CN102503886B - 阿戈美拉汀-异烟碱共晶及其组合物和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿戈美拉汀-异烟碱共晶，其化学式如式I所示，
Description
技术领域
本发明涉及一种阿戈美拉汀-异烟碱共晶及其组合物和制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式为：
阿戈美拉汀是一个具有全新作用机制的抗抑郁新药，其商品名为Valdoxan，是法国施维亚公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，具有改善睡眠参数、不影响性功能的特点。阿戈美拉汀于1992年首次合成报道，2009年2月在欧盟获得上市批准。
阿戈美拉汀的上市，是抑郁症治疗领域的一个新突破。它有两大独特的作用机理。第一、阿戈美拉汀是褪黑素（MT1MT2）受体的激动剂，MT1MT2受体密集分布在人体的视交叉神经核团上，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律，阿戈美拉汀通过对MT1MT2受体的激动作用，很好的改善了患者的睡眠质量，同时提高了患者在日间的觉醒状态。第二、阿戈美拉汀是五羟色胺2c（5HT2c）受体的拮抗剂。阿戈美拉汀分子直接与神经突触后膜的五羟色胺2c（5HT2c）受体结合，发挥其抗抑郁的疗效，且不增加突触间隙的五羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效的发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度的避免了药物副作用的发生。
阿戈美拉汀的制备方法及用途已在专利EP0447285和EP1564202中进行了详细的描述。研究结果表明，迄今为止阿戈美拉汀存在两种复合物、两种溶剂化物和六种不同的晶型。专利CN101481321A描述了阿戈美拉汀两种卤化氢复合物及其制备方法。制备阿戈美拉汀氯化氢复合物的方法为：将阿戈美拉汀溶于乙酸乙酯溶液中，在室温下通入干燥的氯化氢气体至饱和，将所得固体用乙酸乙酯洗涤，30℃下干燥得到的阿戈美拉汀氯化氢复合物，纯度99.8%，熔点64-66℃。制备阿戈美拉汀溴化氢复合物的方法为：将阿戈美拉汀溶于乙酸乙酯中，室温下通入干燥的溴化氢气体至饱和，过滤，用乙酸乙酯洗涤，30℃干燥得到的阿戈美拉汀溴化氢复合物，纯度99.3%，熔点85-87℃。
CN101870662A描述了阿戈美拉汀两种溶剂化物的制备方法，制备阿戈美拉汀与乙二醇溶剂化物的方法为：将阿戈美拉汀与乙二醇以摩尔比1:2混合，密封，在100℃加热2h后，维持在0℃使其充分结晶，得到白色固体为阿戈美拉汀与乙二醇溶剂化物，产率98%，熔点67.6℃。制备阿戈美拉汀与醋酸溶剂化物的方法为：将阿戈美拉汀溶于冰醋酸溶液中，然后将该溶液缓慢加入到反溶剂（石油醚、碳原子数≥5的烷烃）中，静置结晶，得到白色固体，产率95%，熔点76.0℃。
CN1680284A、CN1907959A、CN1907957A、CN1907958A、CN101585779A中分别描述了阿戈美拉汀晶型II、III、IV、V、VI的制备方法。其中CN1907959A描述的制备III型的方法，要求将阿戈美拉汀于110℃熔融，然后缓慢降温直至得到晶体。CN1907957A中描述的制备IV的方法，要求阿戈美拉汀于110℃熔融，，将温度迅速冷却至50～70℃，并维持约5h结晶。CN1907958A中描述的制备V行的方法要将阿戈美拉汀置于变速高能行星磨型的机械研磨机中研磨6h制得。
综上所述，现有阿戈美拉汀晶型，生产成本高，操作繁琐，并且现有阿戈美拉汀晶型的水溶性不好，影响药效发挥，因此需要制备出一种水溶性好且制备方法简单的阿戈美拉汀晶型。
发明内容
本发明的一个目的在于提供阿戈美拉汀-异烟碱共晶。
本发明的另一个目的在于提供含有上述阿戈美拉汀-异烟碱共晶的组合物。
本发明的再一个目的在于提供上述阿戈美拉汀-异烟碱共晶的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
阿戈美拉汀-异烟碱共晶，其化学式如式Ⅰ所示，
式（Ⅰ）
其衍射角度2θ角度（°）为：10.20、14.43、15.97、17.64、18.57、19.22、19.91、20.68、21.39、21.66、21.94、23.16、24.28、24.75、25.42、29.54、29.90、30.39。
一种组合物，由上述阿戈美拉汀-异烟碱共晶和药学上可接受的辅料组成。
阿戈美拉汀-异烟碱共晶的制备方法，包括如下步骤：
1)将阿戈美拉汀与异烟碱以摩尔比1:1混合均匀；
2)将混合物加热至熔融；
3)冷却，洗涤，得到阿戈美拉汀-异烟碱共晶。
熔融的温度为120～150℃，优选的熔融温度为125～140℃。
优选的，熔融后保温不少于30min。
优选的，冷却后，使用水洗涤所得固体两次。
本发明的有益效果是：
本发明的阿戈美拉汀-异烟碱共晶在水中的溶解度为3.1mg/ml，而阿戈美拉汀在水中的溶解度仅为0.73mg/ml。可见，本发明的阿戈美拉汀-异烟碱共晶水溶性较现有的阿戈美拉汀晶型要好，有助于其在体内的吸收，可更好的发挥其疗效。
本发明的阿戈美拉汀-异烟碱共晶易于制备。
本发明的制备方法操作简单，反应条件单一，且容易控制，无需严格控温操作，重现性好，制得的阿戈美拉汀-异烟碱共晶晶型纯度高，杂质含量低。
本发明方法不需要任何有机溶剂，绿色环保，生产成本低。
附图说明
图1是阿戈美拉汀-异烟碱共晶的单晶结构图；
图2是阿戈美拉汀-异烟碱共晶的晶胞堆积图；
图3是阿戈美拉汀-异烟碱共晶的X射线粉末衍射图；
图4是阿戈美拉汀-异烟碱共晶的差示扫描量热（DSC）图；
图5是阿戈美拉汀-异烟碱共晶的红外光谱（IR）图；
图6是阿戈美拉汀-异烟碱共晶的拉曼光谱图。
具体实施方式
阿戈美拉汀-异烟碱共晶，其化学式如式Ⅰ所示，
式（Ⅰ）
其衍射角度2θ角度（°）为：10.20、14.43、15.97、17.64、18.57、19.22、19.91、20.68、21.39、21.66、21.94、23.16、24.28、24.75、25.42、29.54、29.90、30.39。
一种组合物，由上述阿戈美拉汀-异烟碱共晶和药学上可接受的辅料组成。
阿戈美拉汀-异烟碱共晶的制备方法，包括如下步骤：
1)将阿戈美拉汀与异烟碱以摩尔比1:1混合均匀；
2)将混合物加热至熔融；
3)冷却，洗涤，得到阿戈美拉汀-异烟碱共晶。
熔融的温度要保证阿戈美拉汀和异烟碱两者完全熔融且不分解，熔融的化合物可以在分子级上混合均匀。从实际生产考虑，熔融的温度可以选择为120～150℃，优选为125～140℃。
优选的，为保证化合物混合均匀且制备的共晶纯度较高，熔融后恒温不少于30min。为保证其混合均匀，在熔融时可以适当搅拌。
优选的，冷却后，使用水洗涤所得固体两次。
下面结合实施例，进一步说明本发明。
实施例1
将50mg阿戈美拉汀与25mg异烟碱混合均匀，密封，加热至130℃，1h后，自然降温至室温，将所得白色固体用5mL水洗两次，干燥，得到白色固体73.5mg，产率98%，熔点119-121℃。
实施例2
将100mg阿戈美拉汀与50mg异烟碱混合均匀，密封，加热至128℃，1h后，自然降温至室温，将所得白色固体用10mL水洗两次，干燥，得到白色固体145.5g，产率97%，熔点119-121℃。将所得固体溶于四氢呋喃中，过滤，将滤液静置挥发，得到无色块状晶体。
实施例3
将100mg阿戈美拉汀与50mg异烟碱混合均匀，密封，加热至130～140℃，0.5h后，自然降温至室温，将所得白色固体用10mL水洗两次，干燥，得到白色固体147mg，产率98%，熔点119-121℃。
实施例4
将100mg阿戈美拉汀与50mg异烟碱混合均匀，密封，加热至140～150℃，0.5h后，自然降温至室温，将所得白色固体用10mL水洗两次，干燥，得到白色固体146g，产率97%，熔点119-121℃。
实施例5
将500mg阿戈美拉汀与250mg异烟碱混合均匀，密封，加热至135℃，1h后，自然降温至室温，将所得白色固体用30mL水洗两次，干燥，得到白色固体720g，产率96%，熔点119-121℃。
实施例6
将500mg阿戈美拉汀与250mg异烟碱混合均匀，密封，加热至137℃，1h后，自然降温至室温，将所得白色固体用30mL水洗两次，干燥，得到白色固体727g，产率97%，熔点119-121℃。
实施例7
将1g阿戈美拉汀与500mg异烟碱混合均匀，密封，加热至135℃，1h后，自然降温至室温，将所得白色固体用30mL水洗两次，干燥，得到白色固体1.47g，产率98%，熔点119-121℃。
实施例8
将1g阿戈美拉汀与500mg异烟碱混合均匀，密封，加热至135～140℃，45min后，自然降温至室温，将所得白色固体用30mL水洗两次，干燥，得到白色固体1.48g，产率98%，熔点119-121℃。
实施例9
将3g阿戈美拉汀与1.5g异烟碱混合均匀，密封，加热至145～150℃，1h后，自然降温至室温，将所得白色固体用30mL水洗两次，干燥，得到白色固体4.35g，产率96%，熔点119-121℃。
实施例10
将5g阿戈美拉汀与2.5g异烟碱混合均匀，密封，加热至120～125℃，2h后，自然降温至室温，将所得白色固体用30mL水洗两次，干燥，得到白色固体7.2g，产率96%，熔点119-121℃。
阿戈美拉汀-异烟碱共晶晶体参数测定
取实施例1制得的阿戈美拉汀-异烟碱共晶进行晶体参数测定
测定阿戈美拉汀-异烟碱共晶粉末衍射图采用的仪器为Bruker D8 Advance，测定条件如下：Cu Kα,40kV，40mV光源，步长0.018°，扫描速度10°/min，扫描范围5～50°，室温，其特征峰位置的衍射角度2θ为10.20、14.43、15.97、17.64、18.57、19.22、19.91、20.68、21.39、21.66、21.94、23.16、24.28、24.75、25.42、29.54、29.90、30.39。粉末衍射图如图3所示。实施例1中所得阿戈美拉汀-异烟碱共晶，其干燥后的粉末产品测试X射线衍射图中，晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度值为：
使用Agilent Xcalibur Nova X射线单晶衍射仪测定实施例2中所得单晶的晶体结构，采用Cu Kα射线，用CCD探测器收集数据。所有晶体结构均使用使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示：
阿戈美拉汀-异烟碱共晶的晶体学参数表
*R1=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|,wR2=[Σw(Fo2-Fc2)2/Σw(Fo2)2]1/2,w=[σ2(Fo)2+(0.1(max(0,Fo2)+2Fc2)/3)2]-1
根据上述晶体参数，绘制得到其单晶结构图和晶胞堆积图，分别如图1和图2所示。
使用Netzsch STA409PC同步热分析仪，对实施例1阿戈美拉汀-异烟碱共晶进行热分析，其差示扫描量热（DSC）图如图4所示。从图中可以看出，所得的共晶为单一晶型，且熔点与原料均不相同（阿戈美拉汀熔点为107℃，异烟碱熔点为155℃）。
使用Bruker EQUINOX55傅里叶红外光谱仪，对实施例1阿戈美拉汀-异烟碱共晶进行红外光谱分析，其红外光谱（IR）图如图5所示。从图中可以看出，其红外光谱峰位置为(cm-1)：3281、3075、2936、1693、1634、1599、1553、1510、1412、1297、1251、1215、1182、907、858、755、743。阿戈美拉汀与异烟碱共晶的特征峰，1634处为阿戈美拉汀羰基的伸缩振动峰，1693为异烟碱伯酰胺的羰基伸缩振动峰。
使用Renishaw INVIA激光显微拉曼光谱仪，对实施例1阿戈美拉汀-异烟碱共晶进行红拉曼谱分析，其拉曼光谱图如图6所示。从图中可以看出，共晶的拉曼特征峰。
将本发明的阿戈美拉汀-异烟碱共晶与可接受的药用辅料混合，即可得到更易于吸收的新组合物。
Claims (7)
1.阿戈美拉汀-异烟碱共晶，其化学式如式Ⅰ所示，
其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在：10.20、14.43、15.97、17.64、18.57、19.22、19.91、20.68、21.39、21.66、21.94、23.16、24.28、24.75、25.42、29.54、29.90、30.39有衍射峰。
2.一种组合物，由权利要求1所述的阿戈美拉汀-异烟碱共晶和药学上可接受的辅料组成。
3.权利要求1所述的阿戈美拉汀-异烟碱共晶的制备方法，包括如下步骤：
1)将阿戈美拉汀与异烟碱以摩尔比1:1混合均匀；
2)将混合物加热至熔融；
3)冷却，洗涤，得到阿戈美拉汀-异烟碱共晶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：熔融的温度为120～150℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：熔融的温度为125～140℃。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：熔融后保温不少于30min。
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：冷却后，使用水洗涤所得的固体两次。
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