CN102949360A - 用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体药用组合物 - Google Patents

用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体药用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102949360A
CN102949360A CN2012102851860A CN201210285186A CN102949360A CN 102949360 A CN102949360 A CN 102949360A CN 2012102851860 A CN2012102851860 A CN 2012102851860A CN 201210285186 A CN201210285186 A CN 201210285186A CN 102949360 A CN102949360 A CN 102949360A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
agomelatine
diluent
active component
solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012102851860A
Other languages
English (en)
Inventor
F·塔罗特
C·普瓦里耶
G·冯克内彻滕
J-M·佩昂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46603817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102949360(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN102949360A publication Critical patent/CN102949360A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及固体颊腔用药用组合物，该药用组合物含有用于全身作用的阿戈美拉汀。

Description

用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体药用组合物
技术领域
本发明涉及药剂领域。更具体而言，本发明涉及新的用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体剂型。
背景技术
阿戈美拉汀，即式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，
Figure BDA00001999434800011
及其水合物、结晶形式、复合物、共晶及其与可药用酸或碱的加成盐具有重要的药理活性，为褪黑激素能系统受体的选择性激动剂，另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情绪失调、广泛性焦虑障碍、强迫性神经官能症、双相情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变,时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。
阿戈美拉汀、其结晶形式、复合物、共晶及其与可药用酸或碱的加成盐、其制备方法及其在治疗中的用途描述于许多文献中，包括但不限于下列专利申请：EP0447285、WO2005/077887、WO2007/015003、WO2007/015002、WO2007/015004、WO2010/097052、WO2010/102554、CN101955440、WO2011/050742、CN102050756、WO2011/006387、WO2011/075943、CN101774937、CN101870662、CN102030673、WO2012/046253、WO2011/113362、WO2011/113363、CN102206864、CN102503886和CN102432490。
在下文中，“阿戈美拉汀”指阿戈美拉汀本身、其水合物、复合物、共晶、结晶形式及其与可药用酸或碱的加成盐。
阿戈美拉汀可以为晶型II。
阿戈美拉汀可以经口给药，更特别是，可以以待吞咽的速释片剂形式用半杯水经肠途径给药。该阿戈美拉汀片剂可以用于治疗特别是重症抑郁、季节性情绪失调、广泛性焦虑障碍、强迫性神经官能症、双相情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变、时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖以及与昼夜节律失调有关的病变。
人体中的药代动力学研究表明，相对于胃肠外给药，阿戈美拉汀经口给药的生物利用度较低，而且个体内和个体间变异较大。
阿戈美拉汀的低生物利用度及个体内和个体间的变异使得人们寻求新的能够克服这些缺点的制剂。由此，开发了专利申请EP1427724中所述的含有阿戈美拉汀的固体口可分散药用组合物，该药用组合物含有阿戈美拉汀和由通过共雾化干燥的乳糖和淀粉组成的颗粒，所述颗粒以商品名STARLAC
Figure BDA00001999434800021
投放市场。这种药用组合物能够使片剂在口腔中、特别是舌下腔中具有非常好的崩解性能，满足了口可分散性的要求。所述口分散片能够在少于3分钟内将活性成分递送至口腔、特别是舌下腔中。活性成分在唾液中溶解，随后通过口腔粘膜、特别是舌下粘膜吸收并快速进入血液，该过程能够避免循环前降解及肝脏的首过效应。因此，生物利用度显著提高，并且变异性显著降低，活性成分快速出现于血液中。
然而，这种制剂的缺点很快显现出来，这是由于使用的活性成分阿戈美拉汀所致，该药物在口腔粘膜中会引起显著的感觉刺激。
当采用舌下途径给药时，这种刺激作用更加严重，这是由于阿戈美拉汀的高局部浓度所致，最终结果是导致患者的可接受性很差。就此，专利申请WO2007/068829开发并描述了一种舌下片，满足了口可分散性和患者可接受性的要求。偏爱的策略是获得由含有阿戈美拉汀和使得能够获得口可分散制剂的赋形剂的中心芯或中心层以及任选含有反刺激剂的口可分散的包衣材料组成的固体药用组合物。这些口分散片能够使得片剂在少于3分钟内快速崩解并具有优异的减小活性成分的刺激性的能力。
发明内容
目前，申请人采用了一种新策略，开发了能使阿戈美拉汀在颊腔中逐渐释放的药用制剂。该新制剂的重要特点在于在活性成分的整个释放过程中能够维持局部的浓度，使其足以低到能够减少刺激感觉并使患者可接受的形式。
因此，开发了一种新的药用组合物，该组合物使得能够修正阿戈美拉汀产生的刺激问题，同时还有利于活性成分释放至口腔以全身性起作用，这种作用是人们所一直寻求的，从而可以提高经口给药的片剂的生物利用度并解决个体内和个体间变异的问题。申请人出乎意料、完全没有预料地发现，这种新制剂中活性成分的生物利用度得以提高，这不仅是相对于经口(胃肠途径)给药的片剂而言，而且相对于现有技术中开发的用于全身性作用的口可分散的口粘膜制剂也是如此，这些制剂中活性组分的剂量相同并且活性组分的形式也相同。“形式相同”或“相同形式”在本文中是指活性组分具有相同的结晶形式，或者为相同的水合物、复合物、盐或共晶形式，而且活性组分的粒子大小也是相同的。
因此，本发明涉及用于全身作用的固体颊腔用制剂，该制剂使得可以控制活性成分在口腔中的释放，从而与现有技术中描述的口粘膜吸收的口分散片相比，获得就味道而言好的可接受性和较好的绝对生物利用度，这些制剂中活性组分的剂量相同并且活性组分的形式也相同。
本发明的颊腔用制剂尤其是锭剂、吮吸软锭剂(pastille to be sucked)、吮吸片(tablet to be sucked)、舌下片、齿龈片、热熔挤压或注塑获得的固体或用于在口腔中溶解的含药球，其含有阿戈美拉汀。
本发明的颊腔用制剂可以含有稀释剂、粘合剂、流动剂(flow agent)、包衣剂(coating agent)、增塑剂、矫味剂、反刺激剂(counter-irritant)和甜味剂。
本发明的颊腔用制剂的特征在于不存在崩解剂，也不存在高的压片力量，因此可以得到不是崩解而是组分在表面通过溶解缓慢溶蚀的片剂。
本发明的全身作用的颊腔用制剂活性成分的释放少于30分钟，更优选少于15分钟。活性成分的释放时间例如可以为3分钟至30分钟，更优选3分钟至15分钟。
吮吸锭剂和软锭剂为吮吸固体单位剂量制剂，在口中缓慢溶解或崩解。吮吸锭剂为通过模塑获得的硬制剂。它们通常在娇味和甘味的赋形剂中含有活性成分。它们任选还含有反刺激剂。吮吸软锭剂为通过模塑含有胶或天然或合成聚合物以及甜味剂的混合物获得的软的韧性的制剂。它们任选还含有矫味剂和反刺激剂。
根据本发明的吮吸锭剂和软锭剂含有例如阿戈美拉汀；阿拉伯胶；单或二糖，如葡萄糖或蔗糖；多糖；异麦芽酮糖醇；麦芽糖糊精或多元醇，如麦芽糖醇。
吮吸片为用于吮吸的固体单位剂量的制剂，用于发挥局部作用或全身作用。它们可以通过直接压片或先制粒再压片获得。
本发明的药用组合物可以为例如吮吸片，该片剂可以通过直接压片获得。本发明的吮吸片含有阿戈美拉汀、稀释剂，任选含有粘合剂、润滑剂和/或流动剂和/或一种或多种甜味剂、矫味剂或反刺激剂，其特征在于在口腔中可以缓慢溶蚀。选择用于本发明的稀释剂，使其可用于直接压片并提供具有高抗破碎和吮吸颊腔用制剂可接受的感官性能的药物形式。使用的稀释剂优选为多元醇或糖(单糖、寡糖或多糖)或各种此类化合物的组合，如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、葡聚糖或糊精。
作为本发明中使用的粘合剂，可以提及纤维素化合物和淀粉化合物、交联聚维酮和麦芽糖糊精。
任选使用的反刺激剂为作用于负责感受刺激和疼痛的辣椒素受体或ASIC(酸敏感离子通道)受体的化合物。优选使用的反刺激剂为柠檬酸。
使用的其他赋形剂是参考著作例如药用赋形剂手册(the Handbook ofPharmaceutical Excipients)(Rowe,Sheskey and Owen,PharmaceuticalPress)中各类下通常描述的那些赋形剂。
在本发明使用的润滑剂中，包括硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山嵛酸酯、脂肪酸蔗糖酯和硬脂基富马酸钠，更优选硬脂酸镁或硬脂基富马酸钠。
在本发明任选使用的甜味剂中，可以提及阿司帕坦、乙酰舒泛钾、三氯蔗糖和糖精。
在本发明任选使用的矫味剂中，可以包括任何对味道(咸、甜、苦、酸、鲜)具有改善作用的化合物.
舌下片和齿龈片分别为用于舌下和龈颊间隙给药的固体单位剂量制剂，用于全身作用。它们可通过粉末混合物或颗粒的压制制备，从而获得具有与所需用途相符形状的片剂。
本发明的舌下片和齿龈片含有与吮吸片相同的成分。它们具有相似的释放模式，与吮吸片的唯一不同点在于给药途径。吮吸片用于通过口粘膜给药，换言之，活性成分的吸收通过颊腔的整个粘膜发生，而舌下片特别是通过舌下途径也就是舌下给药，齿龈片特别是通过齿龈途径给药，也就是通过齿龈给药。
热熔挤压或注塑获得的固体是采用与吮吸片相同的成分制备，但是特别添加了热塑聚合物，以提供在热状态下具有流动性的成分的混合物。通过用模挤压、然后轧光并冷却，或者将物料注入到冷却模中使固体成型。本发明使用的热塑聚合物是参考著作例如“聚合物手册(the PolymerHandbook)”(Brandrup,Immergut and Grulke,Wiley-Interscience)通常描述的那些化合物。可以提及的是，例如纤维素化合物、聚乙烯、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙烯酸甲酯。可任选使用增塑化合物，从而有利于物料的流动性和成型。本发明使用的增塑剂为参考著作例如“药用赋形剂手册(theHandbook of Pharmaceutical Excipients)”(Rowe,Sheskey and Owen,Pharmaceutical Press)通常描述的那些化合物。可以提及的是，癸二酸二丁酯、三醋精、甘油、山梨醇和聚乙二醇。
本发明的用于全身作用的固体颊腔用制剂在给药后，患者对活性成分显示优异的可接受性。根据本发明的制剂中的阿戈美拉汀的确能够逐渐溶出，因此可以缓慢并以控制的方式释放，避免了非常大量活性物质产生的刺激作用。
而且，申请人还在人体中进行了药代动力学研究，以完全未预料和出乎意料之外的方式，证明了本发明的颊腔用固体药用组合物相对于现有技术的口分散片具有更好的生物利用度，这些制剂具有相同的活性组分剂量并且活性组分的形式也相同。
因此，本发明的药用组合物能够非常显著地提高活性成分的生物利用度，因此能够减小个体内和个体间变异，同时还能够给患者提供高度可接受的制剂。
因此，本发明提供用于全身作用的固体颊腔用药用组合物，相对于特别是舌下或口粘膜途径给药的口可分散形式，活性成分的生物利用度提高。更具体而言，本发明的药用组合物能够获得大于25%的绝对生物利用度，更优选大于30%，相对于现有技术的舌下或口粘膜口可分散制剂增加了约1.5-2倍，比较的制剂具有相同的活性成分剂量并且活性成分的形式相同。
本发明的药用组合物优选特征在于，相对于组合物的总重量，它们含有0.01%-20%重量的阿戈美拉汀，特别是0.01%-10%,，更优选是0.01%-5%。
本发明的药用组合物优选含有具有非常好的压制性能的稀释剂，同时能够为制剂提供可溶蚀性。在本发明的稀释剂中，可以提及糖精和多元醇，更优选蔗糖。
有效的剂量取决于疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重。剂量可以为每天0.1mg-25mg的阿戈美拉汀，一次给药或分多次给药，优选每天0.1mg-10mg的阿戈美拉汀，一次给药或分多次给药，更优选每天0.1mg-5mg的阿戈美拉汀，一次给药或分多次给药。
具体实施方式
下列实施例用于说明本发明，但不以任何方式对其加以限定。
实施例1
制剂：吮吸片，重量为500mg
Figure BDA00001999434800061
吮吸片如下获得：将组分混合(有四个预混合步骤)，随后以每小时30,000片的速度用30kN的压力直接压片。获得的片剂硬度为50N。
以相同的方法获得实施例2和3的片剂。
实施例2
制剂：吮吸片，重量为500mg
Figure BDA00001999434800071
实施例3
制剂：吮吸片，重量为500mg
Figure BDA00001999434800072
实施例4
制剂：注塑获得的固体
Figure BDA00001999434800073
通过将组分混合制备固体。然后将混合物倾入进料斗中进行ArburgS250型注塑压制。通过增量调节温度在95℃-140℃之间的增塑单元的5个加热区将混合物的温度加热至140℃，于1500bar下注入多腔模具中。
实施例5
单一给药的药代动力学试验采用12名健康男性志愿者进行。测试三种制剂：两种口分散片和一种吮吸片。由于口可分散制剂可通过口粘膜(舌上部)或舌下给药，所以也考虑并评价这两种给药模式。因此，所述12名志愿者给予：
-含有2mg的阿戈美拉汀的中心芯的口分散片，舌下给药(中心芯含有2mg的阿戈美拉汀、0.35mg的硬脂酸镁、67.65mg的Starlac外层含有236.25mg的Starlac
Figure BDA00001999434800082
2.5mg的乙酰舒泛钾、2.5mg的阿司帕坦、7.5mg的柠檬酸和1.25mg的硬脂酸镁);
-含有2mg的阿戈美拉汀的三层口分散片，舌下给药(中心芯含有2mg的阿戈美拉汀、0.35mg的硬脂酸镁、67.65mg的Starlac2层外层，每层125mg，含有238.75mg的Starlac
Figure BDA00001999434800084
2.5mg的三氯蔗糖,7.5mg的柠檬酸和1.25mg的硬脂酸镁)；
-含有2mg的阿戈美拉汀的三层口分散片，口粘膜给药；
-根据本发明的吮吸片，含有2mg的阿戈美拉汀，经颊腔给药(实施例1的片剂).
在给药前即刻及给予片剂后2分钟至24小时，有规律地抽取血浆样品，测定下列药代动力学参数：Cmax(给药后观察到的最大浓度)和AUC(给予的活性成分的吸收-清除结果)。获得下列结果：
Figure BDA00001999434800091
结果表明，本发明的制剂能够使采用先前描述的口可分散制剂的药代动力学参数增加一倍。与生物利用度直接相关的AUC表明，该新制剂相对于口分散片能够使生物利用度增加一倍。
实施例6
第二个单一给药的药代动力学试验采用12名健康男性志愿者进行。测试四种制剂：两种口分散片和两种吮吸片。口可分散药用制剂通过舌下给药，因此，所述12名志愿者给予：
-含有0.5mg的阿戈美拉汀的吮吸片，通过颊腔给药(实施例2的片剂)；
-含有1mg的阿戈美拉汀的吮吸片，通过颊腔给药(实施例3的片剂)；
-含有0.5mg的阿戈美拉汀的中心芯的口分散片，舌下给药(中心芯含有0.5mg的阿戈美拉汀、0.35mg的硬脂酸镁、69.15mg的Starlac
Figure BDA00001999434800092
外层含有236.25mg的Starlac
Figure BDA00001999434800093
2.5mg的乙酰舒泛钾、2.5mg的阿司帕坦、7.5mg的柠檬酸和1.25mg的硬脂酸镁)；
-含有1mg的阿戈美拉汀的中心芯的口分散片，舌下给药(中心芯含有1mg的阿戈美拉汀、0.35mg的硬脂酸镁、68.65mg的Starlac
Figure BDA00001999434800094
外层含有236.25mg的Starlac
Figure BDA00001999434800095
2.5mg的乙酰舒泛钾、2.5mg的阿司帕坦、7.5mg的柠檬酸和1.25mg的硬脂酸镁)；
在给药前即刻及给予片剂后2分钟至24小时，有规律地抽取血浆样品，测定下列药代动力学参数：Cmax(给药后观察到的最大浓度)和AUC(给予的活性成分的吸收-清除结果)。由每一个体计算相对生物利用度(AUC本发明 的片剂/AUC现有技术的口分散片)，将获得的结果进行平均。所有获得的结果列于下表：
Figure BDA00001999434800101
结果表明，相对于现有技术中的相同剂量的口分散制剂，本发明的制剂在不同的剂量(0.5和1mg活性成分)下能够显著增加药代动力学参数，其中活性组分的形式相同。因此，相对于现有技术中的口分散制剂，本发明的新制剂的相对生物利用度提高1.5-1.8倍。

Claims (20)

1.用于全身作用的固体颊腔用药用组合物，该药用组合物含有阿戈美拉汀或其水合物、复合物、共晶、结晶形式、与可药用酸或碱的加成盐之一以及一种或多种选自下列的赋形剂：稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、矫味剂、反刺激剂和甜味剂，其特征在于其能够使活性成分缓慢释放并且绝对生物利用度大于25%。
2.用于全身作用的固体颊腔用药用组合物，该药用组合物含有阿戈美拉汀或其水合物、复合物、共晶、结晶形式、与可药用酸或碱的加成盐之一以及一种或多种选自下列的赋形剂：稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、矫味剂、反刺激剂和甜味剂，其特征在于其能够使活性成分缓慢释放并且生物利用度大于在口粘膜吸收的口分散片的生物利用度，所述口分散片含有相同形式和相同剂量的活性组分阿戈美拉汀。
3.权利要求1或2的药用组合物，其特征在于其含有具有非常好的压缩性能并提供可溶蚀性的稀释剂。
4.权利要求3的药用组合物，其特征在于所述稀释剂为多元醇或糖。
5.用于全身作用的固体颊腔用药用组合物，该药用组合物含有阿戈美拉汀或其水合物、复合物、共晶、结晶形式、与可药用酸或碱的加成盐之一以及一种或多种选自下列的赋形剂：稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、矫味剂、反刺激剂和甜味剂，其特征在于其为吮吸片。
6.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其特征在于其为吮吸片。
7.用于全身作用的固体颊腔用药用组合物，该药用组合物含有阿戈美拉汀或其水合物、复合物、共晶、结晶形式、与可药用酸或碱的加成盐之一以及一种或多种选自下列的赋形剂：稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、矫味剂、反刺激剂和甜味剂，其特征在于其为吮吸锭剂。
8.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其特征在于其为吮吸锭剂。
9.用于全身作用的固体颊腔用药用组合物，该药用组合物含有阿戈美拉汀或其水合物、复合物、共晶、结晶形式、与可药用酸或碱的加成盐之一以及一种或多种选自下列的赋形剂：稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、矫味剂、反刺激剂和甜味剂，其特征在于其为通过热熔挤压或注塑获得的固体。
10.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其特征在于其为通过热熔挤压或注塑获得的固体。
11.用于全身作用的固体颊腔用药用组合物，该药用组合物含有阿戈美拉汀或其水合物、复合物、共晶、结晶形式、与可药用酸或碱的加成盐之一以及一种或多种选自下列的赋形剂：稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂、矫味剂、反刺激剂和甜味剂，其特征在于其为吮吸软锭剂。
12.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其特征在于其为吮吸软锭剂。
13.权利要求1-12中任一项的药用组合物，其特征在于制剂中使用的活性成分是以晶型II获得的。
14.权利要求1-13中任一项的药用组合物，其特征在于其含有0.1-25mg的阿戈美拉汀。
15.权利要求1-13中任一项的药用组合物，其特征在于其含有0.1-10mg的阿戈美拉汀。
16.权利要求1-13中任一项的药用组合物，其特征在于其含有0.1-5mg的阿戈美拉汀。
17.权利要求1-13中任一项的药用组合物，其特征在于其含有0.1-3mg的阿戈美拉汀。
18.权利要求1-17中任一项的药用组合物，其特征在于其使得能够获得大于30%的绝对生物利用度。
19.权利要求1-17中任一项的药用组合物，其特征在于与口粘膜吸收的口分散片相比，吮吸片的相对生物利用度至少为1.5，所述口粘膜吸收的口分散片含有相同的剂量和完全相同形式的活性组分。
20.权利要求1-19中任一项的药用组合物，用于治疗下列疾病：重症抑郁、季节性情绪失调、广泛性焦虑障碍、强迫性神经官能症、双相情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变、时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖以及与昼夜节律失调有关的病变。
CN2012102851860A 2011-08-10 2012-08-10 用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体药用组合物 Pending CN102949360A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1102500A FR2978916B1 (fr) 2011-08-10 2011-08-10 Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
FR11/02500 2011-08-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102949360A true CN102949360A (zh) 2013-03-06

Family

ID=46603817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012102851860A Pending CN102949360A (zh) 2011-08-10 2012-08-10 用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体药用组合物

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20130041040A1 (zh)
EP (1) EP2556824A1 (zh)
JP (1) JP2013040170A (zh)
KR (1) KR20130018156A (zh)
CN (1) CN102949360A (zh)
AP (1) AP2012006411A0 (zh)
AR (1) AR087490A1 (zh)
AU (1) AU2012211406A1 (zh)
BR (1) BR102012020320A2 (zh)
CA (1) CA2784853A1 (zh)
CL (1) CL2012002203A1 (zh)
CO (1) CO6620024A1 (zh)
CR (1) CR20120409A (zh)
CU (1) CU20120115A7 (zh)
EA (1) EA201201007A1 (zh)
EC (1) ECSP12012088A (zh)
FR (1) FR2978916B1 (zh)
GT (1) GT201200237A (zh)
MD (1) MD20120062A3 (zh)
MX (1) MX2012009148A (zh)
NI (1) NI201200130A (zh)
PE (1) PE20130381A1 (zh)
RU (1) RU2014108915A (zh)
SG (1) SG188042A1 (zh)
TW (1) TW201311233A (zh)
UY (1) UY34238A (zh)
WO (1) WO2013021139A1 (zh)
ZA (1) ZA201205978B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114028335A (zh) * 2021-12-24 2022-02-11 山东京卫制药有限公司 一种阿戈美拉汀溶液鼻喷剂及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061644A1 (fr) * 2002-01-23 2003-07-31 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique orodispersible d’agomelatine
EP1714647A1 (fr) * 2005-04-20 2006-10-25 Les Laboratoires Servier Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles bipolaires
WO2007068829A1 (fr) * 2005-12-14 2007-06-21 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique orodispersible pour administration orale, oromucosale ou sublinguale d'agomelatine
WO2007137224A2 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment
WO2009137531A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods related to action of low dosages of doxepin on the h1 and 5-ht2a receptors
US20090306137A1 (en) * 2006-05-22 2009-12-10 Wolfgang Curt D Treatment for depressive disorders
CN101991577A (zh) * 2009-08-19 2011-03-30 北京利乐生制药科技有限公司 新型精神类药物组合物

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4755386A (en) * 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
JP2642354B2 (ja) * 1987-06-11 1997-08-20 株式会社 三和化学研究所 徐放性バッカル剤の製法
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
FR2658818B1 (fr) 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH04169522A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤およびその製造方法
AU2891997A (en) * 1996-05-13 1997-12-05 Novartis Consumer Health S.A. Buccal delivery system
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
FR2823974B1 (fr) * 2001-04-25 2004-10-15 Pf Medicament Pastille medicamenteuse a liberation lente du principe actif
CN100338060C (zh) 2001-09-19 2007-09-19 默克专利股份有限公司 取代的氨甲基苯并二氢吡喃的新用途
US7579442B2 (en) * 2002-04-16 2009-08-25 Ocugenics, LLC Method for stromal corneal repair and refractive alteration
JP4251907B2 (ja) 2003-04-17 2009-04-08 シャープ株式会社 画像データ作成装置
GB0320854D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
FR2866335B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
KR20060122027A (ko) 2005-05-25 2006-11-30 엘지전자 주식회사 콘텐츠용 이동통신 단말기
FR2889523B1 (fr) 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889521B1 (fr) 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889522B1 (fr) 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2890562B1 (fr) * 2005-09-09 2012-10-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime
CN100376765C (zh) 2005-10-28 2008-03-26 中国科学院工程热物理研究所 一种用于多级叶轮机的三维时序效益最大化方法
FR2899472B1 (fr) * 2006-04-07 2008-09-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
FR2908995B1 (fr) * 2006-11-24 2009-02-06 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis
CA3159584A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype
CN101481321B (zh) 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN101585779B (zh) 2009-03-10 2014-04-02 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用
WO2011006387A1 (zh) 2009-07-11 2011-01-20 浙江华海药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法
CN101955440B (zh) 2009-07-17 2014-04-09 江苏万特制药有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及其制备方法
CN102050755B (zh) * 2009-10-29 2014-11-05 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿戈美拉汀的晶型及其制备方法
CN102050756A (zh) 2009-11-09 2011-05-11 北京利乐生制药科技有限公司 阿戈美拉汀新晶型及其制备方法
CN101781226B (zh) 2009-12-23 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
CN102190594A (zh) 2010-03-17 2011-09-21 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法
CN102190595A (zh) 2010-03-17 2011-09-21 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法
CN101870662B (zh) 2010-05-21 2013-03-20 中山大学 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法
WO2012046253A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of n-[2- (7-methoxy-l-naphthyl) ethyl] acetamide and its novel crystalline forms
CN102030673B (zh) 2010-11-24 2014-04-23 威海迪素制药有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法
CN101991559B (zh) * 2010-11-25 2012-04-18 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种稳定的阿戈美拉汀胶囊药物组合物
CN102206864B (zh) 2011-04-13 2012-10-03 吉林省博大伟业制药有限公司 阿戈美拉汀的ⅵ晶型单晶及混合晶型和制备方法
CN102503886B (zh) 2011-10-11 2013-09-11 中山大学 阿戈美拉汀-异烟碱共晶及其组合物和制备方法
CN102432490A (zh) 2011-11-02 2012-05-02 江西施美制药有限公司 一种阿戈美拉汀晶型d及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003061644A1 (fr) * 2002-01-23 2003-07-31 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique orodispersible d’agomelatine
EP1714647A1 (fr) * 2005-04-20 2006-10-25 Les Laboratoires Servier Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles bipolaires
WO2007068829A1 (fr) * 2005-12-14 2007-06-21 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique orodispersible pour administration orale, oromucosale ou sublinguale d'agomelatine
WO2007137224A2 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment
US20090306137A1 (en) * 2006-05-22 2009-12-10 Wolfgang Curt D Treatment for depressive disorders
WO2009137531A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods related to action of low dosages of doxepin on the h1 and 5-ht2a receptors
CN101991577A (zh) * 2009-08-19 2011-03-30 北京利乐生制药科技有限公司 新型精神类药物组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114028335A (zh) * 2021-12-24 2022-02-11 山东京卫制药有限公司 一种阿戈美拉汀溶液鼻喷剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013040170A (ja) 2013-02-28
FR2978916A1 (fr) 2013-02-15
AU2012211406A1 (en) 2013-02-28
MX2012009148A (es) 2013-02-21
NI201200130A (es) 2013-02-05
MD20120062A3 (ro) 2016-06-30
CR20120409A (es) 2013-05-16
RU2014108915A (ru) 2015-09-20
CO6620024A1 (es) 2013-02-15
AR087490A1 (es) 2014-03-26
PE20130381A1 (es) 2013-04-06
NZ601713A (en) 2014-01-31
WO2013021139A1 (fr) 2013-02-14
UY34238A (es) 2013-02-28
AP2012006411A0 (en) 2012-08-31
ZA201205978B (en) 2013-05-29
KR20130018156A (ko) 2013-02-20
ECSP12012088A (es) 2014-03-31
FR2978916B1 (fr) 2013-07-26
US20130041040A1 (en) 2013-02-14
EP2556824A1 (fr) 2013-02-13
MD20120062A2 (en) 2013-02-28
TW201311233A (zh) 2013-03-16
CL2012002203A1 (es) 2012-11-23
SG188042A1 (en) 2013-03-28
GT201200237A (es) 2014-08-11
EA201201007A1 (ru) 2013-03-29
CU20120115A7 (es) 2012-10-15
BR102012020320A2 (pt) 2013-10-29
CA2784853A1 (fr) 2013-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101074271B1 (ko) 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름
US7892575B2 (en) Orodispersible pharmaceutical composition for oromucosal or sublingual administration of agomelatine
JP5637624B2 (ja) 崩壊性粒子組成物及びそれを用いた速崩壊性圧縮成型物
JP2014214125A (ja) 錠剤の製造方法
CN101198327B (zh) 治疗半夜失眠的固体组合物和方法
TWI513478B (zh) Lopamine hydrochloride (LOPERAMIDE) hydrochloride film preparation
CN112426408B (zh) 一种褪黑素组合物及其制备工艺
US10722494B2 (en) Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same
CN102949360A (zh) 用于阿戈美拉汀颊腔给药的固体药用组合物
TWI820674B (zh) 布瑞哌唑物口腔薄膜劑、其製備方法及用途
CN107412243A (zh) 一种预防或治疗脂肪肝的药物及其应用
KR20120100683A (ko) 안정한 경구용 속용 필름 제제
US20080131511A1 (en) Pharmaceutical Composition for Treatment of Tear and Salivary Fluid Drying
JPH1112162A (ja) 口腔内速崩錠及びその製造方法
EP2939661B1 (en) Novel microgranular formulation
WO2022014601A1 (ja) フィルムコーティング錠剤
TW201434495A (zh) 阿戈美拉汀（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之頰給藥之固態醫藥組合物
KR20160138796A (ko) 타달라필을 유효성분으로 함유하는 신규한 속효성 세립제형
TWI306763B (zh)
Dhankhar et al. Current Scientific Advances in Oral Disintegrating Tablets (ODTS)
KR20140122017A (ko) 엔테카비르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 속붕해성 제제 및 이의 제조방법
WO2021171318A1 (en) Transmucosal pharmaceutical composition of levocetirizine
NZ601713B (en) Solid pharmaceutical composition for buccal administration of agomelatine
WO2002092058A1 (fr) Preparation solide se desintegrant rapidement
WO2015010293A1 (zh) 抗癌药物组合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1182926

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20130306

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1182926

Country of ref document: HK