CZ200471A3 - Způsob purifikace N-[3-(3-kyanopyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu (zaleplon) a krystalické formy zaleplonu připravitelné tímto způsobem - Google Patents
Způsob purifikace N-[3-(3-kyanopyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu (zaleplon) a krystalické formy zaleplonu připravitelné tímto způsobem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200471A3 CZ200471A3 CZ200471A CZ200471A CZ200471A3 CZ 200471 A3 CZ200471 A3 CZ 200471A3 CZ 200471 A CZ200471 A CZ 200471A CZ 200471 A CZ200471 A CZ 200471A CZ 200471 A3 CZ200471 A3 CZ 200471A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- zaleplon
- solution
- water
- organic solvent
- solvent
- Prior art date
Links
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 359
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 title claims abstract description 286
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 88
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 112
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 38
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- ZMUMYMWAIXXLIY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-n-ethylacetamide Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C2=NC3=C(C#N)C=NN3C=C2)=C1 ZMUMYMWAIXXLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 13
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 3-cyanopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 7
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- UXWJJVRASIHSQS-MDZDMXLPSA-N n-[3-[(e)-3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]phenyl]-n-ethylacetamide Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C(=O)\C=C\N(C)C)=C1 UXWJJVRASIHSQS-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 4
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229940061368 sonata Drugs 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- YMJLEPMVGQBLHL-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NN1 YMJLEPMVGQBLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTBWWPIIRKWDDL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n,n-diethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCN(CC)S(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CTBWWPIIRKWDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930182851 human metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- AFZTYHRVDOKRKV-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 AFZTYHRVDOKRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004482 other powder Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
- Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Description
Odkazy na příbuzné přihlášky
Tato přihláška nárokuje prospěch US patentové přihlášky č. 10/170 673, podané 12. června 2002. Tato přihláška také nárokuje prospěch US patentové přihlášky č. 60/309 391, podané 1. srpna 2001; 60/317 907, podané 6. září 2001 a 60/388 199, podané 12. června 2002. Všechny tyto přihlášky jsou zde uvedeny jako odkaz.
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká anxiolytického, antiepileptického, sedativního, hypnotického činidla a činidla relaxujícího kosterní svaly, zaleplonu. Zejména se předkládaný vynález týká posledního stupně zpracování zaleplonu a zejména krystalických forem léčiva dostupného úpravami v posledním stupni zpracování. Vynález se dále týká N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-aJpyrimidin-5-yl) fenylj-N-ethylacetamidu (4), regioizomeru zaleplonu. Vynález se také týká HPLC metod pro analýzu a zkoušení zaleplonu.
Dosavadní stav techniky
Zaleplon vykazuje anxiolytické, antipepileptické, sedativní a hypnotické vlastnosti. Byl schválen U. S. Food and Drug Administration pro krátkodobou léčbu insomnie a je dostupný na předpis pod obchodní značkou Sonata®. Molekulární struktura zeleplonu je známá a může být znázorněna následovně:
• · • · • ·
Název zaloplenu podle IUPAC je N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5a]pyrimidin-7-yl) f enyl]-N-ethylacetamid.
US patent č. 4 626 538 („patent '538) poskytuje obecnou metodologii pro přípravu zaleplonu a strukturně příbuzných sloučenin. V příkladu 2 patentu '538, reaguje N-(3-acetylfenyl)ethanamid 1 s dimethylacetalem dimethylformamidu za vzniku N-[3-[3- (dimethylamino) -l-oxo-2-propenyl) ]fenyl-N-acetamidu 2 .
V příkladu 7 patentu '538 se primární amid acetamidu 2 alkyluje s ethyljodidem za vzniku N-[3-]3-(dimethylamino)-1-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu 3. Zaleplon se připraví v příkladu 14 kondenzací ethylacetamidu 3 a 3-amino-4-kyanopyrazolu 4 v refluxující ledové kyselině octové. Zaleplon se zpracuje rozdělením netěkavých částí mezi nasycený hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan, sušením organické fáze, převedením organické fáze přes adsorbent (křemičitan hořečnatý) , přidáním hexanu k organické fázi, ochlazením organické fáze a sebráním pevných částí, které vznikly v organické fázi. Uvádí se, že produkt má teplotu tání 186 až 187 °C. Celková syntéza je znázorněna ve schématu 1. Patent '538 neindikuje vznik vedlejších produktů v kterékoliv reakci, ani neuvádí, jak by se vedlejší produkty měly separovat ze zaleplonu, pokud by vznikly.
• · · · · · · · * • · · · · · · · · · · · • ·«··· ·· ··· ····
Zaleplon (a) dimethylacetal dimethylformamidu, refl.; (b) ethyljodid, hydrid sodný, DMF; (c) ledová kyselina octová, refl.
U.S. patent č. 5 714 607 („patent '607) popisuje zlepšený postup přípravy zaleplonu. Podle patentu '607 se zaleplon může získat ve zlepšeném výtěžku a čistotě, jestliže se finální stupeň patentu '538 modifikuje přidáním vody do rozpouštědla kyseliny octové v množství od okolo 10 % do okolo 85 % (objem/objem). Jak se uvádí v patentu '607, zlepšené podmínky zkrátí reakční dobu od okolo 3-3,5 hodiny na okolo 1-3,5 hodiny. Podle tabulky 1 patentu '605, zaleplon se získá ve výtěžcích v rozsahu od okolo 81,7-90 % a čistota (HPLC) je od 98,77 do 99,4 %. V každém z příkladů se zaleplon získá krystalizaci z reakčních směsí, což byly směsi vody a kyseliny octové. Patent '538 neindikuje, že vznikají v tomto postupu vedlejší produkty nebo neuvádí, jak by měly být vedlejší produkte separovány, pokud by vznikly.
Obecně, U.S. patentová přihláška č. 10/170 673, nacházející se v řízení, popisuje způsob přípravy zaleplonu kondenzací N-ethylacetamidu 3 a pyrazolu 4 nebo jejich kyselých adičních solí v reakčním prostředí, obsahující vodu a s vodou mísitelné organické rozpouštědlo.
U.S. patentová přihláška č. 10/170 673, podaná 12. června 2002 je zde uváděna jako odkaz.
• * • · · » · · •· ·« 6« ·
Aby se získalo nové léčivo schválené pro trh,výrobci musí prokázat příslušným úřadům důkaz, že léčivo je přijatelné pro podání lidem. Takové podání musí zahrnovat, mezi jiným, analytická data, která uvádějí profil nečistot produktu .a která demonstrují, že produkt neobsahuje žádné nečistoty nebo že nečistoty jsou přítomné pouze v zanedbatelném množství. Pro takovou demonstraci jsou nutné analytické metody schopné detekovat nečistoty a referenční standardy pro jejich identifikaci a zkoušení. Existuje také potřeba referenčních standardů pro takové analytické metody.
U.S. Food and Drug Administration's Center for Drug Evaluation and Research (CDER) vydalo směrnice doporučující, aby přihlašovatelé nových a generických léčiv identifikovali organické nečistoty v množství 0,1% nebo větším v aktivní složce léčiva. „Guideline on Impurities in New Drug
Substances 61 Fed. Reg. 371 (1996), „Guidance for Industry ANDAs: Impurities in Drug Substances 64 Fed. Reg. 67917 (1999). Pokud není nečistota lidský metabolit, nebyla testována na bezpečnost nebo nebyla přítomná v kompozici, která byla prokázána jako bezpečná v klinických zkouškách,
CDER dále doporučuje, aby žadatelé o léčivo snížili množství nečistot v aktivní složce pod 0,1 %. Proto existuje potřeba izolovat nečistoty v léčivých substancích, aby mohla být studována jejich farmakologie a toxikologie.
Krystalické formy, které zahrnují polymorfy a pseudopolymorfy, jsou zřetelné pevné látky, sdílející stejný strukturní vzorec, mající různé fyzikální vlastnosti v důsledku různých konformaci a/nebo orientací molekuly v jednotkové buňce. Jedna fyzikální vlastnost, která se velmi, liší mezi krystalickými formami je rozpustnost, která může ovlivňovat biologickou dostupnost. Krystalické formy sloučeniny mohou být rozlišeny v laboratoři práškovou rentgenovou difrakční spektroskopií. Obecný přehled krystalických forem (t.j. polymorfů a pseudopolymorfů) a « » • · • »···« » ··«··· ·· A · ·· farmaceutické aplikace polymorfů viz. G. M. Wall, Pharin Manuf. 3, 33 (1986); . K. Haleblian a W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); a J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).
Objevení nových krystalických forem farmaceuticky užitečných sloučenin poskytuje novou možnost pro zlepšení výkonnostních charakteristik farmaceutického produktu. Rozšiřuje repertoár materiálů, které mají formulační pracovníci k dispozici pro návrh, například farmaceutických dávkových forem léčiva s cílovým profilem uvolňování nebo o jiné požadované charakteristiky. Předkládaný vynález poskytuje nové krystalické formy zaleplonu.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 představuje 13C NMR spektrum pro regioizomer zaleplonu.
Obrázek 2 představuje hmotnostní spektrum regioizomeru zaleplonu.
Obrázek 3 představuje 1H NMR spektrum regioizomeru zaleplonu. Obrázek 4 zobrazuje práškový rentgenový difraktogram formy I zaleplonu.
Obrázek 5 zobrazuje práškový rentgenový difraktogram formy II zaleplonu.
Obrázek 6 zobrazuje práškový rentgenový difraktogram formy III zaleplonu.
Obrázek 7 zobrazuje práškový rentgenový difraktogram formy IV zaleplonu.
Obrázek 8 zobrazuje práškový rentgenový difraktogram formy V zaleplonu.
Obrázek 9 představuje HPLC chromatogram zaleplonu získaný za použití HPLC metody podle předkládaného vynálezu.
Obrázek 10 představuje HPLC chromatogram regioizomeru získaného za použití metod podle předkládaného vynálezu.
• · • ft · · ·
Podstata vynálezu
N-[3- (3-Kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamid 5 mající strukturní vzorec
(5) vzniká jako hlavní vedlejší produkt v kondenzačním stupni reakce popsané v U.S. patentové přihlášce č. 10/170 673. Tato sloučenina, dříve neznámá v chemické literatuře a diskutovaná dále, může sloužit jako referenční standard při analýze zaleplonu. Sloučenina 5 je regioizomer zaleplonu, který se liší od zaleplonu v poloze N-ethyl-N-acetylaminofenylové skupiny na kondenzovaném heterocyklickém systému. Tvorba regioizomeru 5 může být objasněna buď (1) 1,2-adici 3-aminoskupiny kyanopyrazolu 4 s eliminaci vody a Michaelovou adici atomu dusíku 2 pyrazolu na konjugovanou dvojnou vazbu C=C nebo (2) Michaelovou adicí atomu dusíku 2 pyrazolu a cyklizaci 3-aminoskupiny na ketoskupinu. Ať regioizomer 5 vzniká jakýmkoli mechanismem, hlavní fakt spočívá v tom, že se jedná o nežádoucí hlavní vedlejší produkt v životaschopných komerčních preparátech zaleplonu.
Za podmínek uvedených v patentové přihlášce 10/170 673, regioizomer 5 typicky tvoří okolo 0,2 až 0,5 % vzhledem k žádanému izomeru.
Tak v jednom aspektu se předkládaný vynález týká N-[3-(3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu, uváděném jako zaleplonový regioizomer nebo regioizomer zaleplonu.
• · · · ···* · · · · • «···· · · ··· · · · · · • «······· ··«> ·· ·· ·· · · ·
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká metody přípravy N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu, zahrnující stupně reakce směsi N-[3-[3-(dimethylamino) -l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu, 3-amino-4-kyanopyrazolu a silné kyseliny, v kapalném reakčním prostředí vody a alespoň jednoho s vodou se mísitelného organického rozpouštědla prostého volných skupin karboxylové kyseliny, neutralizaci reakční směsi za vzniku surového produktu a separaci N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu od ostatních složek surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu jako elučního činidla, kde množství silné kyseliny je na molové bázi alespoň 10 x větší než množství jak N-[3-(3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu tak 3-amino-4-kyanpyrazolu, bez ohledu na to, který jev přebytku nebo kterýkoliv z nich, pokud se použijí v přibližně ekvimolárním množství.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká metody přípravy N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu, zahrnující stupně reakce směsi N-[3-[3-(dimethylamino) -l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu, 3-amino-4-kyanopyrazolu a silné kyseliny, v kapalném reakčním prostředí vody a alespoň jednoho s vodou se mísitelného organického rozpouštědla prostého volných skupin karboxylové kyseliny, neutralizaci reakční směsi za vzniku surového produktu a separaci N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu od ostatních složek surového produktu chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu jako elučního činidla, kde množství silné kyseliny je na molové bázi alespoň 20 x větší než množství jak N-[3-(3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu tak 3-amino-4-kyanpyrazolu, bez ohledu na to, který je v přebytku nebo kterýkoliv z nich, pokud se použijí v přibližně ekvimolárním množství.
Zaleplon a regioizomer 5 se obtížně oddělují, vzhledem ke své strukturní podobnosti. Existuje proto potřeba ve farmacii pro postup čištění zaleplonu, který je ve směsi s regioizomerem. Předkládaný vynález splňuje tuto potřebu s postupem srážení, který je účinný pro separaci dvou sloučenin. Je třeba vzít v úvahu, že předkládaná metoda čištění zaleplonu je rovněž účinná ve snížení nebo eliminaci dalších nečistot.
Tak v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob čištění zaleplonu, například surového zaleplonu, který může být ve směsi s regioizomerem zaleplonu a dalších nečistot srážením pevné fáze obohacené o zaleplon z roztoku tvořeném ze surového zaleplonu z jakéhokoliv zdroje. Roztok může být tvořen rozpuštěním surového zaleplonu získaného z jakéhokoliv zdroje v organickém rozpouštědle za zvýšené teploty. Čištěný zaleplon může být vysrážen z roztoku ochlazením roztoku ze zvýšené teploty, použitím antirozpouštědla nebo použitím antirozpouštědla a chlazením. V jednom postupu se přidá antirozpouštědlo k roztoku za zvýšené teploty. Za použití prostředků k čištění se může získat zaleplon v podstatě prostý regioizomerů.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob čištění zaleplonu, který může být ve směsi s regioizomerem zaleplonu a dalších nečistot srážením pevné fáze obohacené o zaleplon z roztoku tvořeném ze surového zaleplonu z jakéhokoliv zdroje. Roztok může být tvořen rozpuštěním surového zaleplonu v organickém rozpouštědle za zvýšené teploty, kde organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří alkoholy, ketony, ethery, karboxylové kyseliny, estery karboxylových kyselin, nitrily, aromatické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky, směsi kterýchkoliv z nich a směsi jednoho nebo více z nich s vodou. Čištěný zaleplon může být vysrážen z roztoku ochlazením roztoku ze zvýšené teploty, • a « · aa aaa aaaa a aaaa aa a < a a a a* · a a použitím antirozpouštědla nebo použitím antirozpouštědla a chlazením. V jednom postupu se přidá antirozpouštědlo k roztoku za zvýšené teploty. Za použití prostředků k čištění se může získat zaleplon v podstatě prostý regioizomerů a ostatních nečistot.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob čištění zaleplonu, který může být ve směsi s regioizomerem zaleplonu a dalších nečistot srážením pevné fáze obohacené o zaleplon z roztoku tvořeném ze surového zaleplonu z jakéhokoliv zdroje. Roztok může být tvořen rozpuštěním surového zaleplonu v organickém rozpouštědle za zvýšené teploty, kde organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, 2-propanol, aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, diethylether, methyl-terc-butylether, kyselina octová, kyselina propionová, ethylacetát, izobutylacetát, acetonitril, akrylonitril, benzen, toluen, xyleny, dichlormethan a chloroform. Čištěný zaleplon může být vysrážen z roztoku ochlazením roztoku ze zvýšené teploty, použitím antirozpouštědla nebo použitím antirozpouštědla a chlazením. V jednom postupu se přidá antirozpouštědlo k roztoku za zvýšené teploty. Za použití prostředků k čištění se může získat zaleplon v podstatě prostý regioizomerů a ostatních nečistot.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob čištění zaleplonu, který může být ve směsi s regioizomerem zaleplonu a dalších nečistot srážením pevné fáze obohacené o zaleplon z roztoku tvořeném ze surového zaleplonu. Roztok se může získat rozpuštěním surového zaleplonu v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě a může mít koncentraci mezi okolo 100 mM a okolo 1 M. Čištěný zaleplon může být vysrážen z roztoku ochlazením roztoku ze zvýšené teploty, použitím antirozpouštědla nebo použitím antirozpouštědla a chlazením.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob čištění zaleplonu, který může být ve směsi s regioizomerem • a « · β · « · zaleplonu a dalších nečistot srážením pevné fáze obohacené o zaleplon z roztoku tvořeném ze surového zaleplonu z jakéhokoliv zdroje. Roztok se může získat rozpuštěním surového zaleplonu v organickém rozpouštědle (zejména kyselině octové, methanolu, ethanolu, 2-propanolu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo acetonu) při zvýšené teplotě. Přidá se antirozpouštědlo (zejména voda), přičemž se roztok udržuje při zvýšené teplotě. Čištěný zaleplon může být vysrážen z roztoku ochlazením roztoku ze zvýšené teploty, použitím antirozpouštědla nebo použitím antirozpouštědla a chlazením. V jednom provedení postupu se přidá k roztoku antirozpouštědlo při zvýšené teplotě.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob čištění zaleplonu, který může být ve směsi s regioizomerem zaleplonu a dalších nečistot srážením pevné fáze obohacené o zaleplon z roztoku tvořeném ze surového zaleplonu z jakéhokoliv zdroje. Roztok se může získat rozpuštěním surového zaleplonu v organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě. Čištěný zaleplon může být vysrážen z roztoku ochlazením roztoku ze zvýšené teploty, použitím antirozpouštědla nebo použitím antirozpouštědla a chlazením. V jednom provedení postupu se přidá k roztoku antirozpouštědlo při zvýšené teplotě. Podle čistícího postupu se získá zaleplon obsahující alespoň o okolo 50 %, stejně jako o okolo 70 % méně regiomeru zaleplonu ve srovnání se surovým zaleplonem použitým jako výchozí materiál v postupu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob čištění zaleplonu, který může být ve směsi s regioizomerem zaleplonu a dalších nečistot srážením pevné fáze obohacené o zaleplon z roztoku tvořeném ze surového zaleplonu z jakéhokoliv zdroje. Roztok se může získat rozpuštěním surového zaleplonu v organickém rozpouštědle, vybraném acetonitrilu a ethanolu při zvýšené teplotě. Přidá se antirozpouštědlo, přičemž se roztok udržuje při zvýšené teplotě. Pokud se použije jako rozpouštědlo acetonitril, antirozpouštědlem je voda. Pokud se použije jako rozpouštědlo ethanol, antirozpouštědlem je hexan. Čištěný zaleplon může být vysrážen z roztoku ochlazením roztoku ze zvýšené teploty.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká postupu čištění zaleplonu, který zahrnuje následující stupně: formování roztoku tuhé látky obsahující zaleplon v ethanolu, srážení pevné látky obohacené o zaleplon, vzhledem k pevné látce obsahující zaleplon použitý k přípravě roztoku za použití antirozpouštědla, kterým je voda, izolaci vysrážené pevné látky, která je obohacena o zaleplon, formování roztoku vysrážené pevné látky obohacené o zaleplon stupně v ethanolu, vysrážení pevné látky z roztoku bezprostředního předchozího stupně bez použití antirozpouštědla, izolace pevné látky dále obohacené o zaleplon.
Charakterizace v podstatě čistého zaleplonu získaného z procesu čištění vede k zjištění, že určitý proces provedení produkuje nové krystalické formy zaleplonu a proto předkládaný vynález dále poskytuje nové krystalické formy zaleplonu, které jsou přístupné dílčími kroky čištění vhodným výběrem rozpouštědla, antirozpouštědla a/nebo dalších podmínek.
Tak v jednom aspektu, předkládaný vynález poskytuje krystalickou formu II zaleplonu, charakterizovanou práškovým rentgenovým difraktogramem mající píky při 7,9, 10,7, 12,5,
14, 9, 16, 9, 17, 9, 21,3, 24, 0, 25,2, 25, 9, 27,0 a 27,5 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
V dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje krystalickou formu III zaleplonu, charakterizovanou práškovým rentgenovým difraktogramem mající píky při 15,4, 18,1, 21,1, 26,8 a 27,5 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
Ještě v dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje krystalickou formu III zaleplonu, charakterizovanou práškovým rentgenovým difraktogramem mající píky při 15,4, 18,1, 21,1, 26,8 a 27,5± 0,2 stupňů dvě-theta a dále charakterizovanou « β rentgenovými difrakčními píky (reflexe) při 11,6, 17,6, 19,0, 20,0 a 22,2 stupňů dvě-theta.
Ještě dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje krystalickou formu IV zaleplonu, charakterizovanou práškovým rentgenovým difraktogramem mající píky při 8,1, 14,5, 17,3,
21,3 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
Ještě v dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje krystalickou formu IV zaleplonu, charakterizovanou práškovým rentgenovým difraktogramem mající píky při 8,1, 14,5, 17,3,
21,3 ±0,2 stupňů dvě-theta a dále charakterizovanou rentgenovými difrakčními píky při 10,6, 11,1, 14,1, 15,6,
18,0, 18,2, 20, 1, 20, 3, 24,3, 25, 0, 25, 9, 26, 7, 27,9 a 29,5 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
Ještě v dalším aspektu se předkládaný vynález týká krystalického zaleplonu ve formě V, charakterizovaný rentgenovými difrakčními píky při 8,0, 14,8 a 17,0 ±0,2 stupňů dvě-theta.
Ještě v dalším aspektu se předkládaný vynález týká krystalické formy V zaleplonu, charakterizovanou rentgenovými difrakčními píky při 8,0, 14,8 a 17,0 ±0,2 stupňů dvě-theta a dále charakterizovanou rentgenovými difrakčními píky při 10,7, 11,0, 12,5, 15,4, 16,5, 17,7, 21,3, 25,7 a 26,5 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy zaleplonu v krystalické formě II, zahrnující následující stupně: formování roztoku zaleplonu v organickém rozpouštědle, které je mísitelné nebo znatelně rozpustné ve vodě; kontakt roztoku s vodou k vyvolání krystalizace zaleplonu a separaci formy II zaleplonu z organického rozpouštědla a vody.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy zaleplonu v krystalické formě II, zahrnující následující stupně: formování roztoku zaleplonu v organickém rozpouštědle, které je mísitelné nebo znatelně rozpustné ve • · vodě; kontakt roztoku s trojnásobným objemem vody, případně ochlazení na teplotu okolo 0 °C k vyvolání krystalizace zaleplonu a separaci formy II zaleplonu z organického rozpouštědla a vody.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy formy III zaleplonu, zahrnující následující stupně: formování roztoku zaleplonu v acetonitrilu, přidání vody k roztoku za zvýšené teploty, vysrážení zaleplonu z roztoku ochlazením a separaci zaleplonu III z acetonitrilu a vody.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy krystalické formy IV zaleplonu, zahrnující následující stupně: formování roztoku zaleplonu v rozpouštědlovém systému vybraném ze skupiny, kterou tvoří 2-propanol a směsi tetrahydrofuranu a vody, vysrážení zaleplonu z roztoku a separaci formy IV zaleplonu z rozpouštědlového systému.
Předkládaný vynález dále poskytuje nové způsoby přípravy známých krystalických forem zaleplonu.
Tak v jednom aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy formy I zaleplonu zahrnující následující stupně: formování suspenze zaleplonu v kapalině při zvýšené teplotě, kde kapalina může být vroucí voda nebo vysoce vroucí uhlovodík, pokud zmíníme pouze dvě, ochlazení suspenze a separaci formy I zaleplonu z kapaliny.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy formy I zaleplonu, zahrnující následující stupně: tavení zaleplonu, ztuhnutí zaleplonu ochlazením a mletí tuhé formy zaleplonu za získání formy I zaleplonu.
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy krystalické formy I zaleplonu, zahrnující následující stupně: rozpuštění zaleplonu v organickém rozpouštědle za zahřívání, případně přidání apolárního organického antirozpouštědla k vzniklému roztoku, vyvolání srážení zaleplonu ochlazení a separaci formy I zaleplonu.
• · · · ·· · · · ··· • ····· · · · · · ···· • · · · · · · · · ··«· ·· ·· · · · · ·
Ještě v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy formy I zaleplonu, zahrnující následující stupně: rozpuštění zaleplonu v organickém rozpouštědle za zahřívání, přidání apolárního organického antirozpouštědla k roztoku, vyvolání srážení zaleplonu ochlazením a separaci formy I zaleplonu.
Jsou rovněž poskytovány farmaceutické kompozice, obsahující krystalové formy zaleplonu popsané v tomto dokumentu - samotné nebo v kombinaci - ,metody léčby, například insomnie, za použití kterékoliv z těchto farmaceutických kompozic.
Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí HPLC metod pro analýzu a zkoušení zaleplonu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje HPLC metodu pro zkoušení zaleplonu, zahrnující následující stupně: rozpuštění vzorku zaleplonu ve směsi ředidla tvořeného acetonitrilem a vodou 1:1, injektování vzorku roztoku (cca 10 μΐ) do 100 mm x 4 mm, 3 μπι RP-18 HPLC kolony, eluováni vzorku z kolony při 1 ml/min. za použití směsi acetonitrilu (28 objem. %) a pufru na bázi formiátu amonného (72 objem. %,
0,005 M, pH = 4) jako eluentu a měření obsahu zaleplonu v relevantním vzorku při vlnové délce 245 nm s UV detektorem.
Popis výhodného provedení
Předkládaný vynález poskytuje způsob, který je zejména použitelný pro zvýšení čistoty surového zaleplonu, který může být směsí zaleplonového regioizomeru a ostatních nečistot. Předkládaný vynález také poskytuje způsob obohacení takových směsí o regioizomer (5) a tím usnadnění izolace regioizomeru představuje další provedení předkládaného vynálezu.
Surový zaleplon užitečný v několika provedeních předkládaného vynálezu může být poskytován jako kondenzovaný, nečištěný nebo částečně čištěný konečný produkt chemických • · • · · · • · e syntéz, jako jsou syntézy popsané v U.S. patentech č. 4 626 538, 5 714 607 a U.S. patentové přihlášce č. 10/170 673 nebo z jakéhokoliv zdroje.
Sloučenina N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamid (5), regioizomer zaleplonu byl popsán jako hlavní nečistota při syntéze zaleplonu, vycházeje z 3-amino-4-kyanpyrazolu a N-[3-]3- (dimethylamino) -l-oxo-2-propenyl]fenyl]N-ethylacetamidu. Při reakčních podmínkách popsaných v U.S. prozatímní patentové přihlášce 60/297 635 je množství nečistoty regioizomeru v surovém produktu okolo 0,2 - 0,5 % (HPLC). Množství této nečistoty je silně závislé na reakčních podmínkách a, jak je popsáno dále, a reakční podmínky mohou být měněny tak, aby se tvořilo maximální množství regioizomeru a tím byla usnadněna jeho izolace a charakterizace.
Tak v dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy nového N-[3-(3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu (5), vycházeje z 3-amino-4-kyanopyrazolu a N-[3-[3- (dimethylamino) -l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu, jejich reakcí v přítomnosti kyseliny ve vodě nebo ve směsi vody a s vodou se mísitelného organického rozpouštědla v přítomnosti kyseliny. Množství regioizomeru (5) může být zvýšeno do 5 % (HPLC) použitím vysoké koncentrace silné kyseliny při syntéze. Toto usnadňuje izolaci a charakterizaci této nové sloučeniny.
Reakce se může provádět při 20 ° až 30 °C nebo vyšší teplotě až do teploty varu vody. Výhodná je teplota 20 ° až 30 °C. Jako rozpouštědla mísitelná s vodou se mohou použít jak polární protická (například kyselina octová, methanol, ethanol, izopropanol) nebo polární aprotická (například acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylformamid) rozpouštědla. Jako kyselina se může použít jak minerální (například chlorovodíková, sírová, fosforečná), tak organická (například octová, trifluoroctová, methansulfonová) kyselina. Výhodná je kyselina chlorovodíková.
Ve výhodném provedení se reakce provede ve vodě v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové a při teplotě okolo 25 °C. Izolace směsi zaleplonu a jeho regioizomeru (5) se může provést odpařením, filtrací, extrakcí nebo kombinací těchto metod.
Ve zvlášť výhodném provedení se po skončení reakce, reakční směs zředí s vodou a vysrážený zaleplon se odstraní filtrací. Poté následuje neutralizace k vysrážení směsi zaleplonu a regioizomeru 5. Další množství směsi se může získat extrakcí vodné fáze s vodou nemísitelnými organickými rozpouštědly, jako jsou ethylacetát, dichlormethan, chloroform a podobně.
Izolace sloučeniny 5 se může provést chromatografií. Mohou se použít sloupcová chromatografie, preparativní TLC nebo HPLC. Výhodná je sloupcová chromatografie. Jako náplň se může použít silikagel nebo oxid hlinitý. Výhodná náplň je silikagel. Jako eluční činidlo se mohou použít různá organická rozpouštědla nebo jejich směsi. Výhodné jsou směsi dichlormethanu a acetonu jako eluční činidla. Zvlášť výhodným elučním činidlem je směs dichlormethanu a acetonu v poměru 3:1 (objemově).
Izolovaná sloučenina 5 se charakterizuje a jeho struktura se prokáže 1H-NMR a 13C-NMR spektroskopií a rovněž hmotnostní spektroskopií.
Obrázek 1 ukazuje 13C NMR spektrum sloučeniny 5.
Hmotnostní spektrum s nízkým rozlišením El regioizomeru 5 je uvedeno na obrázku 2. 1H NMR regioizomeru 5 je ukázáno na obrázku 3. 1H a 13C NMR specifikace plků pro sloučeninu 5 jsou uvedeny dále.
Tabulka 1 Rezonanční specifikace 1H NMR
chemický posun (ppm) | multiplicita | intenzita | specifikace |
1,143 | triplet | 3H | 4-CH3(Et) |
1,876 | singlet | 3H | 1 -CH3 |
3,804 | kvadruplet | 2H | 3-CH2(Et) |
7,361 | dublet | 1H | 4'-CH |
7,532 | dublet | 1H | 6-CH |
7,613 | triplet | 1H | 5'-CH |
8,018 | singlet | 1H | 2'-CH |
8,159 | dublet | 1H | 6'-CH |
8,375 | singlet | 1H | 2-CH |
8,805 | dublet | 1H | 7-CH |
Tabulka 2 Rezonanční specifikace 13C
chemický posun (ppm) | specifikace |
12,89 | 4-CH3 |
22,68 | 1-CH3 |
43,84 | 3-CH2 |
83,17 | 3-C |
107,71 | 6-CH |
112,84 | CN |
127,17 | 6'-CH |
127,48 | 2'-CH |
130,62 | 5'-CH |
131,63 | 4'-CH |
136,67 | 7-CH |
137,46 | 1'-C |
144,1 | 3'-C |
148,31 | 2-CH |
149,99 | 9-C |
158,6 | 5-C |
169,9 | 2-CO |
V souladu s dalším provedením vynálezu, zaleplon se čistí srážením za regulovaných podmínek z roztoku připraveném ze surového zaleplonu. Nečistý a surový zalepon se může podrobit jednoduchému postupu zpracování za získání čistšího zaleplonu nebo postup může být opakován za získání zaleplonu v jakékoliv žádané dosažitelné úrovně čistoty, včetně zaleplonu v podstatě prostého regioizomeru.
Při postupu čištění podle předkládaného vynálezu se pevná látka obohacená o zaleplon vysráží z roztoku obsahující organické rozpouštědlo. Jako organická rozpouštědla se používají alkoholy, jako je methanol, ethanol a 2-propanol; ketony, jako je aceton, methylethylketon a methylizobutylketon; ethery, jako je tetrahydrofuran (THF), diethylether a methylterc-butylether; karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová a kyselina propionová; estery karboxylových kyselin, jako je ethylacetát a izobutylacetát; nitrily, jako je acetonitril a akrylonitril; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xyleny a halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a chloroform a jejich směsi. Voda se případně může spojit s organickým rozpouštědlem. Je třeba vzít v úvahu, že organické rozpouštědlo se vybere s ohledem na jeho bod mrazu a teploty, při kterých se proces provede budou takové, aby rozpouštědlo nemrzlo. Obecně, výhodná organická rozpouštědla jsou kyselina octová, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofura (THF), acetonitril, aceton, ethylacetát, toluen a dichlormethan.
Optimální koncentrace zaleplonu v roztoku je obecně v rozsahu od okolo 100 mM do okolo 1M, výhodněji od okolo 100 mM do okolo 700 mM. Organické rozpouštědlo se může zahřívat na vyšší teplotu, aby se získal homogenní roztok surové směsi ·««· ··· *·« • · » · · · · · · ·»· • *···· · » ··· ···· • ···«·«·« ·«·· ·· ·· ·· · · * zaleplonu. Výraz „zvýšená teplota jak se zde používá, znamená teplotu nad okolo 25 °C. Použití organického rozpouštědla které vře při požadované teplotě se vybere podle preference. Roztoky nasycené zaleplonem při teplotě, při které se tvoří roztok vedou k separaci zaleplonu od regioizomeru 5 tím účinněji, čím jsou roztoky nenasycenější. Výhodná je tvorba nasyceného roztoku.
Poté, co se surový zaleplon zcela rozpustí, vyvolá se srážení pevných látek obohacených o zaleplon z roztoku chlazením. Chlazení může být jak aktivní chlazení, vložením do vnější chladící lázně, kde dochází k výměně tepla mezi roztokem a chladící lázní nebo pasivní chlazení zastavením zahřívání. Výhodně se roztok ochladí na sníženou teplotu, výhodněji na teplotu okolo 5 až 10 °C. Srážení se také může indukovat pomoc antirozpouštědla, případně za chlazení. Výraz „snížená teplota, jak se zde používá, znamená teplotu pod okolo 20 °C.
Chlazení způsobuje srážení pevných látek obohacených o zaleplon ve vztahu k surové směsi zaleplon/regioizomer.
Po vysrážení pevných látek obohacených o zaleplon z roztoku se pevné látky oddělí z roztoku ochuzeného o zaleplon a získá se čistý zaleplon. Separace se může provést jakoukoli konvenční technikou pro odstranění pevných látek z kapalin, jako je filtrace nebo dekantace. Dále, separace případně zahrnuje obvyklé promývání a sušení pevných látek, jak je uvedeno v příkladech.
V jednom provedení postupu čištění se přidá k roztoku antirozpouštědlo. Výraz antirozpouštědlo, jak se používá v tomto dokumentu znamená jakoukoliv kapalinu, ve které je zaleplon málo rozpustný a která netvoří oddělenou kapalnou fázi během postupu. Výhodná antirozpouštědla zahrnují alifatické uhlovodíky a vodu, přičemž pentan, hexan, heptan, oktan, petrolether a voda jsou výhodnější a hexan a voda jsou nejvýhodnější. Poměr antirozpouštědla k organickému • · · « rozpouštědlu je výhodně od okolo 1:1 do okolo 4:1, výhodněji od okolo 1:1 do okolo 2:1.
Pokud se použije jako antirozpouštědlo alifatický uhlovodík, výhodná organická rozpouštědla jsou kyselina octová, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitril, aceton, ethylacetát, toluen a dichlormethan. Výhodná organická rozpouštědla, když se použije voda jako antirozpouštědlo jsou kyselina octová, methanol, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitril a aceton.
Pokud se použije antirozpouštědlo, je výhodné pracovat v nižším koncentarčním rozsahu. Výhodný koncentrační rozsah zaleplonu v organickém rozpouštědle, když se přidá antirozpouštědlo je od okolo 100 mM do okolo 400 mM. Antirozpouštědlo se výhodně přidá k roztoku před výskytem zákalu nebo sraženiny, výhodně se antirozpouštědlo přidá při zvýšené teplotě.
Antirozpouštědlo se může použít za účelem pomoci formovat nasycený nebo téměř nenasycený roztok, aby nebylo nutné odstraňovat přebytek nerozpuštěných pevných látek. Nenasycený roztok zaleplonu a regioizomeru se tvoří v organickém rozpouštědle. Antirozpouštědlo se přidává k roztoku, dokud se zaleplon nezačne srážet. Poté se teplota zvýší a/nebo se přidá další organické rozpouštědlo, dokud sraženina zaleplonu nepřejde opět do roztoku a postup čištění pokračuje srážením zaleplonu z takto vytvořeného roztoku.
Ve zvlášť výhodných provedeních může jednoduchá iterace postupu čištění snižovat obsah regioizomeru v surovém zaleplonu o 50 % nebo více, dokonce o 70 % nebo více. Takové snížení je velmi účinné, vezmeme-li v úvahu strukturní podobnost mezi zaleplonem a regioizomerem 5. Jednoduchá iterace postupu čištění může snížit poměr regioizomeru od hodnoty okolo 0,2 % v surovém zaleplonu do okolo 0,03 % v pevných látkách obohacených o zaleplon, což činí odstranění • · · · · · · * « * ' · • ····· ·« · · · · * · · • ······*· ····»· · · ·« ·· · % regioizomeru. Další snížení v množství regioizomeru může být dosaženo opakováním postupu čištění.
Použití antirozpouštědla může zvýšit získání zaleplonu bez podstatného snížení stupně separace. Jak je demonstrováno v příkladech, použití antirozpouštědla v kombinaci s reprezentativním výběrem organických rozpouštědel jednoznačně zvyšuje získání zaleplonu.
Postupem čištění podle vynálezu se může získat zaleplon s méně než 0,033 % regioizomeru (podle metody HPLC podle vynálezu).
Tak v dalším provedení předkládaný vynález poskytuje zaleplon mající čistotu alespoň okolo 98,5 % a nejvýhodněji alespoň okolo 99 %. Výraz čistotu jak se zde používá znamená procentovou oblast čistoty stanovenou HPLC metodou popsanou v tomto dokumentu. Tak zaleplon 99% čistoty (nebo 99% čistý zaleplon) znamená, že poměr oblasti píku pro zaleplon k součtu všech oblastí píků HPLC krát 100 je 99.
Bylo zjištěno, že při některém procesu čištění byly získány nové krystalické formy zaleplonu. Postup čištění po krocích se může použít k přípravě nových forem z čistého nebo znečištěného zaleplonu. Tyto nové formy mohou být také přístupné jakoukoli z dalších technik dosaženou empiricky.
Tyto nové formy jsou odlišitelné od zaleplonu, který je dostupný v Sonata® charakteristikami jejich rentgenových difraktogramů. Zaleplon, který je v Sonata® je v tomto popisu označen jako forma I. Zaleplon formy I má charakteristické píky v rentgenovém práškovém difraktogramů (obrázek 4) při 10,5, 14,5, 18,8, 17,3, 18,0 (silný), 19, 0, 20, 1, 21, 3, 24,4,
25, 9, 26, 7, 29, 4, 30, 7 ± 0,2 stupně dvě-theta.
Zaleplon formy II se může připravit podle následujícího postupu čištění po krocích za použití ledové vody jako antirozpouštědla a ve vodě mísitelného nebo v podstatě ve vodě rozpustného rozpouštědla. Zejména se zaleplon formy II může připravit rozpuštěním zaleplonu v podstatě ve vodě rozpustném nebo s vodou mísitelném organickém rozpouštědle, vybraném z těch, které jsou popsány shora. Výhodná organická rozpouštědla pro získání zaleplonu formy II jsou kyselina octová, ethanol, 2-propanol, THF, acetonitril a aceton.
Zaleplon formy II se může srážet při kterékoliv teplotě, ale teplota je obvykle teplota okolí nebo zvýšená. K optimalizaci získání zaleplonu je výhodné nasytit organické rozpouštědlo zaleplonem při zvýšené teplotě. Poté se přidá ke směsi ledová voda. Poměr organického rozpouštědla a ledové vody může být od okolo 1:2 do okolo 1:5 (objemově), přičemž výhodný poměr je okolo 1:3 (objemově). Ačkoliv přidání ledové vody ochladí směs, směs organické rozpouštědlo/voda se výhodně dále ochladí, je-li to nezbytné na teplotu okolo 5 až 10 °C. Směs by se měla při přidávání vody a chlazení míchat. Za výhodných podmínek je krystalizace formy II v podstatě kompletní během okolo jedné hodiny nebo kratší doby, načež se může separovat, včetně případného promytí a sušení a získá se krystalický zaleplon formy II.
Zaleplon formy II je charakterizován práškovým rentgenovým difraktogramem (obrázek 5), mající charakteristické píky při 7,9 (silný), 110, 7, 12,5, 14,9, 16, 9, 17,9, 21,3, 24,0, 25,2, 25,9, 27,0 a 27,5 ±0,2 stupňů dvě-theta. Tento a další práškové rentgenové difraktogramy v obrazcích byly získány na práškovém rentgenovém difraktometru Scintag model X'TRA opatřeném měděnou anodovou elektronkou a detektorem v pevném stavu. Vzorky se připravovaly opatrně a roztíráním v achátové třecí misce, aby se snížila preferenční orientace. Nebyla pozorována žádná ztráta krystalinity během tření. Práškový vzorek se nasypal do kruhové dutiny držáku vzorku a lisoval se hladkou deskou, aby se získal hladký povrch. Kontinuální skeny se provedly od 2 do 40 0 při 3 °/minutu. Zapsané polohy píků se uvažovaly s přesností ±0,05 °. Pro odborníka v rentgenové krystalografii je zřejmé, že polohy stanovené na různých zařízeních se mohou lišit o ± 1 °.
• 4 4 4 · * · · 4*4 • 444 4 4* 4 · 4 «4 4 4 4444 · 4 » *
4444· * * 4 4 · » « * 4 • · · 4 ♦ 4 «4«
44*4 44 44 44 44 4
Zaleplon formy III se může připravit rozpuštěním zaleplonu v refluxujícím acetonitrilu, přidáním vody k refluxujícímu roztoku v množství od okolo 2:1 (objemově) do okolo 4:1 (objemově), výhodně okolo 3:1 (objemově) vzhledem k acetonitrilu a chlazením směsi na okolo 5 až 10 °C bez míchání.
Zaleplon formy III je charakterizován práškovou rentgenovou difrakční spektroskopií a bylo zjištěno, že má charakteristické píky v difraktogramu (obrázek 6) při 15,4,
18,1, 19,0, 21,1, 26,8 a 27,5 ± 0,2 stupňů dvě theta.
Zaleplon formy III je dále charakterizován píky v difrakci rentgenového záření při 11,6, 17,6, 19,0, 20,0 a 22,2 ±0,2 stupně dvě theta.
Nová krystalická forma zaleplonu označená jako forma IV se může připravit formováním roztoku zaleplonu ve směsi 1:1 (objemově) vody a THF při zpětném toku a ochlazením roztoku na teplotu místnosti bez míchání. Oddělením vysrážené pevné látky se získá zaleplon formy IV. Forma IV se také může připravit formováním roztoku zaleplonu v 2-propanolu při zpětném toku, ochlazením roztoku na 5 až 10 °C bez míchání a oddělením vysrážené pevné látky.
Zaleplon formy IV je charakterizován práškovou rentgenovou difrakční spektroskopií a bylo zjištěno, že má charakteristické píky v difraktogramu (obrázek 7) při 8,1, 14,5, 17,3,
21,3, 24,3, 25, 0, 25, 9, 26, 7, 27,9, 29, 5 ± 0,2 stupňů dvětheta.
Zaleplon formy IV může být dále charakterizován píky v diagramu difrakce rentgenového záření při 10,6, 11,1, 14,1,
15, 6, 18,0, 18,2, 20, 1, 20, 3, 24,3, 25, 0, 25, 9, 26, 7, 27, 9 a 29,5 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
Ještě další nová krystalická forma zaleplonu, forma V, se získá podle příkladů U.S. patentové přihlášky č. 10/170 673, uváděné zde jako odkaz.
Zaleplon formy V je charakterizován práškovou rentgenovou difrakční spektroskopií a bylo zjištěno, že má charakteristické píky v difraktogramu (obrázek 8) při 8,0, 14,8 a 17,0 ±0,2 stupňů dvě theta.
Zaleplon formy V je dále charakterizován píky v difrakci rentgenového záření při 10,7, 11,0, 12,5, 15,4, 16,5, 17,7, 21,3, 25,7 a 26,5 ± 0,2 stupně dvě theta.
Předkládaný vynález dále poskytuje nové způsoby přípravy známé formy I zaleplonu. V jednom postupu přípravy krystalické formy I zaleplonu se zaleplon suspenduje ve vodě a zahřívá se při zpětném toku. Suspenze se poté ochladí na teplotu místnosti. Krystaly se filtrují a suší a získá se krystalická forma I zaleplonu.
Podle dalšího způsobu přípravy formy I zaleplonu se zaleplon smíchá na kaši ve vysokovroucích uhlovodících. Uhlovodíky se vyberou z toluenu, xylenů, tetrahydronaftalenu a podobně. Vhodná teplota může být teplota od okolo 100 °C do teploty tání zaleplonu. Po zpracování při vysoké teplotě se suspenze poté ochladí na teplotu místnosti. Krystaly se odfiltrují a po vysušení se získá krystalický zaleplon formy I.
Podle dalšího provedení postupu pro přípravu zaleplonu formy I se zaleplon roztaví a roztavený zaleplon se ochladí na teplotu místnosti a mele se za získání krystalického zaleplonu formy I.
Nové formy zaleplonu II, III, IV a V jsou výhodné pro dodávání zaleplonu do gastrointestinálního traktu, mukusních membrán a oběhového systému pacienta, který trpí insomnií.
Mohou být formulovány do farmaceutického produktu jako Sonata® nebo jiné dávkové formy.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují zaleplon formy II, III, IV a V, případně ve směsi s jinými formami nebo amorfním zaleplonem a/nebo ostatními aktivními složkami. Vedle aktivních složek, farmaceutické prostředky podle vynálezu ·
• · • · · ·»· · · ř «·»····» ···· ·· ·· ·· ·· · mohou obsahovat jednu nebo více pomocných látek. Pomocné látky se přidávají k prostředku pro různé účely.
Ředidla zvyšují objem pevných farmaceutických prostředků a mohou činit farmaceutickou dávkovou formu obsahující prostředek snazší při manipulaci pro pacienta a pečovatele. Ředidla pro pevné prostředky zahrnují například mikrokrystalickou celulózu (například Avicel®) , mikrojemnou celulózu, laktózu, škrob, předželatinovaný škrob, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, cukr, dextráty, dextrin, dextrózu, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, fosforečnan vápenatý, kaolin, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, manitol, polymethakryláty (například Eudragit®), chlorid draselný, práškovou celulózu, chlorid sodný, sorbitol a mastek.
Pevné farmaceutické prostředky, které jsou lisované do dávkové formy jako je tableta, mohou obsahovat pomocné látky, jejichž funkce spočívá v napomáhání vázání aktivní složky a ostatní pomocné látky spolu po lisování. Pojivá pro pevné farmaceutické prostředky zahrnují akacii, kyselinu alginovou, karbomer (například karbopol), sodnou karboxymethylcelulózu, dextrin, ethylcelulózu, želatinu, guarovou gumu, hydrogenovaný rostlinný olej, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu (například Klucel ) , hydroxypropylmethylcelulózu (například Methocel , kapalnou glukózu, křemičitan hlinitohořečnatý, maltodextrin, methylcelulózu, polymethakryláty, povidon (například Kollidon®, Plasdon®), předželaitinovaný škrob, alginát sodný a škrob.
Rychlost rozpouštění lisovaného farmaceutického prostředku v žaludku pacienta může být zvýšena přidáním dezintegračního činidla k prostředku. Dezintegrační činidla zahrnují kyselinu alginovou, karboxymethylcelulózu vápenatou, sodnou karboxymethylcelulózu (například Ac-Di-Sol®, Primellose®) , koloidní.oxid křemičitý, kroskarmelóza sodná, króspovidon • · (například Kollidin, Polyplasdone®), guarovou gumu, křemičitan hořečnatohlinitý, methylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, polacrillín vápenatý, práškovou celulózu, předželatinovaný škrob, alginát sodný, glykolát sodného škrobu (například Explotab®) a škrob.
Za účelem zlepšení tokových vlastností nelisovaných pevných prostředků a ke zlepšení přesnosti dávkování se přidávají kluzná činidla. Pomocné látky, které mohou působit jako kluzná činidla zahrnují koloidní oxid křemičitý, trisilikát hořečnatý, práškovou celulózu, škrob, mastek a fosforečnan vápenatý.
Pokud se dávková forma, jako je tableta připravuje lisováním práškové kompozice, kompozice se podrobí lisování z lisovadla. Některé pomocné látky a aktivní složky mají tendenci ulpívat na povrchu lisovadla, což může být příčinou, že produkt má různé povrchové nepravidelnosti. Za účelem snížení přilnavosti usnadnění uvolňování produktu z formy se může přidat ke kompozici mazadlo. Mazadla zahrnují stearát hořečnatý, stearát vápenatý, glycerolmonostearát, glycerolpalmitostearát, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej, minerální olej, polyethylenglykol, benzoát sodný, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, kyselina stearová, mastek a stearát zinečnatý.
Aromáty a činidla zvyšující aroma činí dávkovou formu pro pacienta chutnější. Obecné aromáty a činidla zvyšující aroma u farmaceutických produktů, která mohou být zahrnuta do prostředku podle vynálezu zahrnují maltol, vanilin, ethylvanilín, menthol, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, ethylmantol a kyselinu vinnou.
Pevné a kapalné prostředky mohou být také barveny za použití farmaceuticky přijatelných barviv, s cílem zlepšit jejich vzhled a/nebo usnadnit identifikaci produktu pacientem nebo jednotkovou dávku.
V kapalných farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu se formy II, III, IV a V a kterákoliv jiná pevná pomocná látka rozpustí nebo suspenduje v kapalném nosiči, jako je voda, rostlinný olej, alkohol, polytehylenglykol, propylenglykol nebo glycerin.
Kapalné farmaceutické prostředky mohou obsahovat emulgační činidla za účelem jednotné disperze aktivní složky nebo další pomocné látky, která není rozpustná v kapalném nosiči.
Emulgační činidla, která se mohou použít v kapalných prostředcích podle vynálezu zahrnují například želatinu, vaječný žloutek, kasein, cholesterol, akacii, tragakant, chondrus, pektin, methylcelulózu, karbomer, cetostearylalkohol a cetylakohol.
Kapalné farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat činidlo zvyšující viskozitu, za účelem zlepšení pocitu v ústech a/nebo povlečení vedení gastrointestinálního traktu. Taková činidla zahrnují akácii, kyselinu alginovou, bentonit, carbomer, vápenatou nebo sodnou karboxymethylcelulózu, cetostearylalkohol, methylcelulózu, ethylcelulózu, želatinovou guarovou gumu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, maltodextrin, polyvinylalkohol, povidon, propylenkarbonát, propylenglykolalginát, alginát sodný, glykolát sodného škrobu, tragakant škrobu a xatanovou gumu.
Za účelem zlepšení chuti se mohou přidat sladidla, jako je sorbitol, sacharin, sacharin sodný, sacharóza, aspartam, fruktótza, manitol a invertní cukr.
Konzervační látky a chelatační činidla, jako alkohol, benzoát sodný, butylovaný hydroxytoluen, butylovaný hydroxyanisol a ethylendiamintetraoctová kyselina se mohou přidávat v úrovních, které jsou bezpečné pro požití a s cílem zlepšení stability při skladování.
Kapalné prostředky podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat pufr, jako je kyselina gukonová, kyselina mléčná, kyselina citrónová nebo kyselina octová, gukonát sodný, laktát sodný, citrát sodný nebo octan sodný.
Výběr pomocných látek a jejich množství může být snadno stanoveno odborníkem na základě zkušeností a zvážení standardních postupů a referencí v oboru.
Pevný prostředek podle předkládaného vynálezu zahrnuje prášky, granule, agregáty a lisované prostředky. Dávky zahrnují dávky vhodné pro orální, bukální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního), inhalační a oftalmické podání. Ačkoliv většina vhodných cest v každém případě bude závislá na povaze a vážnosti stavu, který se má léčit, nejvýhodnější cesta podle předkládaného vynálezu je orální podání. Dávky mohou být obvykle prezentovány v jednotkové dávkové formě a jsou připraveny jakoukoli metodou, dobře známou ve farmaceutických oborech.
Dávkové formy zahrnují pevné dávkové formy, jako jsou tablety, prášky, kapsle, čípky, sáčky a pastilky, pilulky a rovněž kapalné sirupy, suspenze a elixíry.
Aktivní složka a pomocné látky mohou být formulovány do prostředků a dávkových forem podle metod známých v oboru.
Kapsle, tablety a pilulky a ostatní pevné jednotkové dávkové formy výhodně obsahují dávkovou úroveň od okolo 5 do okolo 20 mg, výhodněji od okolo 5 mg do okolo 10 mg zaleplonu.
Ještě v dalším provedení předkládaný vynález poskytuje novou gradientovou eluční HPLC metodu pro stanovení profilu znečištění zaleplonu, který je kvantifikován procentovou oblastí, jako množství nečistot nacházejících se v zaleplonu.
V tomto provedení, vhodné pro kompletní rozlišení (separaci) píku zaleplonu (1) od píku strukturně velmi podobné sloučeniny (5) a rovněž od ostatních nečistot, předkládaný vynález poskytuje HPLC metodu zahrnující následující stupně:
a, rozpuštění vzorku zaleplonu v ředidle ve směsi aceton!trii:voda (1:1), b, injektování vzorku roztoku (cca 10 μΐ) do kolony 250 mm x 4,6 mm, 5 μη RP-18 pro HPLC, c, gradientovou eluci při 1 ml/min směsí acetonitriiu (A) a pufru formiátu amonného (B, 0,005 M, pH = 4) podle následujícího profilu:
HPLC gradient
Doba (min.) | Eluent A (%) | Eluent B (%) | |
0 | 20 | 80 | |
11 | 32 | 68 | |
17 | 40 | 60 | |
30 | 40 | 60 | |
31 | 20 | 80 | |
35 | 20 | 80 |
d, měření množství každé nečistoty při vlnové délce 245 nm s UV detektorem a vhodným zapisovacím zařízením.
Ve shora uvedené metodě má zaleplon retenční čas okolo 17 minut. Typický chromatogram HPLC za použití této metody je ukázán na obrázku 9.
V dalším provedení, adaptovaném ke zkoušení zaleplonu a jeho hlavní nečistoty 5 v léčivé substanci a farmaceutických kompozicích obsahující zaleplon, předkládaný vynález poskytuje izokratíckou zkušební metodu, zahrnující následující stupně:
a, rozpuštění vzorku zaleplonu v ředidle ve směsi acetonitril:voda (1:1), b, injektování vzorku roztoku (cca 10 μΐ) do kolony 100 mm x 4,mm, 3 μπι RP-18 pro HPLC, c, eluování vzorku z kolony při 1 ml/min směsí acetonitriiu (29 % objemově) a pufru formiátu amonného (72 % objemově,
0,005 M, pH = 4) jako eluentu, a • · · · • · d, měření obsahu zaleplonu ve vzorku při vlnové délce 245 nm s UV detektorem a vhodným zapisovacím zařízením.
Při této metodě má zaleplon retenční čas okolo 5 minut.
Spektra 13C NMR a protonová NMR spektra se získala při 125 MHz a 500 MHZ, za použití spektrometru Brucker Model DRX. Teplota při měření byla 27 °C.
Nízkorozlišovací El hmotnostní spektra se získala s hmotnostním spektrometrem VG-7035 (VG Analytical,
Manchester, Anglie). Ionizační energie byla 70 eV, iontový tok byl 200 μΑ. Teplotní zdroj byl 150 °C. Teoretická MW = 305,127; m/z nalezeno = 305,128.
Následující příklady jsou uvedeny pouze k ilustraci předkládaného vynálezu a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecně
Použitý ethylacetamid 3 byl získán od Precise Chemipharma PVT.Ltd. Použitý 3-amino-4-kyanopyrazol 4 byl získán od Precise Chemipharma PVT.Ltd. Použitá kyselina fosforečná (85%) byla získána od Aldrich Chemical Co. Organická rozpouštědla a antirozpouštědla byla použita jak byla získána.
Zaleplon a regioizomer 5 v surovém zaleplonu (tj. výchozí směs) a vysrážené produkty byly kvantifikovány HPLC za použití UV detekce při vlnové délce 254 nm, při níž je faktor odezvy zaleplonu a jeho regioizomeru 5 stejný..
Příprava 1
Příprava směsi zaleplonu a regioizomeru 5
Ethylacetamid 3 (260 g, 1 mol) a 3-amino-4-pyrazol 4 (108 g, 1 mol) se rozpustí ve směsi vody (7 1) a ethanolu (4 1).
Přidá se osmdesátipěti procentní vodná kyselina fosforečná (67 ml, 1 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin. Reakční směs se poté ochladí na 5 °C a vzniklý krystalický produkt se sebere, promyje se vodou a suší se při 60 °C a získá se zaleplon (275 g, 90,2 %), který má 99,36 čistotu, HPLC, a obsahuje 0,21 % regioizomeru 5.
Příklady 1-8
Čištění zaleplonu srážením
Směs zaleplonu a regioizomeru 5, připravená v přípravě 1 (4 g) se rozpustí v refluxujícím. organickém rozpouštědle. Poté co se zaleplon zcela rozpustí, roztok se ochladí na teplotu místnosti a dále se ochladí na 6 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 1 dne. Vzniklá krystalická látka se sebere filtrací, promyje se čerstvě ochlazeným organickým rozpouštědlem, z něhož se poté vysráží a suší se ve vakuu při 60 °C. Separace dosažená za použití různých organických rozpouštědel je uvedena v tabulce 3.
Tabulka 3
Objem Složení vysráženého produktu (HPLC % oblasti) % regioizomeru 5
Př. Rozp. ----------------------------------
Rozp. | (ml) | Výtěžek (%) | Zaleplon | Regioizomer 5 | Odstraněno | |
1 | Methanol | 40 | 81,3 | 99,790 | 0,077 | 63 |
2 | Ethanol | 40 | 88,3 | 99,706 | 0,122 | 42 |
3 | 2-Propanol | 40 | 86,3 | 99,661 | 0,108 | 49 |
4 | Acetonitril | 20 | 55,8 | 99,881 | 0,033 | 84 |
5 | Aceton | 20 | 52,0 | 99,871 | 0,042 | 80 |
6 | THF | 20 | 54,8 | 99,833 | 0,085 | 60 |
7 | Ethylacetát | 60 | 71,5 | 99,802 | 0,079 | 62 |
8 | Toluen | 35 | 87,5 | 99,552 | 0,13 | 38 |
« * • · • «
Příklady 9-21
Vysrážení zaleplonu za použití antirozpouštědla
Směs zaleplonu a regioizomeru 5 připravené v přípravě 1 (4 g) se rozpustí v refluxujícím organickém rozpouštědle. Poté co se zaleplon zcela rozpustí se přidá k refluxujícímu roztoku antirozpouštědlo. Po úplném přidání antirozpouštědla se směs ochladí na 5 °C. Vzniklá krystalická pevná látka se oddělí filtrací, promyje se čerstvě ochlazeným organickým rozpouštědlem z něhož se poté vysráží a suší se ve vakuu při 60 °C. Separace dosažená za použití kombinací různých organických rozpouštědel a antirozpouštědel je uvedena v tabulce 4.
Tabulka 4
Objem | Objem | Výtěžek | Složení vysráženého | ||
produktu (HPLC % oblasti) | % odstraněného | ||||
rozp. | Antirozp. antirozp | (%) | |||
Př. Rozp. | (ml) | (ml) | Zaleplon Regioizomer 5 | regioizomeru 5 |
9 Ethyl | 60 | hexan | 120 | 94,3 | 99,533 | 0,138 | 34 |
10 Ethanol | 50 | hexan | 80 | 87,5 | 99,737 | 0,111 | 47 |
11 Acetonitril | 20 | hexan | 40 | 62,5 | 99,672 | 0,091 | 57 |
12 Aceton | 20 | hexan | 40 | 91,8 | 99,668 | 0,094 | 55 |
13 THF | 20 | hexan | 40 | 91,5 | 99,503 | 0,152 | 28 |
14 2-Propanol | 40 | hexan | 80 | 91,5 | 99,645 | 0,136 | 35 |
15 Kys. octová | 20 | voda | 40 | 83,8 | 99,719 | 0,054 | 74 |
16 Methanol | 40 | voda | 80 | 95,8 | 99,702 | 0,080 | 62 |
17 Ethanol | 40 | voda | 80 | 93,5 | 99,690 | 0,084 | 60 |
18 Acetonitril | 20 | voda | 40 | 90,0 | 99,752 | 0,040 | 81 |
19 2-Propanol | 40 | voda | 80 | 87,8 | 99,747 | 0,056 | 73 |
20 Aceton | 20 | voda | 40 | 89,9 | 99,683 | 0,080 | 62 |
21 THF | 20 | voda | 40 | 83,0 | 99,731 | 0,051 | 76 |
Příklad 22 • * • · • ·
Příprava krystalického zaleplonu formy I
Zaleplon (10 mg) se rozpustí za míchání v refluxujícím ethanolu (100 ml). K refluxujícímu roztoku se přidá po kapkách hexan (200 ml) . Poté se směs ochladí na 5 °C za míchání během okolo 4 hodin. Sraženina se sebere filtrací a získá se krystalický zaleplon formy I (8,9 g, 89 %).
Příklad 23
Příprava krystalického zaleplonu formy II
Zaleplon (10 g) se rozpustí za míchání při 50 °C v kyselině octové (50 ml). Vzniklý roztok se vlije do směsi ledu a vody (150 ml) k vyvolání bezprostředního srážení. Sraženina se sebere filtrací a získá se krystalický zaleplon formy II (8,5 g, 85 %) .
Příklad 24
Příprava krystalického zaleplonu formy III
Zaleplon (10 g) se rozpustí za míchání v refluxujícím acetonitrilu (50 ml). K refluxujícímu roztoku se přidá po kapkách voda (150 ml). Poté se čirý roztok ochladí za míchání na 5 °C. Sraženina se sebere filtrací a získá se krystalický zaleplon formy III (9,1 g, 91 %).
Příklad 25
Příprava krystalického zaleplonu formy IV • · • ·
Zaleplon (10 g) se rozpustí za míchání v refluxujícím 2-propanolu (150 ml). Čirý roztok se ochladí na 5 °C za míchání. Sraženina se sebere filtrací a získá se krystalický zaleplon formy IV (8,6 g, 86 %) .
Příklad 26
Příprava krystalického zaleplonu formy I
Zaleplon (26,8 g) se rozpustí ve směsi ethanolu a vody (210 a 210 cm3) při teplotě zpětného toku a poté se zpracuje aktivním uhlím (2,7 g, 10 hmotn./hmotn. %). Roztok se míchá 30 minut při teplotě zpětného toku a poté se filtruje. Aktivní uhlí se promyje horkou směsí ethanolu a vody (30:30 cm3). Roztok se ochladí během 6 hodin na 25 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Krystaly se filtrují a promyjí se směsí ethanolu a vody (20:20 cm3) a suší se ve vakuu při 60 °C po dobu 8 hodin a získá se krystalický zaleplon formy I (22,8 g, 85 %) .
Příklad 27
Příprava krystalického zaleplonu formy I
Zaleplon (22,8 g) se rozpustí v ethanolu (230 cm3) při teplotě zpětného toku a poté se zpracuje aktivním uhlím (2,3 g, 10 hmotn./hmotn. %). Roztok se míchá 10 minut a poté se filtruje. Aktivní uhlí se promyje horkým ethanolem (20 cm3) . Roztok se ochladí během 6 hodin na 25 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Krystaly se filtrují a promyjí se ethanolem (30 cm3) a suší se ve vakuu při 60 °C po dobu 8 hodin a získá se krystalický zaleplon formy I (18,7 g, 82 %) .
Příklad 28 • · · ·
Příprava N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu
N-[3-[3- (Dimethylamino) -l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamid (5,2 g, 0,02 mol) a 3-amino-4-kyanopyrazol (2,16 g, 0,02 mol) se rozpustí ve směsi vody (50 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (40 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Reakční směs se ochladí na 5 °C a sraženina se odstraní filtrací. Filtrát se neutralizuje roztokem koncentrovaného vodného amoniaku k vysrážení 380 mg směsi zaleplonu a jeho regioizomeru 5, který se sebere filtrací. Filtrát se extrahuje 100 ml ethylacetátu a po odpaření se získá 100 mg směsi shora uvedených sloučenin. Oba podíly se spojí a přenesou se do silikagelové kolony (100 g) a eluují se rozpouštědlovou směsí chloroformu a acetonu 3:1 (objemově) a získá se jako druhá část 240 mg (4 %) 5; t.t. 194 až 196 °C; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) 1,143 (t, 3H) , 1, 876 (s, 3H) , 3, 804 (q, 2H) , 7,361 (d, IH) , 7,532 (d, IH) , 7,613 (t, IH) ,
8,018 (s, IH) , 8,159 (d, IH) , 8,375 (s, IH) , 8, 805 (d, IH) ;
13C-NMR (CDCI3) δ (ppm) 12, 89, 22, 68, 43, 84, 83, 17, 107,71, 112,84, 127, 17, 127,48, 130, 62, 131, 63, 136, 67, 137,46,
144,10, 148,31, 149,99, 158,60, 169,90; MS (El, 70 EV) m/z (%)
305 (M+, 18) , 248 (59) .
Příklad 20
Čistý zaleplon, v podstatě prostý regioizomeru zaleplonu
Surový zaleplon připravený v přípravě 1 (4 g) se rozpustí v refluxujícím acetonitrilu (20 ml). Jakmile se zaleplon zcela rozpustí, roztok se nechá ochladit na teplotu mezi okolo 20 °C a okolo 25 °C. Vzniklá směs se poté ochladí na teplotu okolo 6 • · °C a při této teplotě se udržuje po dobu 24 hodin. Sraženina, která je pevná látka obohacená zaleplonem se filtruje a promyje se čerstvě chlazeným acetonitrilem.
Získaná sraženina, pevná látka obohacená zaleplonem (cca 2,3 g) se rozpustí v refluxujícím acetonitrilu (cca 10 ml). Roztok se nechá ochladit na teplotu mezi okolo 20 °C a okolo 25 °C. Vzniklá směs se poté ochladí na okolo 6 °C a udržuje se při teplotě okolo 24 hodin. Sraženina se odstraní filtrací, promyje se čerstvě chlazeným acetonitrilem a suší se při 60 °C ve vakuu.
Získaná sraženina dále čištěného zaleplonu se analyzuje gradientovou HPLC podle vynálezu a bylo zjištěno, že je >99% čistoty. Za použití gradientově HPLC podle vynálezu nebyl zjištěn žádný regioizomer. Zaleplon je v podstatě prostý regioizomeru.
Claims (61)
- Patentové nároky1. Způsob čištění zaleplonu, vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) formování roztoku pevné látky obsahující zaleplon v alespoň jednom organickém rozpouštědle nebo ve směsi alespoň jednoho organického rozpouštědla a vody, (b) srážení pevné látky obohacené zaleplonem vzhledem k pevné látce obsahující zaleplon použitý k přípravě roztoku, a (c) izolaci pevné látky, která je obohacená zaleplonem.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že pevná látka obsahující zaleplon použitý k přípravě roztoku dále obsahuje regioizomer.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří alkoholy, ketony, ethery, karboxylové kyseliny, estery karboxylových kyselin, nitrily, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, a směsi kterýchkoli z těchto rozpouštědel.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, 2-propanol, aceton, methylethylketon, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, diethylether, methyl terc-butylether, kyselina octová, kyselina propionová, ethylacetát, izobutylacetát, acetonitril, akrylonitril, benzen, toluen, xyleny, dichlormethan, chloroform a směsi kterýchkoli těchto rozpouštědel.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící tím, že organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří kyselina octová, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton, ethylacetát, toluen a dichlormethan.
- 6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že koncentrace vzniklého roztoku je mezi okolo 100 mM do okolo 1 M.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok se tvoří za zvýšené teploty.
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že srážení se vyvolá ochlazením roztoku ze zvýšené teploty.
- 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že chlazení probíhá ke snížené teplotě.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je 2-propanol a separovaná sraženina je krystalická forma IV zaleplonu.
- 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se přidá při zvýšené teplotě k roztoku antirozpouštědlo.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že antirozpouštědlo je alifatický uhlovodík.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že alifatický uhlovodík je hexan a organické rozpouštědlo je ethanol.• · • 9 ·· ·· 9 9 9 • 9 9 9 9
- 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří kyselina octová, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetonitril·, aceton, ethylacetát, toluen a dichlormethan.
- 15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že alifatický uhlovodík je hexan.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující' se tím, že organické rozpouštědlo je ethanol a separovaná sraženina je krystalický zaleplon forma I.
- 17. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že antirozpouštědlo je voda.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří kyselina octová, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, acetonitril a aceton.
- 19. Způsob podle nároku 18,vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je acetonitril.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že antirozpouštědlo se přidá v množství od okolo jednonásobku do okolo trojnásobku organického rozpouštědla.
- 21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vysrážená pevná látka obohacená zaleplonem má alespoň o okolo 50 % méně zaleplonového regioizomeru vzhledem k pevné látce obsahující zaleplon použité k přípravě roztoku.• ·
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, vysrážená pevná látka obohacená zaleplonem má o okolo 70 % méně regioizomeru vzhledem k pevné látce obsahující zaleplon použité k přípravě roztoku.
- 23. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje opakující se stupně (a), (b) a (c) .Způsob podle nároku 1,vyznačující s tím, že dále zahrnuje opakující se stupně (a), (c) alespoň jednou, kde organické rozpouštědlo je e(b) a ethanol.
- 25. Způsob čištění zaleplonu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(a) tvorbu roztoku pevné látky, obsahující zaleplon v ethanolu, (b) vysrážení pevné látky obohacené zaleplonem, vzhledem k pevné látce, obsahující zaleplon použitý k přípravě roztoku, za použití antirozpouštědla, kterým je voda, (c) izolaci vysrážené pevné látky, která je obohacena zaleplonem, (d) tvorba roztoku vysrážené pevné látky obohacené zaleplonem stupně (c) v ethanolu, (e) vysrážení z roztoku stupně (d) bez použití rozpouštědla, kde pevná látka dále obohacená zaleplonem je příbuzná pevné látce obohacené zaleplonem stupně (c), (f) izolace pevné látky dále obohacené zaleplonem stupně (e) .
- 26. Krystalický zaleplon formy II, charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem majícím píky při 7,9, 10,7,12,5, 14, 9, 16, 9, 17,9, 21,3, 24, 0, 25,2, 25, 9, 27,0 a 27,5 ±0,2 stupňů dvě-theta.
- 27. Způsob přípravy zaleplonu podle nároku 26, vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) tvorbu roztoku zaleplonu v organickém rozpouštědle, které je mísitelné nebo znatelně rozpustné ve vodě.(b) kontaktování roztoku s vodou k vyvolání krystalizace zaleplonu, a (c) separaci zaleplonu formy II z organického rozpouštědla a vody.
- 28. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje zaleplon podle nároku 26.
- 29. Způsob přípravy podle nároku 27, vyznačuj ící se t í m, že objem roztoku zaleplonu k objemu vody, se kterou je v kontaktu je 1:3.
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že teplota vody, se kterou se roztok zaleplonu uvádí v kontakt je okolo 0 °C.
- 31. Způsob léčení insomnie, vyznačující se t í m, že se podá farmaceutický prostředek podle nároku 28.
- 32. Krystalický zaleplon formy III, charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem majícím píky při 15,4, 18,1, 21,1, 26,8 a 27,5 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
- 33. Krystalický zaleplon formy III, charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem majícím píky při 11,6, 17,6, 19,0, 20,0 a 22,2 stupňů dvě-theta.·· .·· ·.·.. · . ..·· · ··· • * · · · · ·· · » · »·»· . . .·.····
- 34. Způsob přípravy zaleplonu podle nároku 32, vyznačující se tím, že zahrnuje:(a) tvorbu roztoku zaleplonu v acetonitrilu, (b) přidání vody k roztoku při zvýšené teplotě, (c) srážení zaleplonu v roztoku ochlazením, a (d) separaci zaleplonu formy III z acetonitrilu a vody.
- 35. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje zaleplon podle nároku 32.
- 36. Způsob léčení insomnie, vyznačující se tím, že se podá farmaceutický prostředek podle nároku 35.
- 37. Krystalický zaleplon formy IV, charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem majícím píky při 8,1, 14,5,17.3, 21,3 ±0,2 stupňů dvě-theta.
- 38. Krystalický zaleplon formy IV, podle nároku 37, dále charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem majícím píky při 10,6, 11,1, 14,1, 15,6, 18,0, 18,2, 20,1,20.3, 24,3, 25,0, 25,9, 26,7, 27,9 a 29,5 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
- 39. Způsob přípravy zaleplonu podle nároku 37, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:(a) tvorbu roztoku zaleplonu v rozpouštědlovém systému vybraném ze skupiny, kterou tvoří 2-propanol a směsi tetrahydrofuranu a vody, (b) srážení zaleplonu z roztoku, a (c) separaci zaleplonu formy IV z rozpouštědlového systému.
- 40. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje zaleplon podle nároku 37.
- 41. Způsob léčení insomnie, vyznačující se tím, že se podá farmaceutický prostředek podle nároku 40.
- 42. Krystalický zaleplon formy V, charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem majícím píky při 8,0, 14,8,17,0 ± 0,2 stupňů dvě-theta.
- 43. Krystalický zaleplon formy V, podle nároku 42, dále charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem majícím píky při 10,7, 11,0, 12,5, 15,4, 16,5, 17,7, 18,2,21,3, 25,7, 26,5 ±0,2 stupňů dvě-theta.
- 44. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje zaleplon podle nároku 43.
- 45. Způsob léčení insomnie, vyznačující se tím, že se podá farmaceutický prostředek podle nároku 44 .
- 46. Způsob přípravy zaleplonu formy I, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje následující stupně:(a) tvorbu suspenze zaleplonu v kapalině při zvýšené teplotě, (b) ochlazení suspenze, a (c) separaci zaleplonu formy I z kapaliny.
- 47. Způsob přípravy zaleplonu formy I podle nároku 46, vyznačující se tím, že kapalina je vroucí voda.· φ Φ φ φ Φ * «-*>>9 φ Φ Φ Φ * Φ« Φ * Φ ΦΦΦ* « ΦΦΦΦΦΦ*·ΦΦΦΦΦΦ ·Φ ·· * · *
- 48. Způsob přípravy zaleplonu formy I podle nároku 46, vyznačující se tím, že kapalina je vysoko vroucí uhlovodík.
- 49. Způsob přípravy zaleplonu formy I, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje následující stupně:(a) roztavení zaleplonu, (b) ztuhnutí zaleplonu ochlazením, a (c) mletí ztuhlého zaleplonu za získání zaleplonu formy I.
- 50. Způsob přípravy zaleplonu formy I, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje následující stupně:(a) rozpuštění zaleplonu v organickém rozpouštědle zahříváním, (b) vyvolání srážení zaleplonu ochlazením, a (c) separaci zaleplonu formy I.
- 51. Způsob přípravy zaleplonu formy I, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje následující stupně:(a) rozpuštění zaleplonu v organickém rozpouštědle zahříváním, (b) přidání apolárního aprotického rozpouštědla k roztoku, (c) vyvolání srážení zaleplonu ochlazením, a (d) separaci zaleplonu formy I.
- 52. Způsob přípravy zaleplonu formy I, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje následující stupně:(a) rozpuštění zaleplonu v organickém rozpouštědle misitelném s vodou, (b) přidání vody k tomuto roztoku, dokud je roztok čirý, (c) vyvolání srážení zaleplonu pomalým ochlazením, a (d) separaci zaleplonu formy I.·» φ • » · · · · · · β ·9 ··« ·· » » · r · * ··♦ * ······»· ····«· ·· ·· ·< ·
- 53. Čirý zaleplon mající čistotu alespoň 98,5 %.
- 54. Čirý zaleplon podle nároku 53, kde čistota je stanovenaHPLC za použití 3 μπι PR-18 kolony a za použití elučního činidla obsahující acetonitril a jako pufr formiát amonný.
- 55. Čirý zaleplon mající čistotu alespoň 99 %.
- 56. Čirý zaleplon podle nároku 55, kde čistota je stanovena » HPLC za použití 3 μπι PR-18 kolony a za použití elučního činidla obsahující acetonitril a jako pufr formiát amonný.
- 57. Čirý zaleplon podle nároku 56, v podstatě prostý regioizomeru.
- 58 . N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamid.
- 59. Způsob přípravy N-[3- (3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:a) reakci směsi N-[3-[3-(dimethylamino)-l-oxo-2-propenyl]fenyl]-N-ethylacetamidu, 3-amino-4-kyanopyrazolu a silné kyseliny, v kapalném reakčním prostředí vody a alespoň jednoho s vodou se mísitelného organického rozpouštědla prostého volných skupin karboxylové kyseliny,b) neutralizaci reakční směsi za vzniku surového produktu, ac) separaci N-[3-(3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu od ostatních složek surového produktu chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu jako elučního činidla, ···· · · · ··· • · · · ···· · · · · • ····· ·· · · · ···· • · ···· · · · ······ · * ·· ·· · kde množství silné kyseliny je na molové bázi alespoň 10 x větší než množství N-[3-(3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5yl) fenyl]-N-ethylacetamidu nebo 3-amino-4-kyanopyrazolu, bez ohledu na to, který je v přebytku nebo za použití kteréhokoliv z nich, pokud se použijí v přibližně ekvimolárním množství.
- 60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že množství silné kyseliny na molové bázi je alespoň 20 x větší než množství jak N-[3-(3-kyanopyrazolo[l, 5-a]pyrimidin-5-yl) fenyl]-N-ethylacetamidu tak 3-amino-4-kyanpyrazolu, bez ohledu na to, který je v přebytku nebo za použití kteréhokoliv z nich, pokud se použijí v přibližně ekvimolárním množství.
- 61. HPLC metoda pro zkoušení zaleplonu, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje:a) rozpuštění vzorku zaleplonu v ředidle ve směsi acetonitril:voda (1:1),b) injektování vzorku roztoku (cca 10 μΐ) do kolony 100 mm x 4,mm, 3 μη RP-18 pro HPLC,c) eluování vzorku z kolony při 1 ml/min směsí acetonitrilu (29 % objemově) a pufru formiátu amonného (72 % objemově, 0,005 M, pH = 4) jako eluentu, ad) měření obsahu zaleplonu ve vzorku při vlnové délce 245 nm s UV detektorem a vhodným zapisovacím zařízením.
- 62. HPLC metoda pro zkoušení zaleplonu, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje:a) rozpuštění vzorku zaleplonu v ředidle ve směsi acetonitril:voda (1:1),b) injektování vzorku roztoku (cca 10 μΐ) do kolony 250 mm x 4, 6 mm, 5 μιη RP-18 pro HPLC ···· · ♦ · ··· ·· · · ···· · ··· • ····· ·· · · · ···· to to ···· ··· ······ ·· ·· ·· ·c) gradientovou eluci při 1 ml/min směsí acetonitrilu (A) a pufru formiátu amonného (B, 0,005 M. pH = 4) podle následujícího profilu:HPLC gradient
Doba (min.) Eluent A (%) Eluent B (%) 0 20 80 11 32 68 17 40 60 30 40 60 31 20 80 35 20 80 d) měření množství každé nečistoty při vlnové délce 245 nm s UV detektorem a vhodným zapisovacím zařízením.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30939101P | 2001-08-01 | 2001-08-01 | |
US31790701P | 2001-09-06 | 2001-09-06 | |
US38819902P | 2002-06-12 | 2002-06-12 | |
US10/170,673 US6884888B2 (en) | 2001-06-12 | 2002-06-12 | Process for the production of N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl) phenyl]-N-ethylacetamide (zaleplon) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ200471A3 true CZ200471A3 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=27496922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ200471A CZ200471A3 (cs) | 2001-08-01 | 2002-08-01 | Způsob purifikace N-[3-(3-kyanopyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu (zaleplon) a krystalické formy zaleplonu připravitelné tímto způsobem |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6852858B2 (cs) |
EP (1) | EP1430054A4 (cs) |
JP (1) | JP2005523874A (cs) |
CA (1) | CA2453751A1 (cs) |
CZ (1) | CZ200471A3 (cs) |
HR (1) | HRP20040180A2 (cs) |
HU (1) | HUP0402253A3 (cs) |
IL (1) | IL160076A0 (cs) |
IS (1) | IS7128A (cs) |
MX (1) | MXPA04001035A (cs) |
NO (1) | NO20040887L (cs) |
PL (1) | PL374176A1 (cs) |
SK (1) | SK472004A3 (cs) |
WO (1) | WO2003011228A2 (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020072527A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-06-13 | Ssci, Inc. | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof |
CA2450384A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Process for the production of zaleplon |
US20050032818A1 (en) * | 2001-06-12 | 2005-02-10 | Entire Interest | N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide and crystalline forms of zaleplon |
HUP0402253A3 (en) * | 2001-08-01 | 2005-12-28 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Process for the purification of n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethylacetamide(zaleplon) and the preparation of its novel crystalline forms and pharmaceutical compositions containing the latters |
MXPA04007937A (es) * | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Biogal Gyogyszergyar | Composicion en polvo que comprende zaleplon de distribucion de tamano de particula definida y productos farmaceuticos hechos a partir de los mismos. |
CZ293015B6 (cs) * | 2002-10-25 | 2004-01-14 | Léčiva, A.S. | Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu) |
WO2005023813A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Cipla Limited | Zaleplon synthesis |
AU2004314335A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-04 | Mallinckrodt Inc. | Two-phase method for the synthesis of selected pyrazolopyrimidines |
HUP0400325A3 (en) * | 2004-02-02 | 2005-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pure n-[3-(-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethyl-acetamide, process for its preparation and intermediates |
US20090259038A1 (en) * | 2004-12-08 | 2009-10-15 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing (5alpha7alpha)-3-spiro-2'-(1',3'-dioxolan)-24-oxocholest-22-en-7-yl benzoate |
WO2007043939A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form of 3,5-dibromo-n- [(2s)-2-(-4-fluorophenyl)-4-(3-morpholin-4-ylazetidin-1-yl)butyl] -n-methylbenzamide, modification a |
US7761955B1 (en) * | 2007-08-30 | 2010-07-27 | Hiltz Erik D | Dual port cleaning and extraction apparatus |
US8171598B1 (en) | 2010-07-26 | 2012-05-08 | Erik Daniel Hiltz | Dual port cleaning and extraction apparatus |
MA39033A1 (fr) | 2013-11-15 | 2017-11-30 | Akebia Therapeutics Inc | Formes solides d'acide {[5-(3-chlorophényl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino}acétique, compositions et leurs utilisations |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4626538A (en) | 1983-06-23 | 1986-12-02 | American Cyanamid Company | [7-(3-disubstituted amino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
US5714607A (en) * | 1995-12-01 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Process improvement in the synthesis of N- 3-(3-cyano-pyrazolo 1,5-a!pyrimidin-7-yl)phenyl!-N-ethylacetamide |
US6485746B1 (en) * | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
DE10004790B4 (de) | 2000-02-01 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Zaleplon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
AU5066101A (en) | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Synthon B.V. | Modified release formulations containing a hypnotic agent |
US20020072527A1 (en) * | 2000-08-03 | 2002-06-13 | Ssci, Inc. | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof |
AR029780A1 (es) * | 2000-12-13 | 2003-07-16 | Gador Sa | Procedimiento mejorado para la obtencion de n-[3(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-n-etil-acetamida |
CA2450384A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Process for the production of zaleplon |
HUP0402253A3 (en) * | 2001-08-01 | 2005-12-28 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Process for the purification of n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-phenyl]-n-ethylacetamide(zaleplon) and the preparation of its novel crystalline forms and pharmaceutical compositions containing the latters |
US7034155B2 (en) * | 2002-02-14 | 2006-04-25 | Cilag Ag | Method for producing n-ethyl-n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5a]pyrimidine-7-yl)phenyl]acetamide |
PL207322B1 (pl) | 2002-05-14 | 2010-11-30 | Adamed Społka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Sposób wytwarzania zaleplonu |
CZ293015B6 (cs) * | 2002-10-25 | 2004-01-14 | Léčiva, A.S. | Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu) |
-
2002
- 2002-08-01 HU HU0402253A patent/HUP0402253A3/hu unknown
- 2002-08-01 CZ CZ200471A patent/CZ200471A3/cs unknown
- 2002-08-01 JP JP2003516460A patent/JP2005523874A/ja active Pending
- 2002-08-01 CA CA002453751A patent/CA2453751A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-01 MX MXPA04001035A patent/MXPA04001035A/es unknown
- 2002-08-01 WO PCT/US2002/024553 patent/WO2003011228A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-08-01 HR HR20040180A patent/HRP20040180A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-01 IL IL16007602A patent/IL160076A0/xx unknown
- 2002-08-01 SK SK47-2004A patent/SK472004A3/sk unknown
- 2002-08-01 US US10/211,461 patent/US6852858B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-01 EP EP02765928A patent/EP1430054A4/en not_active Withdrawn
- 2002-08-01 PL PL02374176A patent/PL374176A1/xx unknown
-
2004
- 2004-01-28 IS IS7128A patent/IS7128A/is unknown
- 2004-02-27 NO NO20040887A patent/NO20040887L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-09-27 US US10/952,151 patent/US7348429B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2003011228A3 (en) | 2003-10-30 |
HUP0402253A2 (hu) | 2005-02-28 |
US20030130291A1 (en) | 2003-07-10 |
MXPA04001035A (es) | 2004-06-22 |
HRP20040180A2 (en) | 2004-12-31 |
SK472004A3 (en) | 2004-12-01 |
EP1430054A2 (en) | 2004-06-23 |
HUP0402253A3 (en) | 2005-12-28 |
PL374176A1 (en) | 2005-10-03 |
US6852858B2 (en) | 2005-02-08 |
US20050065168A1 (en) | 2005-03-24 |
CA2453751A1 (en) | 2003-02-13 |
WO2003011228A2 (en) | 2003-02-13 |
IS7128A (is) | 2004-01-28 |
US7348429B2 (en) | 2008-03-25 |
EP1430054A4 (en) | 2005-06-22 |
NO20040887L (no) | 2004-02-27 |
IL160076A0 (en) | 2004-06-20 |
JP2005523874A (ja) | 2005-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7439252B2 (en) | Ascomycin crystalline forms and preparation thereof | |
US6903106B2 (en) | Polymorph of N-methyl-N-(3-{3-[2-thienylcarbonyl]-pyrazol-[1,5-α]-pyrimidin-7-yl}phenyl)acetamide and compositions and methods related thereto | |
US20080097096A1 (en) | Processes for preparation of crystalline mycophenolate sodium | |
CZ200471A3 (cs) | Způsob purifikace N-[3-(3-kyanopyrazol[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethylacetamidu (zaleplon) a krystalické formy zaleplonu připravitelné tímto způsobem | |
US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
EP1507531B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine | |
US7776852B2 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
JP2020073523A (ja) | 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型 | |
US20060223841A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine | |
US11434226B2 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
US20050032818A1 (en) | N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide and crystalline forms of zaleplon | |
US7381729B2 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7H-pyrrolo [2,3D] pyrimidine hydrogen mesylate, its polymorphic forms, and methods for making same | |
US20070238739A1 (en) | Process for purifying N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide (zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process | |
US20090082386A1 (en) | Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of desmethylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof | |
KR100909923B1 (ko) | N-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-b]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체 | |
ZA200400378B (en) | Purification and crystalline forms of zaleplon | |
EP1768969B1 (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
AU2002329687A1 (en) | Purification and crystalline forms of zaleplon | |
US20070191348A1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
US20100216831A1 (en) | Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents | |
SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
EP2109613A2 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate |