ES2567450T3 - Un proceso para la preparación de (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol dibenzoil-L-tartrato y productos de dicho proceso - Google Patents
Un proceso para la preparación de (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol dibenzoil-L-tartrato y productos de dicho proceso Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar una sal de dibenzoil-L-tartrato diastereoméricamente pura de un compuesto de fórmula (III)**Fórmula** que comprende los pasos de (a) mezclar un compuesto racémico de fórmula (II)**Fórmula** con ácido dibenzoil-L-tartárico enantioméricamente puro o su monohidrato para formar una sal diastereoisomérica, en donde el solvente es una mezcla de agua y etanol; y (b) cristalizar dicha sal.
Description
DESCRIPCION
Un proceso para la preparacion de (3aR, 4S, 6R, 6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol dibenzoil-L-tartrato y productos de dicho proceso.
Campo de la Invencion
5 La presente invencion esta dirigida a un proceso para la preparacion de una sal de dibenzoil-L-tartrato diastereomericamente pura de un compuesto de formula (III)
ho^/\^>.nh2
O ,O
(III)
y a productos de dicho proceso. Antecedentes
10 Ranganathan, S. y George, K. S. Tetrahedron, 1997, 53, 3347 describen la slntesis del compuesto (I).
X
o o:D:
-O
O
(I)
Jung, M. y otros Helv. Chim. Acta, 1983, 66, 1915 y Ranganathan, S. y George, K. S. Tetrahedron, 1997, 53, 3347 divulgan la slntesis del compuesto racemico (II).
HO
NH2
(II)
15 En WO99/05142, Shireman, B. T. y Miller, M. J. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9537 y en Rajappan, V. P. y otros Synth. Commun. 2001, 31, 2849 las slntesis de la amina libre o de la sal hidrocloruro del compuesto (III) son descritas.
La presente invencion esta dirigida a un proceso para preparar una sal de dibenzoil-L-tartrato diastereomericamente 20 pura de un compuesto de formula (III)
5
10
15
20
25
30
35
que comprende los pasos de
(a) mezclar un compuesto racemico de formula (II)
HO
NH2
(II)
con acido dibenzoil-L-tartarico enantiomericamente puro o su monohidrato para formar una sal diastereoisomerica, en donde el solvente es una mezcla de agua y etanol; y
(b) cristalizar dicha sal.
El proceso de acuerdo con la presente invencion es particularmente util para la produccion a gran escala de una sal de dibenzoil-L-tartrato diastereomericamente pura de un compuesto de formula (III).
El proceso para la preparacion de una sal de dibenzoil-L-tartrato diastereomericamente pura de un compuesto de formula (III) puede comenzar a partir de un compuesto de formula (II), el cual puede ser preparado como se conoce en el arte. El compuesto de formula (II) es luego redisuelto para hacer el (3aS,4R,6S,6aR)-enantiomero deseado mediante la cristalizacion de una sal diastereomericamente pura usando acido dibenzoil-L-tartarico enantiomericamente puro o su monohidrato para dar la sal de dibenzoil-L-tartrato diastereomericamente pura correspondiente del compuesto de formula (III).
Como alternativa, el proceso para la preparacion de una sal de dibenzoil-L-tartrato diastereomericamente pura de un compuesto de formula (III) puede comenzar a partir de un compuesto de formula (I), el cual puede ser preparado como se conoce en el arte. El compuesto (I) es convertido al compuesto (II) como se conoce en el arte. Posteriormente, el compuesto de formula (II) es redisuelto para hacer el (3aS,4R,6S,6aR)- enantiomero deseado mediante la cristalizacion de una sal de dibenzoil-L-tartrato diastereomericamente pura usando acido dibenzoil-L-tartarico enantiomericamente puro o su monohidrato para dar la sal diastereomericamente pura correspondiente del compuesto de formula (III).
El siguiente esquema ilustra el proceso para la preparacion de una sal diastereomericamente pura 1:1 entre el acido dibenzoil-L-tartarico y el compuesto de formula (III):
O
compuesto (I) (racemico)
HO
Xr
nh2
Paso de resolucion
HO
NH
Ph
OH
compuesto (II) compuesto (III)
((acemico) dibenzoil-L-tartrato
Una realizacion de la presente invencion es un proceso para la preparacion de un dibenzoil-L-tartrato del compuesto de formula (III). Una realizacion adicional de la presente invencion es la sal 1:1 entre el acido dibenzoil-L-tartarico y el compuesto de formula (III). Dicha sal tambien puede ser nombrada (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)-3-carboxipropanoato, (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)succinato o (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino- 2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol dibenzoil-L-tartrato.
El acido enantiomericamente puro adecuado para uso en el paso de resolucion es el acido dibenzoil-L-tartarico tambien nombrado acido (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)-3-carboxipropanoico o acido (2R,3R)-2,3-
bis(benzoiloxi)succlnico.
En la presente invencion, el solvente en el paso (a) es una mezcla de agua y etanol.
El paso de resolucion que da una sal diastereomericamente pura de un compuesto de formula (III) es inicialmente realizado a temperaturas desde 0°C al punto de ebullicion del solvente para disolver completamente los componentes o las sales diastereoisomericas formadas. Cuando los componentes han sido disueltos, la temperatura de la solucion es ajustada a una temperatura de desde -50°C a +50°C, para obtener una sal cristalina del compuesto (III). La sal puede despues ser recristalizada a partir de un solvente similar o diferente a uno usado anteriormente para mejorar la pureza optica y qulmica.
El termino “sal diastereomericamente pura” es definido como una sal entre un cation enantiomericamente puro (amina III en la presente invencion) y un anion enantiomericamente puro (acido dibenzoil-L-tartarico monoanion III en la presente invention).
EJEMPLOS
5 Ejemplo 1. Preparacion de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclo-penta[d][1,3]dioxol-4- aminio (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)-3-carboxipropanoato (compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato).
Procedimiento a traves del aislamiento del compuesto (III):
El compuesto (I) (415 g, 1.36 mol) fue disuelto en 1.8 l de metanol y la solution resultante fue transferida a un reactor junto con una lechada de Pd/C (25 g de pasta que contiene 62% agua p/p) en agua (50 ml). La temperatura fue ajustada 10 a 50°C y el reactor fue purgado con nitrogeno. Una presion con hidrogeno fue aplicada (3 bar). La reaction fue monitoreada por HPLC. Despues de 3 h la reaccion fue completada. La suspension de metanol fue filtrada y concentrada a presion reducida para dar 230 g (98% de rendimiento) del compuesto (II) como un solido beige-blanco que fue usado directamente en el siguiente paso. La pureza GC para este material fue >97% y el ensayo por titulacion fue 95% p/p.
15 El compuesto (II) (227 g, 1.31 mol) fue disuelto en 1641 g de mezcla de etanol/agua (70/30 por volumen) a 26°C. Acido dibenzoil-L-tartarico monohidrato (493 g, 1.31 mol) fue anadido permitiendo a la temperatura interior alcanzar 32°C durante la adicion. La cristalizacion se dejo durante 18 horas a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos fueron filtrados y lavados con 2 x 300 ml de una mezcla de etanol/agua (70/30 por volumen). Despues de secar a 44°C al vaclo durante alrededor de 5 h, 272 g (39% de rendimiento o 78% del rendimiento teorico) del compuesto (III) dibenzoil-L- 20 tartrato fueron obtenidos como un solido cristalino blanco. La pureza optica fue 99% de (exceso diastereomerico) determinada por cromatografla de gases en la amina libre.
Ejemplo 2. Preparacion de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclo-penta[d][1,3]dioxol-4- aminio (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)-3-carboxipropanoato (compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato).
Procedimiento a traves del aislamiento del compuesto (II):
25 El compuesto (II) (3.21g, 92 % de pureza, 17.0 mmol) fue disuelto en una mezcla de etanol/agua (21.6 g, 70% v/v etanol en agua) a 22°C. Acido dibenzoil-L-tartarico (6.23 g, 17.4 mmol) fue anadido a la solucion clara. Inicialmente, una solucion clara fue formada pero la cristalizacion comenzo despues de alrededor de 10 minutos. La lechada resultante se dejo durante 2 h antes de que los cristales fueran aislados mediante filtration y lavados con una mezcla de etanol/agua (70% v/v etanol en agua, 2 x 5 ml). Los cristales fueron secados a 40°C al vaclo resultando en 3.31g (37% de 30 rendimiento) del compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato puro. La pureza optica fue 97.6% de determinada por cromatografla de gases en la amina libre.
Ejemplo 3. Preparacion de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclo-penta[d][1,3]dioxol-4- aminio (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)-3-carboxipropanoato (compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato).
Procedimiento a traves del aislamiento del compuesto (II):
35 El compuesto (II) (3.22g, 92% de pureza, 17.1 mmol) fue disuelto en una mezcla de etanol/agua (21.6 g, 70% v/v etanol en agua) a 22 °C. Acido dibenzoil-L-tartarico (6.50 g, 18.1 mmol) fue anadido a la solucion clara. La lechada resultante fue calentada a 70 °C para disolver el precipitado. La solucion luego se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 3 h antes del aislamiento de los cristales obtenidos mediante filtracion. Los cristales fueron lavados con una mezcla de etanol/agua (70% v/v etanol en agua, 3 x 5 ml). Los cristales fueron secados a 40 °C al vaclo resultando en 3.19 g (35% 40 de rendimiento) de compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato puro. La pureza optica fue 98.4% de determinada por cromatografla de gases en la amina libre.
Ejemplo 4. Preparacion de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclo-penta[d][1,3]dioxol-4- aminio (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)-3-carboxipropanoato (compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato).
Procedimiento a traves del compuesto no aislado (II):
45 El compuesto (I) (500 g; 1.64 mol) y Pd/C (25 g, 60% pasta de agua) fueron anadidos a un reactor encamisado de acero de 5 l a temperatura ambiente. El reactor fue purgado con nitrogeno (3 bar). Una mezcla de etanol y agua (1750g, 70/30 por volumen) fue anadida y el reactor fue purgado otra vez con nitrogeno (3 bar) bajo agitation. Gas hidrogeno (3 bar) fue aplicado y la temperatura de la camisa fue aumentada a 50°C. Despues de 2 h a 50°C ningun material de partida pudo ser detectado y la mezcla de reaccion fue filtrada para eliminar el cartalizador de Pd. El cartalizador solido fue 50 lavado con mezcla de etanol/agua (300g, 70/30 por volumen) y el llquido de lavado fue combinado con el resto de la solucion. Acido dibenzoil-L-tartarico (588 g, 1.64mol.) fue anadido al recipiente encamisado de cristal. La solucion anterior del compuesto (II) fue anadida a 24°C y con agitacion lenta. La mezcla resultante se dejo durante alrededor de 16h a 22°C y los cristales obtenidos fueron luego filtrados. La torta del filtro fue lavada dos veces con mezcla de etanol/agua (2 x 375ml, 70/30 por volumen). Los cristales fueron luego secados bajo peso constante a 50°C en un horno
al vaclo. Esto dio 324g (37% de rendimiento, 74% del maximo teorico) de compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato como un solido blanco. La pureza optica fue 99.6% de determinada por cromatografla de gases en la amina libre.
Punto de fusion 150-151°C (no corregido); 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 8 7.51 (app d, J = 8 Hz, 1 H), 7.50 (app d, J = 8 Hz, 1 H), 7.24 (app t, J = 8 Hz, 2H), 4.50 (app dd, Ji = 6 Hz, J2 = 8 Hz, 1 H), 3.02 (app dd, Ji = 8 Hz, J2 = 16 Hz, 1 H), 5 2.86 (app dd, Ji = 6 Hz, J2 = 16 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) 8 171.6, 167.4, 134.5, 131.1,
131.0, 129.6, 112.4, 86.8, 84.2, 76.7, 75.0, 58.1, 35.0, 26.4, 24.0. MS [M]+ 173; [«]□ (c 1.0 en metanol, 25°C) -76.6°.
Ejemplo 5. Preparacion de (3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclo-penta[d][1,3]dioxol-4- aminio (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloxi)-3-carboxipropanoato (compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato).
Procedimiento a traves del compuesto no aislado (II):
10 Una solucion del compuesto (II) (50.0 g, 0.164 mol), agua (58 g) y etanol (104 g) fue tratada con 5% Pd/C (1.3 g) bajo una atmosfera de hidrogeno (8 bar) a 50°C durante 18 h. La mezcla de reaccion fue enfriada a 30°C, filtrada, y el filtro
lavado con una mezcla de agua (10.5 g) y etanol (19.5 g). Acido dibenzoil-L-tartarico monohidrato (61.6 g, 0.164 mol) fue anadido. La mezcla fue agitada durante 2 h a 28°C, enfriada a 18°C y agitada durante otras 2 h. La filtracion, el lavado con una mezcla de agua (26.3 g) y etanol (48.8 g) y el secado proporciono el compuesto (III) dibenzoil-L-tartrato 15 como un solido blanco (31.7 g, 36% de rendimiento).
Claims (2)
- REIVINDICACIONES5101. Un proceso para preparar una sal de dibenzoil-L-tartrato diastereomericamente pura de un compuesto de formula (III)
imagen1 que comprende los pasos de(a) mezclar un compuesto racemico de formula (II)HOimagen2 NH2imagen3 (II)con acido dibenzoil-L-tartarico enantiomericamente puro o su monohidrato para formar una sal diastereoisomerica, en donde el solvente es una mezcla de agua y etanol; y(b) cristalizar dicha sal. - 2. Una sal de mono-dibenzoil-L-tartrato del compuesto de formula (III).
imagen4
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