JP5562864B2 - （３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール・ジベンゾイル−Ｌ−タータレートの調製のためのプロセスおよび前記プロセスの産物 - Google Patents
（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール・ジベンゾイル−Ｌ−タータレートの調製のためのプロセスおよび前記プロセスの産物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5562864B2 JP5562864B2 JP2010533996A JP2010533996A JP5562864B2 JP 5562864 B2 JP5562864 B2 JP 5562864B2 JP 2010533996 A JP2010533996 A JP 2010533996A JP 2010533996 A JP2010533996 A JP 2010533996A JP 5562864 B2 JP5562864 B2 JP 5562864B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- dibenzoyl
- tartrate
- iii
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XIUYBXUCWSEVBC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(O)OC(C(C1)N)[IH]C1O Chemical compound CC(C)(O)OC(C(C1)N)[IH]C1O XIUYBXUCWSEVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJYPAYLCZWARO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(O)O[I](C(C1)N)[IH]C1O Chemical compound CC(C)(O)O[I](C(C1)N)[IH]C1O NVJYPAYLCZWARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、式（ＩＩＩ）
の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の調製のためのプロセス、前記プロセスの産物およびその使用に関する。
Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ， Ｓ．およびＧｅｏｒｇｅ， Ｋ． Ｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９７， ５３， ３３４７は、化合物（Ｉ）
の合成を記載する。
Ｊｕｎｇ， Ｍ．ら Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９８３， ６６， １９１５、ならびにＲａｎｇａｎａｔｈａｎ， Ｓ．およびＧｅｏｒｇｅ， Ｋ． Ｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９７， ５３， ３３４７は、ラセミ化合物（ＩＩ）
Ｊｕｎｇ， Ｍ．ら Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９８３， ６６， １９１５、ならびにＲａｎｇａｎａｔｈａｎ， Ｓ．およびＧｅｏｒｇｅ， Ｋ． Ｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９７， ５３， ３３４７は、ラセミ化合物（ＩＩ）
の合成を開示する。
ＷＯ９９／０５１４２、Ｓｈｉｒｅｍａｎ， Ｂ． Ｔ．およびＭｉｌｌｅｒ， Ｍ． Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１， ９５３７、ならびにＲａｊａｐｐａｎ， Ｖ． Ｐ．ら Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００１， ３１， ２８４９において、化合物（ＩＩＩ）
ＷＯ９９／０５１４２、Ｓｈｉｒｅｍａｎ， Ｂ． Ｔ．およびＭｉｌｌｅｒ， Ｍ． Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１， ９５３７、ならびにＲａｊａｐｐａｎ， Ｖ． Ｐ．ら Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００１， ３１， ２８４９において、化合物（ＩＩＩ）
の遊離アミンまたは塩酸塩のいずれかの合成が記載される。
Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ， Ｓ．およびＧｅｏｒｇｅ， Ｋ． Ｓ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９７， ５３， ３３４７
Ｊｕｎｇ， Ｍ．ら Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， １９８３， ６６， １９１５
Ｓｈｉｒｅｍａｎ， Ｂ． Ｔ．およびＭｉｌｌｅｒ， Ｍ． Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２０００， ４１， ９５３７
Ｒａｊａｐｐａｎ， Ｖ． Ｐ．ら Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００１， ３１， ２８４９
本発明は、式（ＩＩＩ）
の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）
（ａ）式（ＩＩ）
の化合物を、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物と混合して、ジアステレオ異性塩を形成し、そして
（ｂ）前記塩を結晶化させる
工程を含む、前記プロセスに関する。
（ｂ）前記塩を結晶化させる
工程を含む、前記プロセスに関する。
本発明にしたがったプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の大規模産生に特に有用である。
式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の調製のためのプロセスは、当該技術分野に知られるように調製可能な式（ＩＩ）の化合物から出発してもよい。次いで、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物を用い、対応する式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を得て、ジアステレオ異性的に純粋な塩を結晶化させることによって、式（ＩＩ）の化合物を分割し、所望の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）鏡像異性体を作製する。
式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の調製のためのプロセスは、当該技術分野に知られるように調製可能な式（ＩＩ）の化合物から出発してもよい。次いで、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物を用い、対応する式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を得て、ジアステレオ異性的に純粋な塩を結晶化させることによって、式（ＩＩ）の化合物を分割し、所望の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）鏡像異性体を作製する。
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の調製のためのプロセスは、当該技術分野に知られるように調製可能な式（Ｉ）の化合物から出発してもよい。当該技術分野に知られるように、化合物（Ｉ）を化合物（ＩＩ）に変換する。続いて、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物を用い、対応する式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋な塩を得て、ジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を結晶化させることによって、式（ＩＩ）の化合物を分割し、所望の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）鏡像異性体を作製する。
以下のスキームは、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸および式（ＩＩＩ）の化合物間のジアステレオ異性的に純粋な１：１塩の調製のためのプロセスを例示する：
本発明の１つの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物のジベンゾイル−Ｌ−タータレートの調製のためのプロセスである。本発明のさらなる態様は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸および式（ＩＩＩ）の化合物間の１：１塩である。前記塩はまた、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）スクシネートまたは（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール・ジベンゾイル−Ｌ−タータレートとも命名可能である。
分割工程で使用するのに適した鏡像異性的に純粋な酸は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパン酸または（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸とも命名される、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸である。
式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋な塩を生じる分割工程に有用な溶媒は、脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノールおよびｔ−ブタノールなど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチレングリコール、セロソルブ（エトキシエタノール）、メトキシエタノール、イソプロポキシエタノールのようなモノエーテルなどの極性エーテル；脂肪族エステル（酢酸エチル、酢酸ブチルまたは酢酸イソプロピルなど）；極性非プロトン性溶媒（Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなど）；およびその混合物から選択可能である。また、分割工程は、水中または水を含む溶液および上に列挙する有機溶媒の任意の１つの中で実行可能である。
本発明の１つの態様において、工程（ａ）における溶媒は、脂肪族アルコール；ニトリル；エーテル；脂肪族エステル；極性非プロトン性溶媒；水およびその混合物から選択される。
本発明のさらなる態様において、工程（ａ）における溶媒は、水および脂肪族アルコール、あるいは水および極性エーテル溶媒またはニトリルの混合物である。
本発明のさらなる態様において、工程（ａ）における溶媒は、水およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、セロソルブ（エトキシエタノール）、メトキシエタノール、イソプロポキシエタノール、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルの混合物である。
本発明のさらなる態様において、工程（ａ）における溶媒は、水およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、セロソルブ（エトキシエタノール）、メトキシエタノール、イソプロポキシエタノール、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルの混合物である。
本発明のさらなる態様において、工程（ａ）における溶媒は、水およびエタノールの混合物である。
式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋な塩を生じる分割工程は、まず、０℃から、溶媒の沸点までの温度で行われて、構成要素または形成されたジアステレオ異性塩を完全に溶解する。構成要素が溶解したら、溶液温度を−５０℃〜＋５０℃の温度に調節して、化合物（ＩＩＩ）の結晶塩を得る。その後、この塩を、上で使用したものと類似のまたは異なる溶媒から再結晶化させて、光学純度および化学純度を改善してもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋な塩を生じる分割工程は、まず、０℃から、溶媒の沸点までの温度で行われて、構成要素または形成されたジアステレオ異性塩を完全に溶解する。構成要素が溶解したら、溶液温度を−５０℃〜＋５０℃の温度に調節して、化合物（ＩＩＩ）の結晶塩を得る。その後、この塩を、上で使用したものと類似のまたは異なる溶媒から再結晶化させて、光学純度および化学純度を改善してもよい。
本発明のさらなる態様は、｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの調製における、式（ＩＩＩ）の化合物のジベンゾイル−Ｌ−タータレートの使用である。
用語「ジアステレオ異性的に純粋な塩」は、鏡像異性的に純粋な陽イオン（本発明ではアミンＩＩＩ）および鏡像異性的に純粋な陰イオン（本発明ではジベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ陰イオンＩＩＩ）の間の塩と定義される。
実施例１． （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
化合物（ＩＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（Ｉ）（４１５ｇ、１．３６モル）を１．８Ｌのメタノール中に溶解し、そして生じた溶液を、Ｐｄ／Ｃのスラリー（６２％ｗ／ｗの水を含有する２５ｇのペースト）と一緒に、水（５０ｍＬ）中で、反応装置に移した。温度を５０℃に設定し、そして反応装置に窒素を流した。水素圧を適用した（３バール）。ＨＰＬＣによって反応を監視した。３時間後、反応は完了した。メタノール懸濁物をろ過し、そして減圧下で濃縮して、ベージュ−白色固体として２３０ｇ（９８％収率）の化合物（ＩＩ）を得て、これを直接、以下の工程で用いた。この物質のＧＣ純度は＞９７％であり、そして滴定によるアッセイは、９５％ｗ／ｗであった。
化合物（ＩＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（Ｉ）（４１５ｇ、１．３６モル）を１．８Ｌのメタノール中に溶解し、そして生じた溶液を、Ｐｄ／Ｃのスラリー（６２％ｗ／ｗの水を含有する２５ｇのペースト）と一緒に、水（５０ｍＬ）中で、反応装置に移した。温度を５０℃に設定し、そして反応装置に窒素を流した。水素圧を適用した（３バール）。ＨＰＬＣによって反応を監視した。３時間後、反応は完了した。メタノール懸濁物をろ過し、そして減圧下で濃縮して、ベージュ−白色固体として２３０ｇ（９８％収率）の化合物（ＩＩ）を得て、これを直接、以下の工程で用いた。この物質のＧＣ純度は＞９７％であり、そして滴定によるアッセイは、９５％ｗ／ｗであった。
化合物（ＩＩ）（２２７ｇ、１．３１モル）を、２６℃で、１６４１ｇのエタノール／水混合物（体積で７０／３０）中に溶解した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（４９３ｇ、１．３１モル）を添加し、添加中に内部温度が３２℃に達するのを許した。結晶化を室温で１８時間放置した。得た結晶をろ過し、そして２ｘ３００ｍＬのエタノール／水混合物（体積で７０／３０）で洗浄した。真空下で約５時間、４４℃で乾燥させた後、白色結晶固体として、２７２ｇ（３９％収率または理論収量の７８％）の化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを得た。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９９％ ｄｅ（ジアステレオ異性的過剰）であった。
実施例２． （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
化合物（ＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（ＩＩ）（３．２１ｇ、９２％純度、１７．０ｍｍｏｌ）を、２２℃で、エタノール／水の混合物（２１．６ｇ、水中７０％ｖ／ｖのエタノール）中に溶解した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（６．２３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を透明な溶液に添加した。最初は透明な溶液が形成されたが、約１０分後、結晶化が始まった。生じたスラリーを２時間放置した後、ろ過によって結晶を単離し、そしてエタノール／水混合物（水中７０％ｖ／ｖのエタノール、２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。真空下、４０℃で結晶を乾燥させ、３．３１ｇ（３７％収率）の純粋な化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを生じた。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９７．６％ ｄｅであった。
化合物（ＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（ＩＩ）（３．２１ｇ、９２％純度、１７．０ｍｍｏｌ）を、２２℃で、エタノール／水の混合物（２１．６ｇ、水中７０％ｖ／ｖのエタノール）中に溶解した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（６．２３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を透明な溶液に添加した。最初は透明な溶液が形成されたが、約１０分後、結晶化が始まった。生じたスラリーを２時間放置した後、ろ過によって結晶を単離し、そしてエタノール／水混合物（水中７０％ｖ／ｖのエタノール、２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。真空下、４０℃で結晶を乾燥させ、３．３１ｇ（３７％収率）の純粋な化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを生じた。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９７．６％ ｄｅであった。
実施例３． （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
化合物（ＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（ＩＩ）（３．２２ｇ、９２％純度、１７．１ｍｍｏｌ）を、２２℃で、エタノール／水の混合物（２１．６ｇ、水中７０％ｖ／ｖのエタノール）中に溶解した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（６．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を透明な溶液に添加した。生じたスラリーを７０℃に加熱して、沈殿物を溶解させた。次いで、溶液を３時間の間、室温まで冷却させた後、得た結晶をろ過によって単離した。エタノール／水混合物（水中７０％ｖ／ｖのエタノール、３ｘ５ｍＬ）で結晶を洗浄した。真空下、４０℃で結晶を乾燥させ、３．１９ｇ（３５％収率）の純粋な化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを得た。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９８．４％ ｄｅであった。
化合物（ＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（ＩＩ）（３．２２ｇ、９２％純度、１７．１ｍｍｏｌ）を、２２℃で、エタノール／水の混合物（２１．６ｇ、水中７０％ｖ／ｖのエタノール）中に溶解した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（６．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を透明な溶液に添加した。生じたスラリーを７０℃に加熱して、沈殿物を溶解させた。次いで、溶液を３時間の間、室温まで冷却させた後、得た結晶をろ過によって単離した。エタノール／水混合物（水中７０％ｖ／ｖのエタノール、３ｘ５ｍＬ）で結晶を洗浄した。真空下、４０℃で結晶を乾燥させ、３．１９ｇ（３５％収率）の純粋な化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを得た。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９８．４％ ｄｅであった。
実施例４． （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
非単離化合物（ＩＩ）を介した方法：
化合物（Ｉ）（５００ｇ； １．６４モル）およびＰｄ／Ｃ（２５ｇ、６０％水ペースト）を、周囲温度で、５Ｌ被覆スチール反応装置に添加した。反応装置を窒素（３バール）でパージした。エタノールおよび水の混合物（１７５０ｇ、体積で７０／３０）を添加し、そして反応装置を攪拌しながら、再び窒素（３バール）でパージした。水素ガス（３バール）を適用し、そしてジャケット温度を５０℃に増加させた。５０℃で２時間置いた後、出発物質は検出不能であり、そして反応混合物をろ過して、Ｐｄ触媒を除去した。固体触媒をエタノール／水混合物（３００ｇ、体積で７０／３０）で洗浄し、そして洗浄液を残りの溶液と合わせた。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（５８８ｇ、１．６４ｍｏｌ．）を被覆ガラス容器に添加した。化合物（ＩＩ）の上記溶液を、２４℃で、そしてゆっくり攪拌しながら添加した。生じた混合物を２２℃で約１６時間放置し、そして次いで、得た結晶をろ過した。ろ過ケークをエタノール／水混合物（２ｘ３７５ｍＬ、体積で７０／３０）で２回洗浄した。次いで、真空オーブン中、５０℃で、結晶を一定の重量まで乾燥させた。これによって、白色固体として、３２４ｇ（３７％収率、理論最大値の７４％）の化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを得た。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９９．６％ ｄｅであった。
非単離化合物（ＩＩ）を介した方法：
化合物（Ｉ）（５００ｇ； １．６４モル）およびＰｄ／Ｃ（２５ｇ、６０％水ペースト）を、周囲温度で、５Ｌ被覆スチール反応装置に添加した。反応装置を窒素（３バール）でパージした。エタノールおよび水の混合物（１７５０ｇ、体積で７０／３０）を添加し、そして反応装置を攪拌しながら、再び窒素（３バール）でパージした。水素ガス（３バール）を適用し、そしてジャケット温度を５０℃に増加させた。５０℃で２時間置いた後、出発物質は検出不能であり、そして反応混合物をろ過して、Ｐｄ触媒を除去した。固体触媒をエタノール／水混合物（３００ｇ、体積で７０／３０）で洗浄し、そして洗浄液を残りの溶液と合わせた。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（５８８ｇ、１．６４ｍｏｌ．）を被覆ガラス容器に添加した。化合物（ＩＩ）の上記溶液を、２４℃で、そしてゆっくり攪拌しながら添加した。生じた混合物を２２℃で約１６時間放置し、そして次いで、得た結晶をろ過した。ろ過ケークをエタノール／水混合物（２ｘ３７５ｍＬ、体積で７０／３０）で２回洗浄した。次いで、真空オーブン中、５０℃で、結晶を一定の重量まで乾燥させた。これによって、白色固体として、３２４ｇ（３７％収率、理論最大値の７４％）の化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを得た。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９９．６％ ｄｅであった。
実施例５． （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
非単離化合物（ＩＩ）を介した方法：
化合物（ＩＩ）（５０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）、水（５８ｇ）およびエタノール（１０４ｇ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）で、水素大気（８バール）下、５０℃で１８時間処理した。反応混合物を３０℃に冷却し、ろ過し、そして水（１０．５ｇ）およびエタノール（１９．５ｇ）の混合物でフィルターを洗浄した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（６１．６ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で２時間攪拌し、１８℃に冷却し、そしてさらに２時間攪拌した。ろ過し、水（２６．３ｇ）およびエタノール（４８．８ｇ）の混合物で洗浄し、そして乾燥させて、白色固体として、化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート（３１．７ｇ、３６％収率）を得た。
これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］式（ＩＩＩ）
の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）
の化合物を、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物と混合して、ジアステレオ異性塩を形成し、そして
（ｂ）前記塩を結晶化させる
工程を含む、前記プロセス。
［２］工程（ａ）における溶媒が、脂肪族アルコール；ニトリル；極性エーテル；脂肪族エステル；極性非プロトン性溶媒；水およびその混合物から選択される、［１］記載のプロセス。
［３］工程（ａ）における溶媒が、水および脂肪族アルコールの混合物である、［１］記載のプロセス。
［４］工程（ａ）における溶媒が、水およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、またはｔ−ブタノールの混合物である、［３］記載のプロセス。
［５］工程（ａ）における溶媒が、水およびエタノールの混合物である、［４］記載のプロセス。
［６］式（ＩＩＩ）の化合物のモノ−ジベンゾイル−Ｌ−タータレート。
［７］｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの調製における、式（ＩＩＩ）
の化合物のジベンゾイル−Ｌ−タータレートの使用。
非単離化合物（ＩＩ）を介した方法：
化合物（ＩＩ）（５０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）、水（５８ｇ）およびエタノール（１０４ｇ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）で、水素大気（８バール）下、５０℃で１８時間処理した。反応混合物を３０℃に冷却し、ろ過し、そして水（１０．５ｇ）およびエタノール（１９．５ｇ）の混合物でフィルターを洗浄した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（６１．６ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で２時間攪拌し、１８℃に冷却し、そしてさらに２時間攪拌した。ろ過し、水（２６．３ｇ）およびエタノール（４８．８ｇ）の混合物で洗浄し、そして乾燥させて、白色固体として、化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート（３１．７ｇ、３６％収率）を得た。
これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］式（ＩＩＩ）
（ａ）式（ＩＩ）
（ｂ）前記塩を結晶化させる
工程を含む、前記プロセス。
［２］工程（ａ）における溶媒が、脂肪族アルコール；ニトリル；極性エーテル；脂肪族エステル；極性非プロトン性溶媒；水およびその混合物から選択される、［１］記載のプロセス。
［３］工程（ａ）における溶媒が、水および脂肪族アルコールの混合物である、［１］記載のプロセス。
［４］工程（ａ）における溶媒が、水およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、またはｔ−ブタノールの混合物である、［３］記載のプロセス。
［５］工程（ａ）における溶媒が、水およびエタノールの混合物である、［４］記載のプロセス。
［６］式（ＩＩＩ）の化合物のモノ−ジベンゾイル−Ｌ−タータレート。
Claims (2)
- 式（ＩＩＩ）
（ａ）式（ＩＩ）
（ｂ）前記塩を結晶化させる
工程を含む、前記プロセス。 - 式（ＩＩＩ）の化合物のモノ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98812107P | 2007-11-15 | 2007-11-15 | |
| US60/988,121 | 2007-11-15 | ||
| PCT/SE2008/051305 WO2009064249A1 (en) | 2007-11-15 | 2008-11-14 | A process for the preparation of (3ar,4s, 6r, 6as)-6-amino-2, 2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d] [1,3] dioxol-4-ol dibenzoyl-l-tartrate and to products of said process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011503177A JP2011503177A (ja) | 2011-01-27 |
| JP5562864B2 true JP5562864B2 (ja) | 2014-07-30 |
Family
ID=40638952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010533996A Active JP5562864B2 (ja) | 2007-11-15 | 2008-11-14 | （３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール・ジベンゾイル−Ｌ−タータレートの調製のためのプロセスおよび前記プロセスの産物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7816545B2 (ja) |
| EP (1) | EP2220064B1 (ja) |
| JP (1) | JP5562864B2 (ja) |
| KR (1) | KR101570888B1 (ja) |
| CN (1) | CN101861310A (ja) |
| AR (1) | AR069325A1 (ja) |
| AU (1) | AU2008321575B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI0820290A2 (ja) |
| CA (1) | CA2704001A1 (ja) |
| CL (1) | CL2008003396A1 (ja) |
| ES (1) | ES2567450T3 (ja) |
| IL (1) | IL205361A0 (ja) |
| MX (1) | MX2010005406A (ja) |
| MY (1) | MY155721A (ja) |
| RU (1) | RU2477277C2 (ja) |
| TW (1) | TWI496776B (ja) |
| WO (1) | WO2009064249A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| MX2013007115A (es) | 2010-12-20 | 2014-02-10 | Actavis Group Ptc Ehf | Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos. |
| CZ2011229A3 (cs) * | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| MY163203A (en) * | 2011-05-13 | 2017-08-15 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of benzyl [(3as,4r,6s,6ar)-6-hydroxy-2,2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol]-4-yl]carbamate and intermediates in the process |
| EP2721018A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| CN104513221A (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-15 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| CN106478587A (zh) * | 2016-08-30 | 2017-03-08 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702772D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
-
2008
- 2008-11-13 TW TW097143957A patent/TWI496776B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-11-14 US US12/270,999 patent/US7816545B2/en active Active
- 2008-11-14 WO PCT/SE2008/051305 patent/WO2009064249A1/en active Application Filing
- 2008-11-14 EP EP08849065.1A patent/EP2220064B1/en active Active
- 2008-11-14 CA CA2704001A patent/CA2704001A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-14 BR BRPI0820290-7A patent/BRPI0820290A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-11-14 MX MX2010005406A patent/MX2010005406A/es active IP Right Grant
- 2008-11-14 KR KR1020107013081A patent/KR101570888B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-11-14 JP JP2010533996A patent/JP5562864B2/ja active Active
- 2008-11-14 RU RU2010120529/04A patent/RU2477277C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-14 MY MYPI2010002502A patent/MY155721A/en unknown
- 2008-11-14 AU AU2008321575A patent/AU2008321575B2/en not_active Ceased
- 2008-11-14 ES ES08849065.1T patent/ES2567450T3/es active Active
- 2008-11-14 CL CL2008003396A patent/CL2008003396A1/es unknown
- 2008-11-14 CN CN200880116249A patent/CN101861310A/zh active Pending
- 2008-11-14 AR ARP080104975A patent/AR069325A1/es unknown
-
2010
- 2010-04-26 IL IL205361A patent/IL205361A0/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-17 US US12/885,416 patent/US20110009647A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010120529A (ru) | 2011-12-20 |
| EP2220064B1 (en) | 2016-02-10 |
| EP2220064A1 (en) | 2010-08-25 |
| KR20100088696A (ko) | 2010-08-10 |
| EP2220064A4 (en) | 2011-09-07 |
| US20110009647A1 (en) | 2011-01-13 |
| WO2009064249A1 (en) | 2009-05-22 |
| US7816545B2 (en) | 2010-10-19 |
| AR069325A1 (es) | 2010-01-13 |
| AU2008321575B2 (en) | 2012-07-05 |
| TWI496776B (zh) | 2015-08-21 |
| CA2704001A1 (en) | 2009-05-22 |
| RU2477277C2 (ru) | 2013-03-10 |
| TW200936574A (en) | 2009-09-01 |
| CL2008003396A1 (es) | 2010-02-19 |
| BRPI0820290A2 (pt) | 2015-05-26 |
| IL205361A0 (en) | 2010-12-30 |
| US20090182157A1 (en) | 2009-07-16 |
| ES2567450T3 (es) | 2016-04-22 |
| KR101570888B1 (ko) | 2015-11-20 |
| MX2010005406A (es) | 2010-08-11 |
| AU2008321575A1 (en) | 2009-05-22 |
| CN101861310A (zh) | 2010-10-13 |
| MY155721A (en) | 2015-11-30 |
| JP2011503177A (ja) | 2011-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5562864B2 (ja) | （３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール・ジベンゾイル−Ｌ−タータレートの調製のためのプロセスおよび前記プロセスの産物 | |
| AU2018380426B2 (en) | Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| JP5656837B2 (ja) | ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールおよびその中間体の製造方法 | |
| JP6574474B2 (ja) | キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の製造方法 | |
| EA002438B1 (ru) | Способ получения производных 2-азадигидроксибицикло[2.2.1]гептана и l-виннокислой соли производного | |
| JP6023795B2 (ja) | ベンジル［（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル］カルバメートの調製方法および該方法における中間体 | |
| JP2023529877A (ja) | 結晶形のラベキシモドの調製方法 | |
| JP2022507585A (ja) | １－（（３ｓ，４ｒ）－４－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）－３－フェニル尿素の製造のための合成方法 | |
| KR101248123B1 (ko) | 잘레플론의 합성 | |
| JP2015518487A (ja) | ナフチリジン誘導体の製造方法 | |
| US9556204B2 (en) | Methods and intermediates for the preparation of (4bS,5aR)-12-cyclohexyl-N-(N,N-dimethylsulfamoyl)-3-methoxy-5a-((1R,5S)-3-methyl-3,8-diazabicyclo [3.2.1]octane-8-carbonyl)-4b,5,5a,6-tetrahydrobenzo [3,4]cyclopropa[5,6]azepino[1,2-A]indole-9-carboxamide | |
| JP2024509995A (ja) | リスジプラムを調製するための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111114 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130628 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130930 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140513 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140611 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5562864 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |