的三种阿戈美拉汀晶型的稳定性，进行影响因素试验，试验如下表：
试验条件 晶型A 晶型B 晶型C
在温度25±2℃，湿度 RH90％±5％下放置10 天 放置10天后无明显吸湿， 晶型特保持不变 放置10天后无明 显吸湿，晶型保持 不变 放置10天后无明显 吸湿，晶型保持不 变
在温度60±2℃下放置 10天 放置10天后有关物质无 明显增加，晶型保持不变 放置10天后有关 物质无明显增加， 晶型保持不变 放置10天后有关物 质无明显增加，晶 型保持不变
在光照度4500±500LX 下放置10天 放置10天后有关物质无 明显增加，晶型保持不变 放置10天后有关 物质无明显增加， 晶型保持不变 放置10天后有关物 质无明显增加，晶 型保持不变
上述试验表明，本发明的阿戈美拉汀晶型A、B和C具有稳定的物理化学性质稳定，适 于长期贮存和应用于制剂的制造。
本发明的目的之一还提供含有阿戈美拉汀晶型A、B或C药物组合物。
为了实现该目的，本发明的药物组合物，包含有效治疗量的阿戈美拉汀晶型A、B或C和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的阿戈美拉汀晶型A、B或C与一种或多种药用辅料混合或接触制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
本发明的又一目的是提供了将阿戈美拉汀晶型A、B或C用于制造治疗中枢神经系统疾病和微循环疾病药物的应用。其中所述的中枢神经系统和微循环疾病包括紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱；在另一活性领域还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症；其中优选睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、忧郁症。
优选地，阿戈美拉汀晶型A、B或C在用于制造治疗中枢神经系统疾病药物中的运用。
本发明所述的含有阿戈美拉汀晶型A、B或C药物组合物或制剂，其剂型包括：片剂、糖衣丸、颗粒剂、舌下片、胶囊、锭剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂和可崩解糊剂等适于口服、肠道外(静脉内或皮下)或经鼻使用的剂型。
上述组合物或制剂的有用剂量根据紊乱的性质和严重性、给药途径和患者的年龄、体重等进行调解，在每天0.1mg至1g之间变化，一次或多次给药。
本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的辅料，诸如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，必要时可对片剂进行包衣。
所述的填充剂一般包括二氧化硅、乳糖、麦芽糖糊精合剂、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、淀粉等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选二氧化硅、乳糖、麦芽糖糊精合剂、预胶化淀粉、甘露醇。
所述的崩解剂一般包括淀粉羟乙酸钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为淀粉羟乙酸钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮。
所述的粘合剂一般包括聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选聚 维酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素。
所述的润滑剂一般包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、滑石粉、固体乙二醇、二氧化硅。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸、硬脂酸镁、镁硬脂酸钙。
如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如甜味剂、着色剂、掩味剂、稳定剂等。
可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物，如：湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后装胶囊。使用常规的包衣装置，可将本药物组合物包膜，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类，如羟丙级甲基纤维素、Eudragit L、蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤(如果需要的话)以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。所说的片剂包括常规片，缓释片、口含片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片等。
本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如片剂可采用湿法造粒压片和干粉直接压片法。
经实验证明，本发明提供的阿戈美拉汀晶型A、B和C制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与活性。
综上所述，本发明提供的阿戈美拉汀晶型A、B和C明显区别于现有晶形，是阿戈美拉汀新的晶体形态。它们具有简便的制备方法，良好的稳定性和制剂适应性等优点，具有工业化实用性。
附图说明
图1是阿戈美拉汀晶型A的X-射线衍射图。
图2是阿戈美拉汀晶型B的X-射线衍射图。
图3是阿戈美拉汀晶型C的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
阿戈美拉汀晶型A的制备
在100ml反应瓶中，将5g阿戈美拉汀室温下溶于15ml乙醇中，溶解后冷却内温至0～5℃，搅拌下加入到60ml水中，加入过程中控制内温-5～5℃，滴加完毕后在-5～5℃下继续析晶约1.5h；过滤；滤饼在50～60℃下干燥，得阿戈美拉汀晶型A。将得到的晶型做X-射线粉末衍射，其衍射图谱见图1，其2θ值如下表(相对强度取值大于等于10％)。
实施例2
阿戈美拉汀晶型A的制备
在100ml反应瓶中，将5g阿戈美拉汀室温下溶于15ml二氯甲烷中，溶解后冷却内温至0～5℃，搅拌下加入到60ml乙醚中，加入过程中控制内温-10～-5℃，滴加完毕后在-10～-5℃下继续析晶约1h；过滤；滤饼在35～45℃下干燥，干燥品做X-射线粉末衍射为阿戈美拉汀晶型A。经X粉末衍射测试，在误差范围内具有晶型A的特征。
实施例3
阿戈美拉汀晶型A的制备
在250ml反应瓶中，将10g阿戈美拉汀室温下溶于30ml丙酮中，溶解后冷却内温至-5～0℃，搅拌下向其中加入150ml已冷至0～5℃水，在加入过程中控制内温0～5℃，然后再在0～5℃下析晶约2h；过滤；滤饼在50～55℃下减压(真空度700～750mmHg)干燥。干燥品经X-射线粉末衍射确认为阿戈美拉汀晶型A(在误差范围内)。
实施例4～8
阿戈美拉汀晶型A的制备
按上述实施例2的操作方法，换用不同的溶剂，制备得阿戈美拉汀晶型A。
实施例 溶解用“适宜的溶剂” 加入到的“反溶性溶剂” 析晶温度
4 乙酸乙酯 乙醚 0～6℃
5 四氢呋喃 水 -2～10℃
6 乙醇 甲基叔丁基醚 -8～5℃
7 二甲亚砜 异丙醚 -10～0℃
8 乙腈 乙二醇二甲醚 -15～-7℃
实施例4～8得到的晶型经X粉末衍射测试在误差范围内具有A晶型的特征，确认为晶型A。
实施例9
阿戈美拉汀晶型B的制备
在250ml反应瓶中，将阿戈美拉汀10g在60ml苯中溶清，搅拌下将其滴入180ml正己烷中，保持内温15～20℃析晶约2h；过滤；滤饼在60～70℃下减压干燥，得阿戈美拉汀晶型B。将晶型B做X-射线粉末衍射，衍射图谱见图2。其2θ值如下表(相对强度取值大于等于10％)。
实施例10
阿戈美拉汀晶型B的制备
在100ml反应瓶中，将阿戈美拉汀5g在甲苯15ml中室温溶清，搅拌下使其滴入45ml 环己烷，保持内温25～35℃析晶约4h；过滤；滤饼在70～80℃下减压干燥，干燥品经X-射线粉末衍射测试在误差范围内确认为阿戈美拉汀晶型B。
实施例11
阿戈美拉汀晶型C的制备
将阿戈美拉汀5g在110℃完全融化，迅速加入到30～40℃的20ml水中结晶5h；分离固体；60～70℃下减压干燥，得阿戈美拉汀晶型C。将阿戈美拉汀晶型C做X-射线粉末衍射，其衍射图谱见图3。其2θ值如下表(相对强度取值大于等于10％)。
实施例12
阿戈美拉汀晶型C的制备
将阿戈美拉汀3g在115℃完全融化，迅速加入到20～25℃的20ml环己烷中结晶3h；分 离固体；30～40℃下减压干燥，干燥品做X-射线粉末衍射，在误差范围内确认为阿戈美拉汀晶型C。
实施例13
阿戈美拉汀晶型C的制备
将阿戈美拉汀5g在113℃完全融化，迅速加入到15～20℃的25ml甲基叔丁基醚中结晶3h；分离固体；40～50℃下减压干燥，干燥品做X-射线粉末衍射，在误差范围内确认为阿戈美拉汀晶型C。
实施例14
药物组合物
制备1000片片剂的处方，每片含有25mg的剂量：
阿戈美拉汀晶型A…………………………………………………………………25g
乳糖一水化合物……………………………………………………………………62g
硬脂酸镁……………………………………………………………………………1.3g
玉米淀粉……………………………………………………………………………26g
麦芽糖糊精合剂……………………………………………………………………9g
无水胶体二氧化硅…………………………………………………………………0.3g
A型淀粉羟乙酸钠…………………………………………………………………4g
硬脂酸………………………………………………………………………………2.6g
实施例15
药物组合物
制备1000片片剂的处方，每片含有25mg的剂量：
阿戈美拉汀晶型B…………………………………………………………………25g
预胶化淀粉…………………………………………………………………………67g
硬脂酸镁……………………………………………………………………………1.8g
玉米淀粉……………………………………………………………………………22g
麦芽糖糊精合剂……………………………………………………………………8g
无水胶体二氧化硅…………………………………………………………………0.4g
A型淀粉羟乙酸钠…………………………………………………………………6g
实施例16
药物组合物
制备1000片片剂的处方，每片含有25mg的剂量：
阿戈美拉汀晶型C………………………………………………………………25g
乳糖一水化合物…………………………………………………………………62g
镁硬脂酸钙………………………………………………………………………1.5g
微晶纤维素………………………………………………………………………6g
无水胶体二氧化硅………………………………………………………………0.3g
羧甲基纤维素钠…………………………………………………………………28g
硬脂酸……………………………………………………………………………2.5g
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.阿戈美拉汀晶型A，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱具有如图1所示的特征衍射峰。
2.权利要求1的阿戈美拉汀晶型A的制备方法，该方法包括将阿戈美拉汀在室温下溶解于适宜的溶剂中，然后加入反溶性溶剂，在10℃以下析晶，所说的适宜的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二甲亚砜和它们的混合物，所述的反溶性溶剂选自水、乙醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和它们的混合物。
3.如权利要求2所述的方法，所说的适宜的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷和它们的混合物。
4.一种药物组合物，包含权利要求1的阿戈美拉汀晶型A和药用辅料，所述药物组合物为固体口服制剂。
5.权利要求1的阿戈美拉汀晶型A作为活性成分用于制造治疗以下疾病药物中的应用：紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病、脑循环紊乱、性功能障碍、免疫功能失调、排卵抑制和癌症。
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