KR101248123B1 - 잘레플론의 합성 - Google Patents
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Abstract
i. 비양성자성 용매(Aprotic solvent) 중의 알칼리 금속의 수산화물 또는 알콕사이드의 존재 하에서, 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 요오드화 에틸로 알킬화하여, N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 제조하는 단계; ii. N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드와 3-아미노-4-시아노피라졸을 축합반응시키는 단계; 및 iii. 상기 축합 반응물로부터 잘레플론을 분리하는 단계를 포함하는 잘레플론의 제조방법이 개시된다. 바람직하게는, 상기 축합반응은 물, C1 내지 C4 알콜, 또는 물과 C1 내지 C4의 알콜의 혼합액 중의 (a) 수-비혼화성(water immiscible organic acid) 유기산; (b)양이온 교환 수지; 또는 (c) 수-혼화성(water miscible) 유기산의 존재하에서 수행 된다.
잘레플론, 알킬화 반응, 축합반응.
Description
본 발명은 잘레플론으로 알려진 N-[3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸 아세트아미드의 제조방법과 잘레플론을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 불안완화제, 항간질제, 진정제 및 최면제의 특성을 갖는다. 또한 상기 화합물은 불면증 치료제로도 사용된다.
잘레플론의 합성에 관해 종래 여러 특허가 개시되어 있다. 미국 특허 제4,626,538호에서는 N-[3-(3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸아세트아미드 화합물과 그 합성방법이 개시되어 있다. 상기 특허에서는 잘레플론을 합성하기 위한 마지막 단계에서, 아세트산 중에서 3-아미노 4-시아노 피라졸과 N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드의 고리화반응을 수행하고 있다. N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드는 수소화 나트륨의 존재 하에서 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드와 요오드화 에틸의 N-알킬화 반응을 통해서 제조된다. 또한 수소화 나트륨, 알콕사이드 등의 존재하에서 3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)-페닐]-아세트아미드를 요오드화 에틸로 알킬화시켜 잘레플론을 얻을 수도 있다. 그러나 이러한 방법으로 잘레플론을 얻게 되면 불순물도 함께 형성되며, 수율 도 매우 낮게 된다.
유럽 특허 제0776898호는 잘레플론의 대량합성에 관한 개량된 방법을 제공하고 있다. 상기 특허에서는 3-(디메틸아미노-1-(3-N-에틸-N-아세틸아미노페닐)-2-프로펜-1-온과 3-아미노-4-시아노 피라졸 또는 그 적당한 염을 물과 아세트산을 포함하는 혼합물에 넣어 반응을 수행하는 방법이 개시되어 있다. 아세트산에 물을 혼합함으로써 수율이 증가하고, 반응시간이 짧아지며, 순도도 향상되게 된다. 상기 방법은 어느 한쪽 반응물의 염 또는 양쪽 반응물 모두의 염을 이용하는 경우에도 수행 가능하다.
국제 공개 특허 제02/012244호에서는 잘레플론의 신규한 결정성 다형체들로서(polymorphic forms) I형, II형, III형 및 그들의 제조방법에 대해 설명하고 있다. I형은 무수 결정형이며, II형 및 III형은 무수 또는 수화된 결정형이다.
미국 공개 특허 제2002/0072527호는 물과 수-혼화성(water miscible) 유기 화합물과의 혼합물을 포함하는 반응 매체 중에서 산성조건을 유지하면서 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드 또는 그의 염과 3-아미노-4-시아노 피라졸 또는 그의 염을 반응시켜 잘레플론을 제조하는 방법을 제공하고 있다.
국제 공개 특허 제02/100828호는 잘레플론과 잘레플론의 결정형을 정제하는 방법을 설명하고 있다. 상기 발명은 또한 잘레플론 합성과정에서 부산물로 형성되기 쉬운 위치이성질체(regioisomer)와 잘레플론을 분리하는 정제방법을 서술한다.
국제공개특허 제 03/011228은 잘레플론의 신규한 결정성 다형체들과 그 제조 방법, 및 그들의 치료적 용도에 관련된 것이다.
미국특허출원 2003-040522는 물과 수-혼화성(water miscible) 유기화합물의 혼합물을 포함하는 반응 매체하에서 산성조건을 유지하면서 N-[3-(3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐)-페닐]-N-에틸 아세트아미드 또는 그의 염과 3-아미노-4-시아노피라졸 또는 그의 염을 반응시켜 잘레플론을 제조하는 방법을 서술하고 있다.
본 발명자들은 상기 제조과정들이 수율이나 불순물의 정도에서 어느 하나 혹 양자 모두에 있어서 단점을 지니고 있으며, 특히 산업적 규모의 제조 과정에서 이러한 단점dl 더욱 두드러진다는 점을 발견하였다. 따라서 본 발명자들은 상기 문제점들을 최소화하는 개선된 제조방법을 개시하고자 한다.
본 발명은 잘레플론을 합성하기 위한 단계로써
i. 비양성자성 용매(aprotic solvent)중의, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 소듐 t-부톡사이드(sodium t-butoxide), 및 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide)로부터 선택되어지는 알칼리 금속의 수산화물 또는 알콕사이드의 존재 하에서, 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 요오드화 에틸로 알킬화하여, N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 제조하는 단계;
ii. N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드와 3-아미노-4-시아노피라졸을 축합 반응시키는 단계; 및
iii. 상기 반응으로부터 잘레플론을 분리하는 단계
를 포함하는 잘레플론의 제조방법을 제공한다.
상기 축합 반응 단계는, 바람직하게는 물, C1 내지 C4 알콜 또는 물과 C1 내지 C4 알콜의 혼합액 중의 (a) 수-비혼화성(water immiscible) 유기산; (b) 양이온 교환 수지; 혹은 (c) 수-혼화성 유기산(water miscible)의 존재하에서 수행된다.
종래에는 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드이 합성에 있어서, 아세트아미도아세토페논을 디메틸포름아미드-디메틸 아세탈과 환류시켜 제조된 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드의 알킬화를 위해서, 수소화 나트륨고과 같은 강한 염기를 사용였다. 본 발명에서는 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드의 N-알킬화 반응을 위한 개량된 방법을 개시하는데, 본 발명에 의한 N-알킬화 반응은 온화한 염기(mild base)를 사용하게 된다. 구체적으로는 알칼리 금속의 수산화물 또는 알콕사이드류가 사용된다.
아세트산 중에서 3-아미노 4-시아노 피라졸과 N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드의 고리화 반응을 수행하게 되면 잘레플론이 합성된다. 그러나, 이 제조방법에 의해서는 불순물이 형성되며, 잘레플론의 수율도 매우 낮게 된다.
여러 종래 방법으로 보고된 바에 의하면, 아세트산과 같은 산성 용매를 사용하거나, 여러 유기산 또는 무기산을 물 또는 물과 수-혼화성(water miscible) 용매의 혼합물 중에서 사용하여, 조성된 산성조건 하에서 상기 고리화 반응을 수행한다고 알려져 있다. 또한 이러한 중간체들에 대응되는 염들을 사용하는 것도 보고되어져 있다.
본 발명은 3-아미노 4-시아노 피라졸과 N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드 사이의 고리화 반응을 수행함에 있어, 수-비혼화성(water immiscible) 유기산과 적절한 용매를 사용함으로써, 더욱 간단하고 효과적이며 신규한 잘레플론의 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예는 적절한 용매 또는 혼합용매 중의 양이온 교환 수지의 존재 하에서 3-아미노 4-시아노 피라졸과 N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드의 고리화 반응을 수행하는 것을 포함한다.
본 발명의 제조 과정에 의해서 불순물의 함량이 낮으며 수율이 높은 잘레플론을 얻을 수 있게 된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 주위온도(예컨데 20℃내지 30℃)의 극성 비양자성(polar aprotic) 용매 중의 알칼리 금속의 수산화물 또는 알콕사이드 존재하에서, 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 요오드화 에틸로 알킬화시키는 반응을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 용매로서 10℃ 내지 100℃ 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도 범위의 디메틸 포름아미드를 사용하고, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재하에서 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 에틸 요오드로 알킬화시키는 반응을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예로는 용매로서 10℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 10℃ 내지 100℃의 온도 범위의, 디메틸 포름아미드를 사용하고, 소듐 메톡사이드(sodium methoxide) 또는 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide) 존재하에서, 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 요오드화 에틸로 알킬화시키는 반응을 포함한다.
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드(II)와 3-아미노-4-시아노피라졸(III)사이의 축합반응은 산성 조건을 필요로 하는데, 상기 반응은 중간체의 이민 산물을 형성하는 단계를 거친다. 산성 조건에서 상기 이민을 더욱 처리하게 되면, [반응식 1]에 도시된 바와 같이 잘레플론이 얻어지게 된다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 수성 용매 중의 수-비혼화성 산 (water immiscible acid), 바람직하게는 유기산, 또는 비수성 용매(non-aqueous solvent)중의 수-혼화성 유기산(water miscible organic acid)을 사용하여 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드와 3-아미노-4- 시아노피라졸을 축합시키고 고리화 시키는 것을 포함한다.
본 발명에서 서술된 축합반응과 고리화반응은 주위온도(예컨데 20℃ 내지 30℃)내지 환류 온도의 적절한 용매 중의 비수용성(water insoluble) 유기산 또는 양이온 교환수지를 사용하는 것을 포함할 수도 있다. 수-혼화성(Water miscible) 유기산을 이용할 수도 있다.
본 발명의 축합반응에 사용할 수 있는 적당한 산은 에데트산(edetic acid), 푸마르산(fumaic acid), 벤조산(benzoic acid) 및 살리실산(salicylic acid)을 포함한다. 여기서, 상기 반응에 사용된 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그 혼합물일 수 있다.
축합반응과 고리화반응은 필요하다면 강한 양이온 교환수지, 바람직하게는 술폰산 기를 포함하는 양이온 교환수지를 사용하여 수행될 수도 있다. 상기 반응에서는 바람직하게는 양성자성 극성 용매(protic polar solvent)가 사용된다. 여기서, 상기 반응은 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그 혼합물인 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 수-혼화성(water miscible) 유기산은 포름산(formica acid), 말레산(maleic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 옥살산(oxalic acid) 또는 숙신산(succinic acid)일 수 있다. 여기서, 상기 반응은 상온 내지 환류 온도의 C1 내지 C4의 알콜과 물의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 이때, 알콜 내 물의 함량은 0.5 내지 9.5 중량%일 수 있다. 또한, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있다.
상기 수-혼화성(water miscible) 유기산은 포름산(formica acid), 말레산(maleic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 옥살산(oxalic acid) 또는 숙신산(succinic acid)일 수 있다. 여기서, 상기 반응은 상온 내지 환류 온도의 C1 내지 C4의 알콜과 물의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 이때, 알콜 내 물의 함량은 0.5 내지 9.5 중량%일 수 있다. 또한, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올일 수 있다.
상기 반응은 사용되는 산에 따라 주로 20분 내지 48시간에 이루어진다.
이하에서 본 발명에 따른 실시예를 구체적으로 예시하지만, 본 발명이 하기의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐] 아세트아미드 100g과 요오드화 에틸 70ml를 디메틸 포름아미드 1000ml에 녹여 투명한 혼합 용액을 만들고, 여기에 36.2g의 분말 수산화 칼륨을 39℃~42℃에서 60분에 걸쳐 분획 첨가하였다. 상기 반응 용액을 6시간 교반하고, 반응이 완료되면 물로 퀀칭(quenching)한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층은 물로 씻어주고, 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤, 농축하여 오일을 얻었으며, 이를 헥산에서 분쇄하여 얻어진 고체 산물을 얻고, 이를 여과 및 40℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 100g을 얻었다.(수율 89%, HPLC상 순도 99.5%)
실시예 2
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
50ml의 디메틸 포름아미드에 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐] 아세트아미드 5g을 녹인 투명한 용액에 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide) 4.25g을 분획 첨가하였다. 요오드화 에틸 5.25g을 디메틸 포름아미드 20ml에 녹인 용액을, 35℃~40℃에서 3시간에 걸쳐 반응액에 적가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반한 후, 물 300ml로 퀀칭(quenching)하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 물로 씻어주고, 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄 5ml로 녹인 후, 헥산 50ml을 가하여 산물을 침전시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 헥산으로 씻어준 후, 35℃에서 6시간 진공 건조하여 표제화합물 4.6g을 얻었다. (수율 82%, HPLC상 순도 99.5%)
실시예 3
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐] 아세트아미드 50g과 요오드화 에틸 85g을 디메틸 포름아미드에 녹여 투명한 혼합 용액을 만들고, 여기에 17.5g의 소듐 메톡사이드(sodium methoxide)를 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반하고, 5l의 물로 퀀칭(quenching)한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 물로 씻어주고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 진공하에서 농축하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 헥산에서 분쇄하여 표제 화합물 51g을 고체로 얻었다. (수율 90%, HPLC상 순도 99%)
실시예 4
N-[3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
3-아미노-4-시아노피라졸 0.83g과 에데트산(ededtic acid) 6.0g을 함유한 슬러리 형태의 물 40ml 에 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드 2.0g을 가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 후, 15%의 수산화 나트륨 수용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 9~10으로 조절하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 표제화합물을 1.9g을 얻었다. (수율 80%, HPLC상 순도 99.8%)
실시예 5
N-[3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드 2g을 함유한 슬러리 형태의 물 40ml에 3-아미노-4-시아노피라졸 0.83g을 상온에서 가하였다. 6g의 푸마르산(fumaric acid) 가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 후, 15%의 수산화 나트륨 수용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 9~10으로 맞추었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 표제화합물 2.1g을 얻었다. (수율 84%, HPLC상 순도 99.7%)
실시예 6
N-[3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드 2g과 3-아미노-4-시아노피라졸 1.16g을 물 20ml에 녹인 용액에, 앰버라이트 AR 120 수지 (H+)형 (Amberite AR120 resin (H+) form) 10g을 가하였다. 반응물을 상온에서 48시간 동안 가열한 후, 여과하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어준 후, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 투명한 디클로로메탄 용액에 헥산 120ml를 주입하고 24시간 동안 교반하여 표제 화합물 1.7g을 고체로 얻었다. (수율 72%, HPLC상 순도 99.7%)
실시예 7
N-[3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드 2g과 3-아미노-4-시아노피라졸 1g을 메탄올 10ml에 녹였다. 앰버라이트 AR 120 수지 (H+형) 12g을 물 10ml에 섞어 슬러리 형태로 가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류하고 25℃로 냉각한 뒤, 여과하고, 얻어진 고체를 메탄올로 씻어 주었다. 여과액에는 30ml의 물을 가하고 30분간 교반하였다. 침전된 산물를 여과하여 표제화합물 1.5g을 얻었다. (수율 63%, HPLC상 순도 99.8%)
실시예 8
N-[3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
125ml의 무수 알콜에 3-아미노-4-시아노피라졸 13g과 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드 25g을 녹인 용액에 말레산(maleic acid) 43.75g을 가했다. 상기 반응물을 60℃에서 30분간 가열하고, 동일한 온도에서 물 625ml를 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 25℃로 냉각한 후, 6시간 교반하였다. 침전된 산물을 여과하여 표제화합물 24g을 얻었다.(수율 81%, HPLC상 순도 99.8%)
실시예 9
N-[3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
메탄올 250ml에 3-아미노-4-시아노피라졸 4.15g과 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드 25g을 녹인 용액에, 말레산 37.5g을 가하였다. 상기 반응물을 65℃에서 8시간 동안 가열하고, 물 250ml를 동일한 온도에서 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 25℃로 냉각한 후, 6시간 동안 교반하였다. 침전된 산물을 여과 및 건조하여 표제화합물 26.0g을 얻었다. (수율 88%, HPLC상 순도 99.75%)
실시예 10
N-[3-(3-시아노피라졸로-[1,5-a]-피리미딘-7-일)-페닐]-N-에틸 아세트아미드의 합성
3-아미노-4-시아노피라졸 1.24g을 물 30ml에 녹인 용액에 N-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-N-에틸 아세트아미드 3g을 가하였다. 물 20ml에 말레산(Maleic acid) 4.5g을 녹인 용액을 상기 반응액에 60℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 동일한 온도에서 반응물을 2시간 교반한 뒤, 25℃로 서서히 냉각하였다. 침전된 산물를 여과 및 건조하여 표제화합물 3.2g을 얻었다. (수율 90%, HPLC상 순도 99.65%)
실시예 11
아래의 표와 같이 잘레플론을 포함하는 캡슐을 제조하였다.
| 일련번호 | 성분 | 양/캡슐 |
| 1. | 잘레플론 | 5.00 |
| 2. | 전분(Starch) | 30.00 |
| 3. | 락토오즈 모노하이드레이트 (Lactose monohydrate) | 57.10 |
| 4. | 소디움 라우릴 설페이트 (Sodium lauryl sulfate) | 7.50 |
| 5. | 마그네슘 스테아레이트 (Magnesium stearate) | 0.40 |
| 6. | 공 경질 젤라틴 캡슐 (Empty hard gelatin capsules) |
.. |
1,2,4를 함께 체로 걸러내어, 예비혼합물 1을 제조하였다. 예비혼합물 1은 3과 혼합한 뒤, 5를 발라 캡슐에 채워 넣었다.
Claims (15)
- i. 비양성자성 용매(aprotic solvent)중의, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 소듐 t-부톡사이드(sodium t-butoxide) 또는 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide)로부터 선택된 알칼리 금속의 수산화물 또는 알콕사이드의 존재 하에서, 3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 요오드화 에틸로 알킬화하여, N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드를 제조하는 단계;ii. 물, C1 내지 C4 알콜 또는 물과 C1 내지 C4의 알콜의 혼합액 중의 (a) 수-비혼화성 유기산(water immiscible organic acid); (b) 양이온 교환 수지; 또는 (c) 수-혼화성(water miscible) 유기산의 존재하에서, N-에틸-[3-[3-(디메틸아미노)-1-옥소-2-프로페닐]-페닐]-아세트아미드와 3-아미노-4-시아노피라졸을 축합반응시키는 단계; 및iii. 상기 축합 반응물로부터 잘레플론을 분리하는 단계;를 포함하는 잘레플론의 제조방법.
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- 제1항에 있어서, 반응에 사용된 상기 비양성자성 용매는 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide), 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide), 디메틸 술폭사이드(dimethyl sulfoxide) 또는 N-메틸 피롤리돈(N-methyl pyrrolidone)인 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 축합반응에 사용된 수-비혼화성(water immiscible) 유기산은 에데트산(edetic acid), 푸마르산(fumaric acid), 살리실산(salicylic acid) 또는 벤조산(benzoic acid)인 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 반응에 사용된 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 양이온 교환 수지는 술폰산 기를 포함하는 강한 양이온 교환 수지인 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법.
- 제8항에 있어서, 상기 반응이 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그 혼합물인 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수-혼화성(water miscible) 유기산은 포름산(formica acid), 말레산(maleic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 옥살산(oxalic acid) 또는 숙신산(succinic acid)인 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 반응이 상온 내지 환류 온도의 C1 내지 C4의 알콜과 물의 혼합물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법
- 제11항에 있어서, 알콜 내 물의 함량이 0.5 내지 9.5 중량%인 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 잘레플론의 제조방법.
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